ГМГ-КоА редуктаза - HMG-CoA reductase
| гидроксиметилглутарил-КоА редуктаза (НАДН) | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||
| ЕС нет. | 1.1.1.88 | ||||||||
| № CAS | 37250-24-1 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
| BRENDA | BRENDA запись | ||||||||
| ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
| КЕГГ | Запись в KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| ПРИАМ | профиль | ||||||||
| Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Генная онтология | Amigo / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
| гидроксиметилглутарил-КоА редуктаза (НАДФН) | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 ГМГ-КоА редуктаза (НАДФН), человек
| |||||||||
| Идентификаторы | |||||||||
| ЕС нет. | 1.1.1.34 | ||||||||
| Базы данных | |||||||||
| IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
| BRENDA | BRENDA запись | ||||||||
| ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
| КЕГГ | Запись в KEGG | ||||||||
| MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
| ПРИАМ | профиль | ||||||||
| Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Генная онтология | Amigo / QuickGO | ||||||||
| |||||||||
HMG-CoA редуктаза ( 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзим A редуктаза , официальное обозначение HMGCR ) является ферментом, контролирующим скорость (НАДН-зависимый, EC 1.1.1.88 ; НАДФН-зависимый, EC 1.1.1.34 ) мевалонатный путь , метаболический путь, который производит холестерин и другие изопреноиды . HMGCR катализирует превращение HMG-CoA в мевалоновую кислоту , что является необходимым этапом биосинтеза холестерина. Обычно в клетках млекопитающих этот фермент конкурентно подавляется, так что его действие контролируется. Этот фермент является мишенью широко доступных препаратов, снижающих уровень холестерина, известных под общим названием статины , которые помогают лечить дислипидемию .
HMG-CoA редуктаза заякорена в мембране эндоплазматического ретикулума и долгое время считалась имеющей семь трансмембранных доменов с активным сайтом, расположенным в длинном карбоксильном концевом домене в цитозоле. Более свежие данные показывают, что он содержит восемь трансмембранных доменов.
У человека ген HMG-CoA редуктазы (NADPH) расположен на длинном плече пятой хромосомы (5q13.3-14). Родственные ферменты, выполняющие ту же функцию, также присутствуют у других животных, растений и бактерий.
Состав
Основная изоформа (изоформа 1) HMG-CoA редуктазы человека имеет длину 888 аминокислот. Это политопный трансмембранный белок (то есть он обладает множеством альфа-спиральных трансмембранных сегментов). Он содержит два основных домена:
- консервативный N-концевой стерол-чувствительный домен (SSD, аминокислотный интервал: 88–218). Было показано, что связанный SSD SCAP связывает холестерин.
- С-концевой каталитический домен (аминокислотный интервал: 489-871), а именно домен 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА-редуктазы. Этот домен необходим для правильной ферментативной активности белка.
Изоформа 2 состоит из 835 аминокислот. Этот вариант короче, так как в нем отсутствует экзон в средней области (аминокислоты 522–574). Это не влияет ни на один из вышеупомянутых доменов.
Функция
HMGCR катализирует превращение HMG-CoA в мевалоновую кислоту , что является необходимым этапом биосинтеза холестерина:
 |
Обычно в клетках млекопитающих этот фермент конкурентно подавляется холестерином, полученным в результате интернализации и деградации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) через рецептор ЛПНП, а также окисленных видов холестерина. Конкурентные ингибиторы редуктазы индуцируют экспрессию рецепторов ЛПНП в печени, что, в свою очередь, увеличивает катаболизм ЛПНП в плазме и снижает концентрацию холестерина в плазме, что считается теми, кто принимает стандартную гипотезу липидов , важной детерминантой атеросклероза. . Таким образом, этот фермент является мишенью для широко доступных препаратов, снижающих уровень холестерина, известных под общим названием статины (подробнее см. В разделе « Лекарства »).
Интерактивная карта проезда
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи.
Ингибиторы
Наркотики
Лекарства, которые ингибируют HMG-CoA редуктазу, известные под общим названием ингибиторы HMG-CoA редуктазы (или «статины»), используются для снижения уровня холестерина в сыворотке как средство снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний .
Эти препараты включают розувастатин (CRESTOR), ловастатин (Mevacor), аторвастатин (Lipitor), правастатин (Pravachol), флувастатин (Lescol), питавастатин (Livalo) и симвастатин (Zocor). Экстракт красного дрожжевого риса , один из грибковых источников, из которых были обнаружены статины, содержит несколько естественных молекул, снижающих уровень холестерина, известных как монаколины. Наиболее активным из них является монаколин К или ловастатин (ранее продававшийся под торговым названием Mevacor, а теперь доступный как общий ловастатин).
Виторин - это препарат, сочетающий в себе использование симвастатина и эзетимиба , который замедляет образование холестерина в каждой клетке тела, наряду с эзетимибом, снижающим всасывание холестерина, обычно примерно на 53%, из кишечника.
Статины, ингибиторы HMG-CoA редуктазы, способны снижать уровень холестерина и уменьшать сердечные заболевания. Тем не менее, существуют разногласия по поводу того, что статины могут повышать риск нового сахарного диабета (NOD). Эксперименты показали, что гомеостаз глюкозы и холестерина регулируется статинами. HMG-CoA редуктаза (HMGCR) превращает HMG-CoA в мевалоную кислоту. Таким образом, когда активность HMGCR снижается, холестерин, связанный с клетками, также снижается. Это приводит к активации сигнальных путей, опосредованных SREBP-2. Активация SREBP-2 для гомеостаза холестерина имеет решающее значение для активации рецептора липопротеинов низкой плотности (LDL) (LDLR). Удаление частиц ЛПНП из кровообращения усиливается, когда количество ЛПНП в гепатоцитах увеличивается. Благодаря удалению атерогенных липопротеиновых частиц, таких как ЛПНП и липопротеины средней плотности, было доказано, что ингибиторы HMGCR эффективны в сокращении сердечно-сосудистых заболеваний из кровообращения, что выражается в снижении уровней холестерина ЛПНП. Во многих исследованиях липофильные статины показаны как более диабетогенные, возможно, из-за того, что они могут легко диффундировать в клетки и подавлять выработку изопреноидов, которые становятся более сильными. Хотя было показано, что статины полезны при сердечно-сосудистых заболеваниях, существуют опасения по поводу повышенного риска нового сахарного диабета (NOD). Кроме того, было показано, что статины также изменяют уровень глюкозы.
Гормоны
ГМГ-КоА-редуктаза активна при высоком уровне глюкозы в крови. Основные функции инсулина и глюкагона - поддерживать гомеостаз глюкозы. Таким образом, контролируя уровень сахара в крови, они косвенно влияют на активность HMG-CoA редуктазы, но снижение активности фермента вызывается АМФ-активированной протеинкиназой , которая реагирует на повышение концентрации АМФ , а также лептина.
Клиническое значение
Поскольку реакция, катализируемая HMG-CoA редуктазой, является этапом, ограничивающим скорость синтеза холестерина, этот фермент представляет собой единственную главную лекарственную мишень для современных препаратов, снижающих уровень холестерина у людей. Медицинское значение HMG-CoA редуктазы продолжает расширяться за пределы ее непосредственной роли в синтезе холестерина после открытия, что статины могут приносить пользу сердечно-сосудистой системе независимо от снижения уровня холестерина. Было показано, что статины обладают противовоспалительными свойствами, скорее всего, в результате их способности ограничивать выработку ключевых изопреноидов , находящихся ниже по течению , которые необходимы для частей воспалительной реакции. Можно отметить, что блокирование синтеза изопреноидов статинами показало себя многообещающим при лечении мышиной модели рассеянного склероза , воспалительного аутоиммунного заболевания.
HMG-CoA редуктаза - важный фермент развития. Подавление его активности и сопутствующая нехватка изопреноидов, которые дают выход, могут привести к дефектам миграции зародышевых клеток, а также к внутримозговому кровоизлиянию.
Регулирование
Регуляция HMG-CoA редуктазы достигается на нескольких уровнях: транскрипция, трансляция, деградация и фосфорилирование.
Транскрипция
Транскрипция гена редуктазы усиливается белком, связывающим регуляторный элемент стерола (SREBP). Этот белок связывается с регуляторным элементом стерола (SRE), расположенным на 5'-конце гена редуктазы после контролируемого протеолитического процессинга. Когда SREBP неактивен, он связывается с ER или ядерной мембраной с другим белком, называемым белком, активирующим расщепление SREBP (SCAP). SCAP определяет низкую концентрацию холестерина и транспортирует SREBP к мембране Гольджи, где последовательный протеолиз S1P и S2P расщепляет SREBP до активной ядерной формы, nSREBP. nSREBP мигрируют в ядро и активируют транскрипцию SRE-содержащих генов. Фактор транскрипции nSREBP недолговечен. Когда уровень холестерина повышается, Insigs сохраняет комплекс SCAP-SREBP в мембране ER, предотвращая его включение в везикулы COPII.
Перевод
Перевод из мРНКа подавляются мевалонатной производным, которое было сообщено быть изопреноидом фарнезола , хотя эта роль была спорным.
Деградация
Повышение уровня стеринов увеличивает восприимчивость фермента редуктазы к ER-ассоциированной деградации ( ERAD ) и протеолизу . Считается, что спирали 2-6 (всего 8) трансмембранного домена HMG-CoA-редуктазы чувствуют повышенный уровень холестерина (прямое связывание стерола с SSD HMG-CoA-редуктазы не было продемонстрировано). Остатки лизина 89 и 248 могут быть убихинированы резидентными в ER лигазами E3. Идентичность множественных лигаз E3, участвующих в деградации HMG-CoA, является спорной, с предполагаемыми кандидатами являются AMFR, Trc8 и RNF145. Участие AMFR и Trc8 оспаривается.
Фосфорилирование
Кратковременная регуляция HMG-CoA редуктазы достигается путем ингибирования фосфорилированием (серина 872 у человека). Десятилетия назад считалось, что каскад ферментов контролирует активность HMG-CoA редуктазы: считалось, что киназа HMG-CoA редуктазы инактивирует фермент, а киназа, в свою очередь, активируется посредством фосфорилирования киназой HMG-CoA редуктазы. киназа. Превосходный обзор регуляции мевалонатного пути, сделанный нобелевскими лауреатами Джозефом Голдштейном и Майклом Брауном, добавляет подробности: HMG-CoA редуктаза фосфорилируется и инактивируется AMP-активированной протеинкиназой , которая также фосфорилирует и инактивирует ацетил-CoA-карбоксилазу , ограничивающую скорость фермент биосинтеза жирных кислот. Таким образом, оба пути, использующие ацетил-КоА для синтеза липидов, инактивируются, когда энергетический заряд в клетке низкий, а концентрации АМФ повышаются. Было проведено большое количество исследований по идентификации вышестоящих киназ, которые фосфорилируют и активируют АМФ-активируемую протеинкиназу .
Совсем недавно LKB1 был идентифицирован как вероятная киназа киназы AMP, которая, по-видимому, участвует в передаче сигналов кальция / кальмодулина. Этот путь, вероятно, трансдуцирует сигналы от лептина , адипонектина и других сигнальных молекул.
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Ходж В.Дж., Гулд С.Дж., Субрамани С., Мозер Х.В., Крисанс С.К. (декабрь 1991 г.). «Нормальный синтез холестерина в клетках человека требует функциональных пероксисом». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 181 (2): 537–41. DOI : 10.1016 / 0006-291X (91) 91222-X . PMID 1755834 .
- Рамхарак Р., Там С.П., Дили Р.Г. (ноябрь 1990 г.). «Характеристика трех различных классов размеров мРНК человеческой 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А редуктазы: экспрессия транскриптов в клетках печени и непеченочных клетках». ДНК и клеточная биология . 9 (9): 677–90. DOI : 10.1089 / dna.1990.9.677 . PMID 1979742 .
- Кларк PR, Харди Д.Г. (август 1990 г.). «Регулирование HMG-CoA редуктазы: идентификация сайта, фосфорилированного AMP-активированной протеинкиназой in vitro и в интактной печени крысы» . Журнал EMBO . 9 (8): 2439–46. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1990.tb07420.x . PMC 552270 . PMID 2369897 .
- Ласки К.Л., Стивенс Б. (август 1985 г.). «Человеческая 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктаза. Консервативные домены, ответственные за каталитическую активность и регулируемое стеролом разложение» . Журнал биологической химии . 260 (18): 10271–7. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (17) 39242-6 . PMID 2991281 .
- Хамфрис С.Е., Тата Ф., Генри I, Баричард Ф., Холм М., Жуниен С., Уильямсон Р. (1986). «Выделение, характеристика и хромосомное присвоение гена человеческой 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А-редуктазы (HMG-CoA-редуктазы)». Генетика человека . 71 (3): 254–8. DOI : 10.1007 / BF00284585 . PMID 2998972 . S2CID 10619592 .
- Бег Ж. Х., Стоник Я. А., Брюэр Х. Б. (сентябрь 1987 г.). «Фосфорилирование и модуляция ферментативной активности нативной и расщепленной протеазой очищенной печеночной 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А-редуктазы кальций / кальмодулин-зависимой протеинкиназой» . Журнал биологической химии . 262 (27): 13228–40. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 45191-5 . PMID 3308873 .
- Осборн Т.Ф., Гольдштейн Дж. Л., Браун М. С. (август 1985 г.). «5'-конец гена HMG CoA редуктазы содержит последовательности, ответственные за холестерин-опосредованное ингибирование транскрипции». Cell . 42 (1): 203–12. DOI : 10.1016 / S0092-8674 (85) 80116-1 . PMID 3860301 . S2CID 37319421 .
- Линдгрен В., Ласки К.Л., Рассел Д.В., Франк Ю. (декабрь 1985 г.). «Человеческие гены, участвующие в метаболизме холестерина: хромосомное картирование локусов рецептора липопротеинов низкой плотности и редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А с зондами кДНК» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 82 (24): 8567–71. Bibcode : 1985PNAS ... 82.8567L . DOI : 10.1073 / pnas.82.24.8567 . PMC 390958 . PMID 3866240 .
- Lehoux JG, Kandalaft N, Belisle S, Bellabarba D (октябрь 1985 г.). «Характеристика 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А редуктазы в коре надпочечников человека». Эндокринология . 117 (4): 1462–8. DOI : 10,1210 / эндо-117-4-1462 . PMID 3896758 .
- Богуславский В., Соколовский В. (1984). «Активность HMG-CoA редуктазы в микросомальной фракции плаценты человека при ранней и доношенной беременности». Международный журнал биохимии . 16 (9): 1023–6. DOI : 10.1016 / 0020-711X (84) 90120-4 . PMID 6479432 .
- Харвуд HJ, Schneider M, Stacpoole PW (сентябрь 1984 г.). «Измерение активности микросомальной HMG-CoA редуктазы лейкоцитов человека». Журнал липидных исследований . 25 (9): 967–78. DOI : 10.1016 / S0022-2275 (20) 37733-6 . PMID 6491541 .
- Нгуен Л. Б., Сален Г., Шефер С., Буллок Дж., Чен Т., Тинт Г. С., Чоудхари И. Р., Лернер С. (июль 1994 г.). «Недостаточная активность 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А редуктазы подвздошной кишки при ситостеролемии: ситостерин не является ингибитором обратной связи биосинтеза кишечного холестерина». Обмен веществ . 43 (7): 855–9. DOI : 10.1016 / 0026-0495 (94) 90266-6 . PMID 8028508 .
- Беннис Ф., Фавр Г., Ле Гайяр Ф., Сула Г. (октябрь 1993 г.). «Важность продуктов на основе мевалоната в контроле активности HMG-CoA редуктазы и роста клеточной линии аденокарциномы легких человека A549». Международный журнал рака . 55 (4): 640–5. DOI : 10.1002 / ijc.2910550421 . PMID 8406993 . S2CID 23842867 .
- Ван Дорен М., Бройиер Х.Т., Мур Л.А., Леманн Р. (декабрь 1998 г.). «HMG-CoA редуктаза направляет миграцию примордиальных половых клеток». Природа . 396 (6710): 466–9. Bibcode : 1998Natur.396..466V . DOI : 10.1038 / 24871 . PMID 9853754 . S2CID 4430351 .
- Каргилл М., Альтшулер Д., Ирландия Дж., Склар П., Ардли К., Патил Н., Шоу Н., Лейн К.Р., Лим Э.П., Кальянараман Н., Немеш Дж., Зиаугра Л., Фридланд Л., Рольф А., Уоррингтон Дж., Липшутц Р., Дейли Г.К. , Lander ES (июль 1999 г.). «Характеристика однонуклеотидных полиморфизмов в кодирующих областях генов человека». Генетика природы . 22 (3): 231–8. DOI : 10,1038 / 10290 . PMID 10391209 . S2CID 195213008 .
- Абушади Н., Энгфельт WH, Патон В.Г., Крисанс С.К. (сентябрь 1999 г.). «Роль пероксисом в биосинтезе изопреноидов» . Журнал гистохимии и цитохимии . 47 (9): 1127–32. DOI : 10.1177 / 002215549904700904 . PMID 10449533 .
- Honda A, Salen G, Honda M, Batta AK, Tint GS, Xu G, Chen TS, Tanaka N, Shefer S (февраль 2000 г.). «Активность 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А редуктазы ингибируется холестерином и повышается ситостерином в ситостеринемических фибробластах». Журнал лабораторной и клинической медицины . 135 (2): 174–9. DOI : 10.1067 / mlc.2000.104459 . PMID 10695663 .
- Иштван Э.С., Пальниткар М., Бьюкенен С.К., Дайзенхофер Дж. (Март 2000 г.). «Кристаллическая структура каталитической части редуктазы HMG-CoA человека: понимание регуляции активности и катализа» . Журнал EMBO . 19 (5): 819–30. DOI : 10.1093 / emboj / 19.5.819 . PMC 305622 . PMID 10698924 .
- Иштван Э.С., Дайзенхофер Дж. (Май 2001 г.). «Структурный механизм ингибирования статинами HMG-CoA редуктазы». Наука . 292 (5519): 1160–4. Bibcode : 2001Sci ... 292.1160I . DOI : 10.1126 / science.1059344 . PMID 11349148 . S2CID 37686043 .
- Расмуссен Л.М., Хансен П.Р., Набипур М.Т., Олесен П., Кристиансен М.Т., Ледет Т. (декабрь 2001 г.). «Разнообразные эффекты ингибирования 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА редуктазы на экспрессию VCAM-1 и E-селектина в эндотелиальных клетках» . Биохимический журнал . 360 (Pt 2): 363–70. DOI : 10.1042 / 0264-6021: 3600363 . PMC 1222236 . PMID 11716764 .
внешние ссылки
- Синтез холестерина - есть некоторые хорошие регулятивные особенности
- Proteopedia HMG-CoA_Reductase - структура редуктазы HMG-CoA в интерактивном 3D
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P04035 (3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктаза) в PDBe-KB .
