Гаптоглобин - Haptoglobin
Гаптоглобин (сокращенно Hp ) является белком , который в организме человека кодируется HP гена . В плазме крови гаптоглобин связывается со свободным гемоглобином по сравнению с гемопексином, который связывается со свободным гемом , высвобождаемым из эритроцитов с высоким сродством , и тем самым ингибирует его пагубную окислительную активность. Гаптоглобина-гемоглобин комплекс будет затем удалена с помощью ретикулоэндотелиальной системы ( в основном селезенки ).
В клинических условиях анализ гаптоглобина используется для выявления и мониторинга внутрисосудистой гемолитической анемии . В внутрисосудистом гемолизе , свободный гемоглобин будет выпущен в оборот и , следовательно , гаптоглобин будет связывать гемоглобин. Это вызывает снижение уровня гаптоглобина.
Функция
Гемоглобин, который был выпущен в плазму крови поврежденными эритроцитами, оказывает вредное воздействие. Ген HP кодирует препропротеин, который обрабатывается с образованием как альфа-, так и бета-цепей, которые впоследствии объединяются в тетрамер с образованием гаптоглобина. Гаптоглобин связывает свободный гемоглобин плазмы , что позволяет деградирующим ферментам получать доступ к гемоглобину, одновременно предотвращая потерю железа через почки и защищая почки от повреждения гемоглобином.
Клеточным рецептором-мишенью Hp является рецептор скавенджера моноцитов / макрофагов, CD163 . После связывания Hb-Hp с CD163 клеточная интернализация комплекса приводит к метаболизму глобина и гема, за которым следуют адаптивные изменения в путях метаболизма антиоксидантов и железа и поляризации фенотипа макрофагов.
Дифференциация с гемопексином
Когда гемоглобин высвобождается из эритроцитов в физиологическом диапазоне гемопексина, потенциальные вредные эффекты гемоглобина предотвращаются. Однако во время гипергемолитических состояний или при хроническом гемолизе гемоглобин истощается и легко распределяется по тканям, где он может подвергаться окислительным условиям. В таких условиях гем может высвобождаться из гемоглобина, связанного с железом (Fe 3+ ). Затем свободный гем может ускорить повреждение тканей, способствуя перекисным реакциям и активации воспалительных каскадов. Гемопексин (Hx) - это еще один гликопротеин плазмы, такой как гемоглобин, который способен связывать гем с высокой аффинностью. Гемопексин изолирует гем в инертной нетоксичной форме и транспортирует его в печень для катаболизма и выведения.
Синтез
Гаптоглобин вырабатывается в основном клетками печени, но также и другими тканями, такими как кожа , легкие и почки . Кроме того, ген гаптоглобина экспрессируется в жировой ткани мыши и человека .
Было показано, что гаптоглобин также экспрессируется в жировой ткани крупного рогатого скота.
Состав
Гаптоглобин в своей простейшей форме состоит из двух альфа- и двух бета-цепей, соединенных дисульфидными мостиками . Цепи происходят из общего белка-предшественника, который протеолитически расщепляется во время синтеза белка.
Hp существует в двух аллельных формах в человеческой популяции, так называемых Hp1 и Hp2 , причем последняя возникла из-за частичной дупликации гена Hp1 . Таким образом, у человека обнаружены три генотипа Hp: Hp1-1, Hp2-1 и Hp2-2. Было показано, что Hp разных генотипов связывает гемоглобин с разной аффинностью, причем Hp2-2 является самым слабым связыванием.
У других видов
Hp был обнаружен у всех изученных млекопитающих , у некоторых птиц, например, бакланов и страусов, но также, в более простой форме, у костистых рыб , например рыбок данио . Hp отсутствует по крайней мере у некоторых земноводных ( Xenopus ) и новорожденных птиц (курица и гусь).
Клиническое значение
Мутации в этом гене или его регуляторных областях вызывают ахаптоглобинемию или гипогаптоглобинемию . Этот ген также был связан с диабетической нефропатией , частотой ишемической болезни сердца при диабете 1 типа, болезнью Крона , воспалительным заболеванием, первичным склерозирующим холангитом , предрасположенностью к идиопатической болезни Паркинсона и снижением заболеваемости малярией Plasmodium falciparum .
Поскольку ретикулоэндотелиальная система удаляет комплекс гаптоглобин-гемоглобин из организма, уровни гаптоглобина будут снижены в случае внутрисосудистого гемолиза или тяжелого внесосудистого гемолиза . В процессе связывания со свободным гемоглобином гаптоглобин изолирует железо внутри гемоглобина, не давая бактериям, использующим железо, получить пользу от гемолиза. Предполагается, что из-за этого гаптоглобин превратился в белок острой фазы . HP оказывает защитное влияние на гемолитическую почку.
Различные фенотипы гаптоглобина различаются по своим антиоксидантным , улавливающим и иммуномодулирующим свойствам. Этот аспект гаптоглобина может иметь значение при иммуносупрессивных состояниях (таких как цирроз печени ), а различные фенотипы могут приводить к различным уровням восприимчивости к бактериальным инфекциям.
Некоторые исследования связывают определенные фенотипы гаптоглобина с риском развития шизофрении .
Протокол испытаний
Измерение уровня гаптоглобина в крови пациента назначается всякий раз, когда у пациента проявляются симптомы анемии , такие как бледность , усталость или одышка, а также физические признаки гемолиза, такие как желтуха или темная моча. Тест также обычно заказывают как батарею гемолитической анемии, которая также включает в себя количество ретикулоцитов и мазок периферической крови . Его также можно заказать вместе с прямым тестом на антиглобулин, когда у пациента подозревают реакцию на переливание крови или симптомы аутоиммунной гемолитической анемии . Также его можно назначить вместе с билирубином .
Интерпретация
Снижение гаптоглобина может подтвердить диагноз внутрисосудистой гемолитической анемии , особенно когда оно коррелирует со снижением количества эритроцитов , гемоглобина и гематокрита , а также с увеличением количества ретикулоцитов.
Если количество ретикулоцитов увеличено, но уровень гаптоглобина в норме, это может указывать на разрушение клеток в селезенке и печени , что может указывать на внесосудистую гемолитическую анемию, лекарственный гемолиз или дисплазию эритроцитов . Селезенка и печень распознают ошибку в эритроцитах (либо лекарство, покрывающее мембрану эритроцитов, либо дисфункциональную мембрану эритроцитов) и разрушают клетку. Этот тип разрушения не высвобождает гемоглобин в периферическую кровь , поэтому гаптоглобин не может с ним связываться. Таким образом, гаптоглобин останется нормальным, если гемолиз не тяжелый. При тяжелом внесосудистом гемолизе уровни гаптоглобина также могут быть низкими, когда большое количество гемоглобина в ретикулоэндотелиальной системе приводит к переносу свободного гемоглобина в плазму.
Если есть симптомы анемии, но количество ретикулоцитов и уровень гаптоглобина в норме, анемия, скорее всего, вызвана не гемолизом, а какой-то другой ошибкой в производстве клеток, например, апластической анемией .
Уровень гаптоглобина, который снижается, но не сопровождается признаками анемии, может указывать на повреждение печени, поскольку печень изначально не производит достаточного количества гаптоглобина.
Поскольку гаптоглобин действительно является белком острой фазы , любой воспалительный процесс (инфекция, экстремальный стресс, ожоги, серьезные травмы, аллергия и т. Д.) Может повышать уровни гаптоглобина в плазме.
Смотрите также
использованная литература
- Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .
дальнейшее чтение
- Graversen JH, Madsen M, Moestrup SK (2002). «CD163: сигнальный рецептор, улавливающий комплексы гаптоглобин-гемоглобин из плазмы». Int. J. Biochem. Cell Biol . 34 (4): 309–14. DOI : 10.1016 / S1357-2725 (01) 00144-3 . PMID 11854028 .
- Мэдсен М., Граверсен Дж. Х., Моэструп С. К. (2002). «Гаптоглобин и CD163: захват и рецептор, блокирующий гемоглобин в лизосомах макрофагов» . Редокс Rep . 6 (6): 386–8. DOI : 10.1179 / 135100001101536490 . PMID 11865982 .
- Эриксон Л.М., Ким Х.С., Маеда Н. (1993). «Соединения между генами в кластере гаптоглобина приматов». Геномика . 14 (4): 948–58. DOI : 10.1016 / S0888-7543 (05) 80116-8 . PMID 1478675 .
- Маэда Н (1985). «Нуклеотидная последовательность пары генов, связанных с гаптоглобином и гаптоглобином. Ген, связанный с гаптоглобином, содержит элемент, подобный ретровирусу» . J. Biol. Chem . 260 (11): 6698–709. DOI : 10.1016 / S0021-9258 (18) 88836-6 . PMID 2987228 .
- Симмерс Р.Н., Ступанс I, Сазерленд Г.Р. (1986). «Локализация генов гаптоглобина человека дистальнее хрупкого сайта в 16q22 с использованием гибридизации in situ». Cytogenet. Cell Genet . 41 (1): 38–41. DOI : 10.1159 / 000132193 . PMID 3455911 .
- ван дер Стратен A, Falque JC, Loriau R, Bollen A, Cabezón T (1986). «Экспрессия клонированных комплементарных ДНК человеческого гаптоглобина и альфа-1-антитрипсина в Saccharomyces cerevisiae». ДНК . 5 (2): 129–36. DOI : 10.1089 / dna.1986.5.129 . PMID 3519135 .
- Бенси Г., Раугей Г., Клефенз Х., Кортезе Р. (1985). «Структура и экспрессия локуса гаптоглобина человека» . EMBO J . 4 (1): 119–26. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1985.tb02325.x . PMC 554159 . PMID 4018023 .
- Малчи Б., Диксон Г. Х. (1973). «Исследования межцепочечных дисульфидов гаптоглобинов человека». Жестяная банка. J. Biochem . 51 (3): 249–64. DOI : 10.1139 / o73-032 . PMID 4573324 .
- Раугей Дж., Бенси Дж., Колантуони В., Романо В., Санторо К., Костанцо Ф., Кортезе Р. (1983). «Последовательность кДНК человеческого гаптоглобина: свидетельство того, что альфа- и бета-субъединицы кодируются одной и той же мРНК» . Nucleic Acids Res . 11 (17): 5811–9. DOI : 10.1093 / NAR / 11.17.5811 . PMC 326319 . PMID 6310515 .
- Ян Ф, Брюн Дж. Л., Болдуин В. Д., Барнетт Д. Р., Боуман Б. Х. (1983). «Идентификация и характеристика кДНК человеческого гаптоглобина» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 80 (19): 5875–9. Bibcode : 1983PNAS ... 80.5875Y . DOI : 10.1073 / pnas.80.19.5875 . PMC 390178 . PMID 6310599 .
- Маэда Н., Ян Ф., Барнетт Д. Р., Боуман Б. Х., Smithies O (1984). «Дупликация в гене гаптоглобина Hp2». Природа . 309 (5964): 131–5. Bibcode : 1984Natur.309..131M . DOI : 10.1038 / 309131a0 . PMID 6325933 . S2CID 4368535 .
- Брун Дж. Л., Ян Ф, Барнетт Д. Р., Боуман Б. Х. (1984). «Эволюция гаптоглобина: сравнение комплементарной ДНК, кодирующей Hp альфа 1S и Hp альфа 2FS» . Nucleic Acids Res . 12 (11): 4531–8. DOI : 10.1093 / NAR / 12.11.4531 . PMC 318856 . PMID 6330675 .
- ван дер Стратен А., Херцог А., Кабесон Т., Боллен А. (1984). «Характеристика кДНК человеческого гаптоглобина, кодирующих варианты альфа 2FS бета и альфа 1S бета» . FEBS Lett . 168 (1): 103–7. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (84) 80215-X . PMID 6546723 . S2CID 85082741 .
- vander Straten A, Herzog A, Jacobs P, Cabezón T, Bollen A (1984). «Молекулярное клонирование кДНК человеческого гаптоглобина: доказательства единой мРНК, кодирующей альфа-2 и бета-цепи» . EMBO J . 2 (6): 1003–7. DOI : 10.1002 / j.1460-2075.1983.tb01534.x . PMC 555221 . PMID 6688992 .
- Курски А., Барнетт Д.Р., Ли TH, Touchstone B, Хэй Р.Э., Арнотт М.С., Боуман Б.Х., Fitch WM (1980). «Ковалентная структура гаптоглобина человека: гомолог сериновой протеазы» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 77 (6): 3388–92. Bibcode : 1980PNAS ... 77.3388K . DOI : 10.1073 / pnas.77.6.3388 . PMC 349621 . PMID 6997877 .
- Итон Дж. В., Брандт П., Махони Дж. Р., Ли Дж. Т. (1982). «Гаптоглобин: природный бактериостат». Наука . 215 (4533): 691–3. Bibcode : 1982Sci ... 215..691E . DOI : 10.1126 / science.7036344 . PMID 7036344 .
- Казим А.Л., Атасси М.З. (1980). «Связывание гемоглобина с гаптоглобином. Однозначная демонстрация того, что бета-цепи человеческого гемоглобина связываются с гаптоглобином» . Biochem. Дж . 185 (1): 285–7. DOI : 10.1042 / bj1850285 . PMC 1161299 . PMID 7378053 .
- Hillier LD, Lennon G, Becker M, Bonaldo MF, Chiapelli B, Chissoe S, Dietrich N, DuBuque T, Favello A, Gish W, Hawkins M, Hultman M, Kucaba T, Lacy M, Le M, Le N, Mardis E , Мур Б., Моррис М., Парсонс Дж., Прейндж С., Рифкин Л., Рольфинг Т., Шелленберг К., Бенто Соарес М., Тан Ф, Тьерри-Мег Дж., Треваскис Э., Андервуд К., Уолдман П., Уотерстон Р., Уилсон Р., Марра М (1997). «Создание и анализ 280 000 тегов последовательности, экспрессируемых человеком» . Genome Res . 6 (9): 807–28. DOI : 10.1101 / gr.6.9.807 . PMID 8889549 .
- Табак С., Лев А., Валанси С., Акер О., Шалитин С. (1997). «Транскрипционно активный ген, связанный с гаптоглобином (Hpr), в клетках гепатомы G2 и лейкемии molt-4». ДНК Cell Biol . 15 (11): 1001–7. DOI : 10.1089 / dna.1996.15.1001 . PMID 8945641 .
- Кода Й, Соедзима М, Йошиока Н., Кимура Х (1998). «Делеция гена гаптоглобина, ответственная за анхаптоглобинемию» . Американский журнал генетики человека . 62 (2): 245–52. DOI : 10.1086 / 301701 . PMC 1376878 . PMID 9463309 .
внешние ссылки
- Гаптоглобины в Национальных медицинских предметных рубриках США (MeSH)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P00738 ( Haptoglobin ) в PDBe-KB .