HRAS - HRAS
ГТФаза HRAS , от «вируса саркомы Харви Rat», также известное как превращение белка р21 представляет собой фермент , который у человека кодируется HRAS ген . Ген HRAS расположен на коротком (p) плече хромосомы 11 в положении 15.5, от пары оснований 522 241 до пары оснований 525 549. HRAS является небольшим г белок в Ras подсемейства из Ras надсемейства из маленьких ГТФаз . После связывания с гуанозинтрифосфатом H-Ras активирует киназу Raf , такую как c-Raf , следующий шаг в пути MAPK / ERK .
Функция
GTPase HRas участвует в регуляции деления клеток в ответ на стимуляцию фактора роста . Факторы роста действуют путем связывания рецепторов клеточной поверхности, которые охватывают плазматическую мембрану клетки. После активации рецепторы стимулируют события передачи сигнала в цитоплазме , процесс, посредством которого белки и вторичные мессенджеры передают сигналы извне клетки в ядро клетки и инструктируют клетку расти или делиться. Белок HRAS представляет собой GTPase и является ранним участником многих путей передачи сигналов и обычно связан с клеточными мембранами из-за присутствия изопренильной группы на его C-конце . HRAS действует как молекулярный переключатель включения / выключения, когда он включен, он рекрутирует и активирует белки, необходимые для распространения сигнала рецептора, такие как c-Raf и PI 3-киназа . HRAS связывается с GTP в активном состоянии и обладает внутренней ферментативной активностью, которая расщепляет концевой фосфат этого нуклеотида, превращая его в GDP . При преобразовании GTP в GDP HRAS отключается. Скорость превращения обычно низкая, но ее можно резко ускорить с помощью вспомогательного белка класса белков, активирующих GTPase (GAP), например RasGAP . В свою очередь, HRAS может связываться с белками класса фактора обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF), например SOS1 , что вызывает высвобождение связанного нуклеотида. Впоследствии GTP, присутствующий в цитозоле, связывается, и HRAS-GTP диссоциирует от GEF, что приводит к активации HRAS. HRAS относится к семейству Ras , которое также включает два других протоонкогена: KRAS и NRAS . Все эти белки регулируются одинаково и, по-видимому, сильно различаются по участкам их действия внутри клетки.
Клиническое значение
Синдром Костелло
По крайней мере, пять наследственных мутаций в гене HRAS были идентифицированы у людей с синдромом Костелло . Каждая из этих мутаций изменяет аминокислоту в критической области белка HRAS. Наиболее распространенная мутация заменяет аминокислоту глицин аминокислотой серином в положении 12 (записывается как Gly12Ser или G12S). Мутации, ответственные за синдром Костелло, приводят к выработке постоянно активного белка HRAS. Вместо того, чтобы запускать рост клеток в ответ на определенные сигналы извне, сверхактивный белок заставляет клетки постоянно расти и делиться. Это неконтролируемое деление клеток может привести к образованию доброкачественных и злокачественных опухолей. Исследователи не уверены, как мутации в гене HRAS вызывают другие признаки синдрома Костелло (такие как умственная отсталость, отличительные черты лица и проблемы с сердцем), но многие из признаков и симптомов, вероятно, являются результатом чрезмерного роста клеток и аномальных клеток.
Рак мочевого пузыря
Было показано, что HRAS является протоонкогеном . При мутации протоонкогены могут стать причиной злокачественных опухолей нормальных клеток . Некоторые генные мутации приобретаются человеком в течение жизни и присутствуют только в определенных клетках. Эти изменения называются соматическими мутациями и не передаются по наследству. Соматические мутации в гене HRAS в клетках мочевого пузыря были связаны с раком мочевого пузыря . Одна специфическая мутация была идентифицирована в значительном проценте опухолей мочевого пузыря; эта мутация заменяет один строительный блок белка (аминокислоту) на другую аминокислоту в белке HRAS. В частности, мутация заменяет аминокислоту глицин на аминокислоту валин в положении 12 (записывается как Gly12Val, G12V или H-RasV 12 ). Измененный белок HRAS постоянно активируется внутри клетки. Этот сверхактивный белок заставляет клетку расти и делиться в отсутствие внешних сигналов, что приводит к неконтролируемому делению клеток и образованию опухоли. Мутации в гене HRAS также были связаны с прогрессированием рака мочевого пузыря и повышенным риском рецидива опухоли после лечения.
Другие виды рака
Соматические мутации в гене HRAS, вероятно, участвуют в развитии нескольких других типов рака. Эти мутации приводят к белку HRAS, который всегда активен и может бесконтрольно направлять клетки на рост и деление. Недавние исследования показывают, что мутации HRAS распространены при раке щитовидной железы, слюнных протоков, эпителиально-миоэпителиальной карциноме и раке почек. Увеличение числа копий ДНК сегмента, содержащего HRAS, включено в структуру всего генома, которая, как было обнаружено, коррелировала с исходом пациента с астроцитомой. Белок HRAS также может продуцироваться на более высоких уровнях (сверхэкспрессироваться) в других типах раковых клеток.
использованная литература
дальнейшее чтение
- McCormick F (декабрь 1995 г.). «Ras-родственные белки в передаче сигнала и контроле роста». Молекулярное воспроизводство и развитие . 42 (4): 500–6. DOI : 10.1002 / mrd.1080420419 . PMID 8607982 . S2CID 6507743 .
- Айльон V, Реболло А (2001). «Ras-индуцированные клеточные события (обзор)». Молекулярная мембранная биология . 17 (2): 65–73. DOI : 10.1080 / 09687680050117093 . PMID 10989457 . S2CID 84294021 .
- Теннант Р.В., Стасевич С., Истин В.К., Меннеар Дж. Х., Сполдинг Дж. В. (2002). «Трансгенная мышь Tg.AC (v-Ha-ras): природа модели». Токсикологическая патология . 29 Дополнение (5): 51–9. DOI : 10.1080 / 019262301753178474 . PMID 11695562 . S2CID 20211777 .
- Mascaux C, Iannino N, Martin B, Paesmans M, Berghmans T, Dusart M, Haller A, Lothaire P, Meert AP, Noel S, Lafitte JJ, Sculier JP (январь 2005 г.). «Роль онкогена RAS в выживаемости пациентов с раком легкого: систематический обзор литературы с метаанализом» . Британский журнал рака . 92 (1): 131–9. DOI : 10.1038 / sj.bjc.6602258 . PMC 2361730 . PMID 15597105 .
- Хармс К.Л., Чен Х (май 2006 г.). «p19ras вносит новый поворот в регулирование p73 посредством Mdm2». STKE науки . 2006 (337): pe24. DOI : 10.1126 / stke.3372006pe24 . PMID 16738062 . S2CID 22706614 .
внешние ссылки
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о синдроме Костелло
- HRAS + белок, + человек по медицинским предметным рубрикам Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)