Сигнальный путь ежа - Hedgehog signaling pathway

Путь передачи сигналов Hedgehog - это путь передачи сигналов эмбриональным клеткам, необходимый для правильной дифференцировки клеток . Различные части эмбриона имеют разные концентрации сигнальных белков hedgehog. Путь также играет роль у взрослого. Заболевания, связанные с нарушением этого пути, включают рак .

Сигнальный путь Hedgehog является одним из ключевых регуляторов развития животных и присутствует у всех билатерий . Путь получил свое название от его полипептидного лиганда , внутриклеточной сигнальной молекулы под названием Hedgehog ( Hh ), обнаруженной у плодовых мух рода Drosophila ; Говорят, что личинки плодовой мухи, лишенные гена Hh , напоминают ежей . Hh - один из продуктов гена полярности сегментов дрозофилы , участвующий в создании основы строения тела мух . Личинки без Hh короткие и колючие, напоминающие ежа. Молекула остается важной на более поздних стадиях эмбриогенеза и метаморфоза .

У млекопитающих есть три гомолога Hedgehog: Desert (DHH) , Indian (IHH) и Sonic (SHH) , из которых Sonic является наиболее изученным. Путь не менее важен во время эмбрионального развития позвоночных и поэтому представляет интерес для эволюционной биологии развития . У мышей с нокаутом, лишенных компонентов этого пути, мозг , скелет , мускулатура , желудочно-кишечный тракт и легкие не могут развиваться правильно. Недавние исследования указывают на роль передачи сигналов Hedgehog в регуляции взрослых стволовых клеток, участвующих в поддержании и регенерации взрослых тканей . Этот путь также участвовал в развитии некоторых видов рака . Ряд фармацевтических компаний активно разрабатывают препараты, которые специально нацелены на передачу сигналов Hedgehog для борьбы с этим заболеванием .

Открытие

Рисунок 1. Нормальные личинки и мутантные личинки Hedgehog.

В 1970-х годах фундаментальной проблемой биологии развития было понять, как относительно простое яйцо может дать начало сложному сегментированному плану тела. В конце 1970-х Christiane Nüsslein-Volhard и Eric Wieschaus выделили мутации в генах, контролирующих развитие сегментированной передне-задней оси тела мухи; их метод «насыщающего мутагенеза» привел к открытию группы генов, участвующих в развитии сегментации тела , что помогло основать область эволюционной биологии развития . В 1995 году они разделили Нобелевскую премию с Эдвардом Б. Льюисом за их работу по изучению генетических мутаций в эмбриогенезе дрозофилы .

Ген Drosophila hedgehog ( hh ) был идентифицирован как один из нескольких генов, важных для создания различий между передней и задней частями отдельных сегментов тела. Ген hh мух был независимо клонирован в 1992 году лабораториями Джима Молера, Филипа Бичи , Томаса Б. Корнберга и Сайго Каору. Некоторые мутанты hedgehog приводят к появлению эмбрионов аномальной формы, которые необычно короткие и коренастые по сравнению с эмбрионами дикого типа . Функция гена полярности сегментов ежа была изучена с точки зрения его влияния на нормально поляризованное распределение кутикулярных зубчиков личинок, а также на особенности придатков взрослых особей, таких как ноги и усики. Мутантные личинки ежа имеют тенденцию к «твердым лужайкам» зубчиков, а не к нормальному типу зубчиков (рис. 1). Появление коротеньких и «волосатых» личинок послужило поводом для названия « ёжик ».

Плодовая муха

Рисунок 2 . Продукция репрессора транскрипции CiR, когда Hh не связан с Patched . На схеме «P» обозначает фосфат .

Рисунок 3 . Когда Hh связан с Patched (PTCH), белок Ci способен действовать как фактор транскрипции в ядре.

Механизм

Клетки насекомых экспрессируют полноразмерный фактор транскрипции « цинковые пальцы» Cubitus interruptus (Ci), который образует комплекс с кинезиноподобным белком Costal-2 (Cos2) и локализуется в цитоплазме, связанной с клеточными микротрубочками (рис. 2). Комплекс SCF нацелен на белок Ci полной длины 155 кДа для протеосомно- зависимого расщепления, который генерирует фрагмент 75 кДа (CiR). CiR накапливается в клетке и диффундирует в ядро , где действует как корепрессор для генов-мишеней Hedgehog ( Hh ). Шаги, ведущие к протеолизу Ci-белка, включают фосфорилирование Ci-белка несколькими протеинкиназами ; PKA , GSK3β и CK1 (рисунок 2). Дрозофилы белок Slimb является частью SCF комплекса , что целевые белки для убиквитилирования . Slimb связывается с фосфорилированным белком Ci.

В отсутствии Hh (фигура 3), трансмембранный белок клеточной поверхности , называемом Patched (Ptch) действует , чтобы предотвратить высокую экспрессию и активность остовного рецептора 7 мембраны под названием Smoothened (СМО). Patched имеет сходство последовательности с известными белками мембранного транспорта. Когда присутствует внеклеточный Hh (рис. 3), он связывается с Patched и ингибирует его, позволяя Smoothened накапливать и ингибировать протеолитическое расщепление белка Ci. Этот процесс, скорее всего, включает прямое взаимодействие Smoothened и Costal-2 и может включать секвестрацию комплекса, содержащего белок Ci, в микродомен, где нарушаются этапы, ведущие к протеолизу белка Ci. Механизм, с помощью которого связывание Hh с Patched приводит к увеличению уровней Smoothened, не ясен (шаг 1 на рисунке 3). После связывания Hh с Patched уровни Smoothened значительно увеличиваются по сравнению с уровнем, поддерживаемым в клетках, когда Patched не связан с Hh. Было высказано предположение, что фосфорилирование Smoothened играет роль в Hh-зависимой регуляции уровней Smoothened.

В клетках с Hh-активированным Patched (рис. 3) интактный белок Ci накапливается в цитоплазме клетки, и уровни CiR снижаются, что позволяет транскрипции некоторых генов, таких как декапентаплегические (dpp, член семейства факторов роста BMP ). Для других Hh-регулируемых генов экспрессия требует не только потери CiR, но также положительного действия нерасщепленного Ci, чтобы действовать как активатор транскрипции . Costal-2 обычно важен для удержания Ci-белка в цитоплазме, но взаимодействие Smoothened с Costal-2 позволяет некоторому интактному Ci-белку попасть в ядро. Дрозофилы белок плавленый (фу на рисунке 3) представляет собой белок киназы , который связывается с реберной-2. Fused может ингибировать Suppressor of Fused (SUFU), который, в свою очередь, взаимодействует с Ci, чтобы регулировать транскрипцию гена в некоторых типах клеток.

Роль

Рисунок 4. Взаимодействие Бескрылого и Ежика.

Еж играет роль в развитии сегмента тела личинки и в формировании взрослых придатков. Во время формирования сегментов тела в развивающемся эмбрионе дрозофилы полосы клеток, которые синтезируют закрепленный фактор транскрипции, также могут экспрессировать межклеточный сигнальный белок Hedgehog (зеленый на рисунке 4). Еж не может свободно перемещаться очень далеко от клеток, которые его составляют, поэтому он активирует только тонкую полоску клеток, прилегающих к клеткам, экспрессирующим заживление. Действуя таким образом, ежик действует как паракринный фактор. Только клетки с одной стороны от клеток, экспрессирующих engrailed, компетентны отвечать на Hedgehog после взаимодействия Hh с рецепторным белком Patched (синий на фиг. 4).

Клетки с Hh-активированным рецептором Patched синтезируют белок Wingless (красный на рисунке 4). Если эмбрион дрозофилы изменяется так, чтобы продуцировать Hh во всех клетках, все компетентные клетки отвечают и образуют более широкую полосу экспрессирующих Wingless клеток в каждом сегменте. Ген wingless имеет расположенную выше регуляторную область транскрипции, которая связывает фактор транскрипции Ci Hh-зависимым образом, что приводит к усилению транскрипции wingless (взаимодействие 2 на фиг. 3) в полосе клеток, прилегающей к полосе клеток, продуцирующих Hh.

Белок Wingless действует как внеклеточный сигнал и формирует структуру соседних рядов клеток, активируя рецептор его клеточной поверхности Frizzled . Wingless действует на клетки, экспрессирующие engrailed, чтобы стабилизировать полосы экспрессии engrailed. Wingless является членом семейства сигнальных белков Wnt от клетки к клетке. Реципрокная передача сигналов с помощью Hedgehog и Wingless стабилизирует границу между парасегментами (Рис. 4, вверху). Воздействие Wingless и Hedgehog на другие полосы клеток в каждом сегменте устанавливает позиционный код, который учитывает различные анатомические особенности вдоль передне-задней оси сегментов.

Белок Wingless называют «бескрылым» из-за фенотипа некоторых мутантов бескрылых мух. Бескрылый и Еж работают вместе во время метаморфоза, чтобы координировать формирование крыльев. Hedgehog экспрессируется в задней части развивающихся конечностей дрозофилы . Ежик также участвует в координации развития глаз, мозга, гонад, кишечника и трахеи. Подавление активности hedgehog приводит к снижению развития глаз у амфипод Gammarus minus .

Аннелиды

Еж также участвует в сегментации кольчатых червей; поскольку параллельная эволюция кажется маловероятной, это предполагает общее происхождение сегментации между двумя типами. Хотя Hh не вызывает образования сегментов, он, по-видимому, стабилизирует сегментированные поля после их появления.

Позвоночные

Механизм

Рисунок 5. Обзор передачи сигналов Sonic hedgehog .

Sonic hedgehog (SHH) - наиболее изученный лиганд позвоночного пути. Большая часть того, что известно о передаче сигналов hedgehog, было установлено путем изучения SHH. Он транслируется как предшественник ~ 45 кДа и подвергается автокаталитической обработке (процесс "1" на рисунке 5) с образованием N-концевого сигнального домена ~ 20 кДа (называемого SHH-N) и C-концевого домена ~ 25 кДа, неизвестные сигнальная роль. Во время расщепления молекула холестерина добавляется к карбоксильному концу N-концевого домена, который участвует в транспортировке, секреции и рецепторном взаимодействии лиганда. SHH может передавать сигналы аутокринным способом, воздействуя на клетки, в которых он вырабатывается. Секреция и последующая паракринная передача сигналов hedgehog требуют участия Dispatched (DISP) белка (процесс «2» на фиг. 5).

Когда SHH достигает своей клетки-мишени, он связывается с рецептором Patched -1 (PTCH1) (процесс «3» на рисунке 5, синяя молекула). В отсутствие лиганда PTCH1 ингибирует Smoothened (SMO), белок, расположенный ниже по ходу пути (процесс «4»). Было высказано предположение, что SMO регулируется небольшой молекулой, клеточная локализация которой контролируется PTCH. PTCH1 имеет гомологию с болезнью Ниманна-Пика типа C1 ( NPC1 ), которая, как известно, переносит липофильные молекулы через мембрану. PTCH1 имеет стерин домен зондирования (SSD), который , как было показано , чтобы иметь важное значение для подавления активности SMO. Современная теория предполагает, что PTCH регулирует SMO, удаляя оксистерины из SMO. PTCH действует как стериновый насос и удаляет оксистерины, которые были созданы 7-дегидрохолестеринредуктазой . После связывания белка Hh или мутации в SSD PTCH насос выключается, позволяя оксистеринам накапливаться вокруг SMO.

Предлагаемый путь регуляции Smo через Hedgehog и Ptch1

Такое накопление стеролов позволяет SMO активизироваться или оставаться на мембране в течение более длительного периода времени. Эта гипотеза подтверждается существованием ряда низкомолекулярных агонистов и антагонистов пути, которые действуют на SMO. Связывание SHH снимает ингибирование SMO, что приводит к активации GLI факторов транскрипции (Process «5»): активаторы Gli1 и Gli2 и репрессор Gli3 . Последовательность молекулярных событий, которые связывают SMO с GLI, плохо изучена. Активированный GLI накапливается в ядре (процесс «6») и контролирует транскрипцию генов-мишеней hedgehog (процесс «7»). Недавно сообщалось, что PTCH1 подавляет транскрипцию генов-мишеней hedgehog посредством механизма, независимого от Smoothened .

Помимо PTCH1, у млекопитающих есть еще один рецептор hedgehog, PTCH2, идентичность последовательности которого с PTCH1 составляет 54%. Все три ежа млекопитающих связывают оба рецептора с одинаковым сродством , поэтому PTCH1 и PTCH2 не могут различать лиганды. Однако они различаются по своим образцам экспрессии. PTCH2 экспрессируется на гораздо более высоких уровнях в семенниках и опосредует там передачу сигналов пустынного ежа. По-видимому, он играет особую роль в передаче сигналов ниже по течению от PTCH1. В отсутствие связывания лиганда PTCH2 имеет пониженную способность ингибировать активность SMO. Более того, сверхэкспрессия PTCH2 не заменяет мутированный PTCH1 в базальноклеточной карциноме .

У беспозвоночных, как и у Drosophila , связывание Hedgehog с PTCH ведет к интернализации и секвестрации лиганда. Следовательно, in vivo прохождение hedgehog через рецептивное поле, которое экспрессирует рецептор, приводит к ослаблению сигнала, эффекту, называемому лиганд-зависимым антагонизмом (LDA). В отличие от Drosophila , позвоночные обладают другим уровнем регуляции hedgehog посредством LDA, опосредованного Hh-взаимодействующим белком 1 (HHIP1). HHIP1 также изолирует лиганды hedgehog, но, в отличие от PTCH, он не влияет на активность SMO.

Роль

Рисунок 6. Sonic hedgehog определяет идентичность пальцев в развитии млекопитающих.

Члены семейства ежиков играют ключевую роль в самых разных процессах развития. Один из наиболее изученных примеров - действие Sonic hedgehog во время развития конечности позвоночного. Классические эксперименты Сондерса и Гасселинга в 1968 г. по развитию зачатка куриной конечности легли в основу концепции морфогена . Они показали, что идентичность пальцев на конечности цыпленка определяется диффузионным фактором, создаваемым зоной поляризующей активности (ZPA), небольшой областью ткани на заднем крае конечности. Оказалось, что развитие млекопитающих происходит по той же схеме. Позже было показано, что этот диффузионный фактор является Sonic hedgehog . Однако до недавнего времени оставалось неясным, как SHH определяет цифровую идентичность. Текущая модель, предложенная Harfe et al. , утверждает, что как концентрация, так и время воздействия SHH определяют, в какой палец будет развиваться ткань у эмбриона мыши (рис. 6).

Цифры V, IV и часть III возникают непосредственно из клеток, которые экспрессируют SHH во время эмбриогенеза . В этих клетках сигналы SHH аутокринны, и эти пальцы развиваются правильно в отсутствие DISP, который необходим для внеклеточной диффузии лиганда. Эти цифры различаются продолжительностью времени, в течение которого SHH продолжает отображаться. Самый задний палец V развивается из клеток, которые экспрессируют лиганд в течение самого длительного периода времени. Клетки IV пальца экспрессируют SHH в течение более короткого времени, а клетки III пальца еще короче. Цифра II развивается из клеток, которые подвергаются умеренным концентрациям внеклеточного SHH. Наконец, для разработки Digit I не требуется SHH. В каком-то смысле это программа по умолчанию для клеток зачатка конечностей.

Передача сигналов Hedgehog остается важной для взрослых. Было показано, что Sonic hedgehog способствует пролиферации взрослых стволовых клеток из различных тканей, включая примитивные кроветворные клетки, стволовые клетки молочной железы и нервные стволовые клетки. Активация пути ежа необходима для перехода волосяного фолликула из фазы покоя в фазу роста. Это не удалось из-за токсичности, обнаруженной на животных моделях.

Болезнь человека

Нарушение передачи сигналов hedgehog во время эмбрионального развития из-за вредной мутации или потребления тератогенов беременной матерью может привести к серьезным аномалиям развития. Holoprosencephaly , провал эмбрионального переднего мозга разделить с образованием полушарий головного мозга, происходит с частотой около 1 в 8000 живорожденных и около 1 в 200 выкидышей у людей и обычно связаны с мутациями в генах , участвующих в ежа пути, в том числе SHH и Ptch . Циклопия , один из наиболее серьезных дефектов голопрозэнцефалии , возникает, если вынашиваемые млекопитающие потребляют циклопамин, ингибитор метаболического пути .

Активация пути hedgehog вовлечена в развитие рака в различных органах, включая мозг , легкие , молочные железы , простату и кожу . Базальноклеточная карцинома , наиболее распространенная форма злокачественного новообразования , наиболее тесно связана с передачей сигналов hedgehog. Мутации потери функции в Patched и активирующие мутации в Smoothened были идентифицированы у пациентов с этим заболеванием. Аномальная активация пути, вероятно, приводит к развитию заболевания в результате трансформации взрослых стволовых клеток в раковые стволовые клетки, которые вызывают опухоль. Исследователи рака надеются, что специфические ингибиторы передачи сигналов hedgehog обеспечат эффективную терапию широкого спектра злокачественных новообразований. Связь между сигнальным путем hedgehog и развитием рака очень сложна. Тем не менее ясно, что аберрантная активация передачи сигналов hedgehog ведет к росту, пролиферации и инвазии опухолевых клеток. Помимо участия в развитии рака , путь hedgehog также может способствовать возникновению серьезных респираторных заболеваний, таких как фиброз легких . и хроническая обструктивная болезнь легких .

Ориентация на путь ежа

Самый распространенный способ нацелить этот путь - модулировать SMO. Уже было показано, что антагонист и агонист SMO влияют на регуляцию пути ниже по течению. Для лечения рака доступны несколько ингибиторов сигнального пути hedgehog, например висмодегиб и сонидегиб. Эти препараты считаются многообещающими методами лечения рака, особенно для пациентов с рефрактерными / запущенными формами рака. Ингибиторы SMO представляют собой потенциальное средство лечения некоторых видов рака. Однако из-за вредных и потенциально токсичных побочных эффектов ингибиторов SMO, неопределенной безопасности у детей и доказательств того, что у некоторых пациентов развивается резистентность к ингибиторам SMO, необходимы новые классы лекарств. Наиболее клинически продвинутые нацеленные на SMO агенты конкурентоспособны с циклопамином . Итраконазол ( Споранокс ) также воздействует на SMO по механизму, отличному от циклопамина и висмодегиба . Итраконазол (ITZ) ингибирует SMO в присутствии мутаций, придающих устойчивость к висмодегибу и другим конкурентным антагонистам циклопамина, таким как IPI-926 и LDE-225 Novartis. Антитела PTCH и Gli3 (5E1) также могут регулировать этот путь. Последующий эффектор и сильный активатор транскрипции siRNA Gli1 был использован для подавления роста клеток и стимулирования апоптоза. Триоксид мышьяка ( Trisenox ) также ингибирует передачу сигналов hedgehog, вмешиваясь в функцию и транскрипцию Gli.

Было идентифицировано несколько экологических модификаторов передачи сигналов Hedgehog, которые представляют потенциальную опасность для здоровья или развития. Диетические алкалоиды, содержащиеся в помидорах (томатодин), картофеле (соланидин), пасленах, таких как перец и баклажаны (соласодин). а куркума (куркумин) противодействует SMO и нарушает передачу сигналов Hedgehog. Кроме того, некоторые токсиканты окружающей среды могут блокировать передачу сигналов Hedgehog. Пиперонилбутоксид (PBO) - это полусинтетическая пестицидная добавка, разработанная в 1940-х годах, которую можно найти в тысячах бытовых и сельскохозяйственных товаров. Несмотря на его широкое использование, способность PBO ингибировать передачу сигналов hedgehog и действовать как мощный тератоген, вызывающий развитие, не была признана до недавнего времени.

Метастаз

Активация пути Hedgehog приводит к увеличению экспрессии белка Snail и снижению E-кадгерина и плотных контактов .

Регуляция опухоли

Активация пути Hedgehog приводит к увеличению ангиогенных факторов (ангиопоэтин-1 и ангиопоэтин-2), циклинов (циклин D1 и B1), антиапоптотических генов и снижению апоптотических генов (Fas).

Клинические испытания

• Висмодегиб одобрен FDA (январь 2012 г.) для лечения базальноклеточного рака .
• Сонидегиб одобрен FDA (июль 2015 г.) для лечения базальноклеточного рака .
• Итраконазол

Эволюция

Рисунок 7 . Филогенетические отношения лигандов ежа (по Ingham, McMahon, 2001).

Ланцетники , являющиеся примитивными хордовыми , обладают только одним гомологом Drosophila Hh (рис. 7). У позвоночных, с другой стороны, есть несколько лигандов Hedgehog, которые попадают в три подгруппы - Desert , Indian и Sonic , каждая из которых представлена ​​одним геном млекопитающего. Это следствие двух раундов дупликации всего генома, которые произошли в начале эволюционной истории позвоночных. Два таких события привели бы к появлению четырех гомологичных генов, один из которых должен был быть утерян. Пустынные ежи - наиболее близкие родственники Drosophila Hh . Дополнительные дупликации генов произошли у некоторых видов, например у рыбок данио Danio rerio , у которых есть дополнительный ген tiggywinkle hedgehog в звуковой группе. Различные линии позвоночных адаптировали ежей к уникальным процессам развития. Например, гомолог полосатого ежа X.laevis участвует в регенерации конечности саламандры .

shh претерпела ускоренную эволюцию в линии приматов, ведущей к человеку. Dorus et al. выдвинули гипотезу, что это позволило более сложной регуляции белка и, возможно, сыграло роль в увеличении объема и сложности человеческого мозга.

Семейство Frizzled рецепторов WNT имеет некоторое сходство последовательности с Smoothened . Smoothened, по-видимому, является функционально дивергентным членом суперсемейства рецепторов, связанных с G-белком (GPCR). Были рассмотрены другие сходства между сигнальными путями WNT и Hh. Nusse заметил, что «сигнальная система, основанная на липидно-модифицированных белках и специфических мембранных транслокаторах, является древней и, возможно, была основателем сигнальных систем Wnt и Hh».

Было высказано предположение, что передача сигналов беспозвоночных и позвоночных ниже по течению от Smoothened значительно разошлась. Роль Suppressor of Fused (SUFU) была усилена у позвоночных по сравнению с Drosophila, где его роль относительно невелика. Costal-2 особенно важен для Drosophila . Слитая протеинкиназа является регулятором SUFU у дрозофилы , но может не играть роли в пути Hh у позвоночных. У позвоночных передача сигналов Hh в значительной степени участвует в развитии ресничек .

В семействе белков Hedgehog наблюдается поразительная эволюция на уровне домена, N-концевой домен (Hedge) и C-концевой домен (Hog), которые позже были объединены в единую транскрипционную единицу. Домен Hog содержит последовательность, называемую Hint (Hedgehog INTein), которая аналогична по последовательности и функциям интеинам бактерий и грибов . Домен Hog присутствует во многих эукариотических ветвях, т.е. красных водорослях, мхах, динофлагеллятах, якобидах и других одноклеточных эуркариотах. Хоанофлагелляты содержат ген под названием hoglet, который также кодирует Hog-домен C-концевого домена hedgehog. Однако у Choanoflagellates и низших эукариот нет областей, подобных хедж-домену, что позволяет предположить, что свиньи эволюционировали первыми. Poriferans имеют как хедж-подобные белки (так называемые хеджинговые), так и свиноподобные белки, но они существуют как две полностью отдельные транскрипционные единицы. Стрекающий содержат гены hedgling и свиней, но и имеет полный ген ежа, указывая , что хеджирование и свиней были сращены в ежа после последнего общего предка poriferans и книдария.

Bilaterians не содержат гены хеджирования, что позволяет предположить, что они были потеряны в результате делеции до того, как эта ветвь отделилась от других многоклеточных животных. Однако гены, содержащие домен Hog, без домена Hedge присутствуют в нескольких билатериальных клонах. Они встречаются у Lophotrochozoa и Nematoda . Hedgehog-подобные гены, 2 патч-гомолога и патч-родственные гены существуют у червя C. elegans . Было показано, что эти гены кодируют белки, которые играют роль в развитии C. elegans . В то время как нематоды Enoplea сохранили истинного Hedgehog, Chromadoreans потеряли архетипического Hedgehog и вместо этого развили расширенный репертуар из 61 дивергентного полуортологичного гена с новыми N-концевыми доменами, связанными с Hog. Эти N-концевые домены, ассоциированные с Hog у C. elegans, впоследствии были классифицированы, сначала Warthog (WRT) и Groundhog (GRD), затем Ground-like (GRL) и Quahog (QUA). C. elegans , как и другие виды нематод, потеряли GPCR Smoothened.

Предполагается, что конечным происхождением сигнального пути Hedgehog является бактериальный путь регуляции гопаноидов, которые являются обычными липидными компонентами бактерий и являются структурными аналогами стероидов .

Смотрите также

• Звуковой еж , наиболее изученный лиганд позвоночного пути
• Сглаженный , консервативный компонент пути GPCR
• Netpath - тщательно подобранный ресурс путей передачи сигналов у людей.
• Ингибиторы передачи сигналов Hh
  • Циклопамин , небольшая молекула природного происхождения
  • Sonidegib
  • Висмодегиб , одобрен для лечения базальноклеточного рака .

использованная литература

внешние ссылки

• https://web.archive.org/web/20060716083827/http://hedgehog.sfsu.edu/ (База данных Hedgehog Pathway)
• http://www.novusbio.com/hedgehogpathway.html (Схема сигнального пути ежа)