Наследственный гемохроматоз - Hereditary haemochromatosis
Гемохроматоз 1 типа | |
---|---|
Другие имена | Наследственный гемохроматоз HFE Наследственный гемохроматоз, связанный с HFE |
Железное накопление продемонстрирована прусскими синие окраски у пациента с гомозиготной генетической гемохроматоз (микроскопией, 10x увеличено): Части нормальной розовой ткани едва ли присутствует. | |
Специальность | Эндокринология , гепатология |
Дифференциальная диагностика | Гемохроматоз 2-го, 3-го, 4-го и 5-го типов. Вторичный гемохроматоз. Ацерулоплазминемия . Атрансферринемия |
Наследственный гемохроматоз 1 типа ( гемохроматоз, связанный с HFE ) - это генетическое заболевание, характеризующееся чрезмерным кишечным всасыванием пищевого железа , что приводит к патологическому увеличению общих запасов железа в организме. У людей , как и у большинства животных , нет средств для выделения излишка железа, за исключением менструации, которая для средней женщины приводит к потере 3,2 мг железа.
Избыток железа накапливается в тканях и органах, нарушая их нормальное функционирование. К наиболее чувствительным органам относятся печень , сердце , поджелудочная железа , кожа , суставы , гонады , щитовидная железа и гипофиз ; пациенты могут иметь цирроз , полиартропатию , гипогонадизм , сердечную недостаточность или диабет .
Существует 5 типов наследственного гемохроматоза: тип 1, 2 (2A, 2B), 3 , 4 и 5, все они вызваны мутировавшими генами. Наследственный гемохроматоз является наиболее частым и уникальным заболеванием, связанным с геном HFE . Это наиболее распространено среди людей североевропейского происхождения, в частности, кельтского происхождения. Заболевание передается по аутосомно-рецессивному типу, что означает, что обе копии гена в каждой клетке имеют мутации. Чаще всего каждый из родителей человека с аутосомно-рецессивным заболеванием несет по одной копии мутировавшего гена, но не проявляет признаков или симптомов этого состояния. В этой ситуации родители, которые в остальном не пострадали, называются носителями .
Признаки и симптомы
Haemochromatosis является многообразны в своих проявлениях, то есть , часто представляя с признаками или симптомами , свидетельствующими о других диагнозов , которые влияют на определенные органы и системы. Многие из приведенных ниже признаков и симптомов являются необычными, и большинство пациентов с наследственной формой гемохроматоза не проявляют никаких явных признаков заболевания и не страдают от преждевременной заболеваемости, если им поставлен диагноз на ранней стадии, но чаще всего это заболевание поставлен диагноз только при вскрытии.
В настоящее время классическая триада цирроза, бронзовой кожи и диабета встречается реже из-за более ранней диагностики.
Наиболее частые клинические проявления включают:
- Усталость
- Недомогание
- Объединенная боль ( в основном колено и руку)
- Боль в животе
- Бронзовый или серый цвет кожи (за это заболевание было названо «бронзовым диабетом», когда его впервые описал Арман Труссо в 1865 году)
- Фиброз или цирроз печени (с повышенным риском гепатоцеллюлярной карциномы ): заболеванию печени всегда предшествуют признаки дисфункции печени, в том числе повышенные уровни сывороточных ферментов, специфичных для печени , удары пальцами , лейконихия , астериксис , гепатомегалия , ладонная эритема и паучок. наэви . Цирроз также может проявляться желтухой (пожелтением кожи) и асцитом.
- Сахарный диабет 2 типа : пациенты с HH имеют инсулинорезистентность из- за заболевания печени и плохую секрецию инсулина из-за повреждения поджелудочной железы из-за отложений железа .
- Эректильная дисфункция и гипогонадизм , приводящие к снижению либидо , аменорее.
- Застойная сердечная недостаточность , нарушение сердечного ритма или перикардит
- Артрит рук (особенно второго и третьего пястно-фаланговых суставов ), а также коленных и плечевых суставов
- Потеря веса
Менее распространенные выводы, в том числе:
- Потеря памяти
- Выпадение волос
- Спленомегалия
- надпочечниковая недостаточность
- Глухота
- Дискинезии , включая симптомы паркинсонизма
- Нарушение функции некоторых эндокринных органов :
- Паращитовидная железа (приводит к гипокальциемии )
- Гипофиз : вторичный гипотиреоз , вторичный гипогонадизм.
- Надпочечник
- Повышенная подверженность некоторым инфекционным заболеваниям, вызываемым сидерофильными микроорганизмами :
- Инфекции Vibrio vulnificus в результате употребления в пищу морепродуктов или раневой инфекции
- Listeria monocytogenes
- Yersinia enterocolica
- Salmonella enterica (серотип Typhymurium)
- Клебсиелла пневмонии
- кишечная палочка
- Rhizopus arrhizus
- Виды Mucor
- Aspergillus fumigatus
- Цитомегаловирус
- Вирус гепатита В
- Вирус гепатита с
При наследственном гемохроматозе (HH или HHC) мужчины обычно диагностируются после сорока и пятидесяти лет, а женщины - несколько десятилетий спустя, во время менопаузы . Степень тяжести клинического заболевания значительно различается. Некоторые данные свидетельствуют о том, что пациенты с наследственным гемохроматозом, пораженные другими заболеваниями печени, такими как гепатит или алкогольная болезнь печени, страдают от болезни печени хуже, чем пациенты с одним из этих заболеваний. Кроме того, ювенильная форма первичного гемохроматоза (гемохроматоз 2 типа) присутствует в детстве с такими же последствиями перегрузки железом.
Поражение органов-мишеней
Железо хранится в печени, поджелудочной железе и сердце. Долгосрочные последствия гемохроматоза для этих органов могут быть серьезными и даже фатальными при отсутствии лечения.
Поскольку печень является основным местом хранения железа и со временем естественным образом накапливает излишки железа, она может быть повреждена из-за перегрузки железом. Токсины могут накапливаться в крови и в конечном итоге влиять на умственное функционирование из-за повышенного риска печеночной энцефалопатии . Вместе они могут увеличить риск рака печени до одного из трех человек.
Если избыток железа в сердце препятствует его способности циркулировать достаточное количество крови, может возникнуть ряд проблем, включая (потенциально фатальную) застойную сердечную недостаточность . Состояние может быть обратимым, если лечить гемохроматоз и уменьшать избыточные запасы железа. Аритмия или нарушение сердечного ритма могут вызывать учащенное сердцебиение, боль в груди и головокружение, а иногда и опасны для жизни. Это состояние часто можно вылечить.
Поджелудочная железа, которая также хранит железо, очень важна в механизмах метаболизма сахара в организме . Диабет влияет на то, как организм использует сахар в крови ( глюкозу ), а диабет, в свою очередь, является основной причиной новой слепоты у взрослых и может быть вовлечен в почечную недостаточность .
Гемохроматоз может привести к дополнительным осложнениям, включая кровотечение из расширенных вен пищевода ( варикозное расширение вен пищевода ) и желудка ( варикозное расширение вен желудка ) и сильную задержку жидкости в брюшной полости ( асцит ). Тяжесть пародонта связана с высоким насыщением трансферрина у пациентов с гемохроматозом.
Генетика
Регулирование всасывания железа с пищей является сложной задачей, и ее понимание неполное. Одним из наиболее охарактеризованных генов, ответственных за наследственный гемохроматоз, является HFE на хромосоме 6 , который кодирует белок, участвующий в регуляции абсорбции железа. HFE ген три часто наблюдаются генетические варианты:
- rs1799945, c.187C> G, p.His63Asp (H63D);
- rs1800562, c.845G> A, p.Cys282Tyr (C282Y);
- rs1800730, c.193A> T, p.Ser65Cys (S65C).
Уровень распространенности H63D, C282Y и S65C (частоты минорных аллелей) во всем мире составляет 10%, 3% и 1% соответственно.
Аллель C282Y представляет собой мутацию точки перехода от гуанина к аденину в нуклеотиде 845 в HFE , приводящую к миссенс-мутации, которая заменяет остаток цистеина в положении 282 аминокислотой тирозина . Гетерозиготы по любому из аллелей могут проявлять клиническую перегрузку железом, если у них есть два любых аллеля. Это делает их соединение гетерозиготным по отношению к гемохроматозу и подвергает их значительному риску накопления избыточного железа в организме. Гомозиготность по генетическому варианту C282Y является наиболее распространенным генотипом, ответственным за клиническое накопление железа, хотя гетерозиготность по вариантам C282Y / H63D, так называемым сложным гетерозиготам , приводит к клинически очевидной перегрузке железом. Значительные дискуссии существуют относительно пенетрантности - вероятности клинического проявления признака с учетом генотипа - для клинического заболевания у гомозигот. У большинства мужчин, гомозиготных по HFE C282Y, к среднему возрасту обнаруживается по крайней мере одно проявление болезни накопления железа. У людей с соответствующими генетическими вариантами никогда не может развиться перегрузка железом. Фенотипическая экспрессия присутствует у 70% гомозигот C282Y, при этом менее 10% испытывают тяжелую перегрузку железом и повреждение органов.
Вариант H63D - это просто полиморфизм гена , и если нет других изменений, он может не иметь клинического значения. В исследовании 2014 года гомозиготность H63D была связана с повышенным средним уровнем ферритина , но только у 6,7% была задокументирована перегрузка железом при последующем наблюдении. Что касается людей с одной копией изменения H63D (гетерозиготные носители), этот генотип вряд ли вызовет клиническую картину, нет предсказуемого риска перегрузки железом. Кроме того, два 2020 исследований показали , что частота гомозиготной или гетерозиготной варианты H63D значительно выше в элитных спортсменах на выносливость по сравнению с этническим контрольной группой , и связана с высокой VO 2MAX в спортсменах - мужчинах.
Каждый пациент с чувствительным генотипом накапливает железо с разной скоростью в зависимости от потребления железа, точной природы генетического варианта и наличия других повреждений печени, таких как алкоголь и вирусные заболевания. Таким образом, степень поражения печени и других органов сильно варьируется и зависит от этих факторов и сопутствующих заболеваний, а также от возраста, в котором они исследуются на предмет проявлений заболевания. Проникновение различается между популяциями.
Генетические варианты гена HFE, вызывающие заболевание, составляют 90% случаев перегрузки железом без переливания крови.
Этот ген тесно связан с локусом HLA-A3 .
.
Патофизиология
Поскольку регуляция метаболизма железа все еще плохо изучена, четкая модель того, как действует гемохроматоз, все еще недоступна. Рабочая модель описывает дефект в гене HFE , при котором мутация приводит к перегрузке кишечной абсорбции железа. Обычно HFE способствует связыванию трансферрина , белка-носителя железа в крови. Уровни трансферрина обычно повышаются во время истощения запасов железа (низкий уровень ферритина стимулирует высвобождение трансферрина из печени). При высоком уровне трансферрина HFE увеличивает выброс железа в кровь из кишечника. Когда HFE мутирует, кишечник постоянно интерпретирует сильный сигнал трансферрина, как если бы организм испытывал дефицит железа. Это приводит к максимальному усвоению железа из съеденных продуктов и перегрузке железом в тканях. Однако, HFE это только часть истории, так как многие пациенты с мутантным HFE не проявляют перегрузки клинического железа, а у некоторых больных с перегрузка железом имеют нормальный HFE генотип . Возможное объяснение заключается в том, что HFE обычно играет роль в производстве гепсидина в печени, функции, которая нарушается при мутациях HFE .
Люди с аномальными генами, регулирующими железо, не снижают абсорбцию железа в ответ на повышение уровня железа в организме. Таким образом, запасы железа в организме увеличиваются. По мере их увеличения железо, которое изначально хранится в виде ферритина, откладывается в органах в виде гемосидерина, и это токсично для тканей , вероятно, по крайней мере частично, вызывая окислительный стресс . Железо - прооксидант . Таким образом, гемохроматоз имеет общую симптоматику (например, цирроз и дискинетические симптомы) с другими «прооксидантными» заболеваниями, такими как болезнь Вильсона , хроническое отравление марганцем и гиперурикемический синдром у далматинских собак . Последние тоже испытывают «бронзирование».
Диагностика
Диагноз гемохроматоза часто ставится после случайного обнаружения при обычном скрининге крови повышенного уровня ферментов печени в сыворотке или повышения насыщения трансферрина или повышенного уровня ферритина в сыворотке. Жалобы на артропатию с ригидностью суставов, диабет или усталость могут быть предъявлены.
Анализы крови
Ферритин сыворотки и насыщение трансферрина натощак обычно используются в качестве скрининга на гемохроматоз. Трансферрин связывает железо и отвечает за транспорт железа в крови. Измерение ферритина дает приблизительную оценку запасов железа в организме. Значения насыщения трансферрина натощак, превышающие 45%, и уровень ферритина в сыворотке крови более 250 мкг / л у мужчин и 200 мкг / л у женщин считаются порогом для дальнейшей оценки гемохроматоза. Насыщение трансферрина натощак - лучший тест для определения ГГ. Насыщение трансферрина более 62% свидетельствует о гомозиготности мутаций в гене HFE .
Ферритин, белок, синтезируемый печенью, является основной формой хранения железа в клетках и тканях. Измерение ферритина дает приблизительную оценку запасов железа в организме, хотя многие состояния, в частности воспалительные состояния, инфекции, хроническое употребление алкоголя (в основном> 20 г / день), заболевания печени , рак , порфирия , гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз , гипертиреоз , ожирение , метаболический синдром. , диабет , несколько переливаний крови, слишком много добавок железа, ацерулоплазминемия , атрансферринемия , синдром гиперферритинемии , катаракты и другие, могут повышать уровень ферритина в сыворотке, что может составлять до 90% случаев, когда наблюдаются повышенные уровни. Другой источник сообщает, что нормальные значения для мужчин составляют 12–300 нг / мл, а для женщин - 12–150 нг / мл. Уровень ферритина в сыворотке, превышающий 1000 нг / мл крови, почти всегда связан с гемохроматозом.
Другие обычно выполняемые анализы крови включают анализ крови , функцию почек , ферменты печени , электролиты и глюкозу (и / или пероральный тест на толерантность к глюкозе ).
Биопсия печени
Биопсия печени включает взятие образца ткани печени с помощью тонкой иглы. Затем количество железа в образце определяется количественно и сравнивается с нормальным, а признаки повреждения печени, особенно цирроза, измеряются микроскопически. Раньше это был единственный способ подтвердить диагноз гемохроматоза, но измерение трансферрина и ферритина вместе с анамнезом считается адекватным для определения наличия заболевания. Риски биопсии включают синяки, кровотечение и инфекцию. Теперь, когда история и измерения трансферрина или ферритина указывают на гемохроматоз, остается спорным вопрос о необходимости биопсии печени для количественного определения количества накопленного железа.
МРТ
Тестирование на основе МРТ - неинвазивная и точная альтернатива измерению концентрации железа в печени.
Другое изображение
Клинически болезнь может протекать бесследно, но характерные рентгенологические особенности могут указывать на диагноз. Повышенные запасы железа в задействованных органах, особенно в печени и поджелудочной железе, приводят к характерным результатам на КТ без усиления и к снижению интенсивности сигнала при МРТ . Гемохроматозная артропатия включает дегенеративный остеоартрит и хондрокальциноз . Распространение артропатии характерно, но не уникально, часто поражая второй и третий пястно-фаланговые суставы кисти. Таким образом, артропатия может быть первым ключом к диагностике гемохроматоза.
Функциональное тестирование
Основываясь на анамнезе, врач может рассмотреть специальные тесты для мониторинга дисфункции органов, такие как эхокардиограмма при сердечной недостаточности или мониторинг глюкозы в крови для пациентов с гемохроматозным диабетом .
Этапы
Американская ассоциация по изучению заболеваний печени предлагает следующие три стадии заболевания (определенные Европейской ассоциацией по изучению заболеваний печени):
- Генетическая предрасположенность, но без перегрузки железом. Только лица с генетическим заболеванием.
- Перегрузка железом, но без повреждения органов или тканей.
- Повреждение органа или ткани в результате отложения железа.
Люди на каждой стадии не обязательно переходят на следующую стадию, а конечная стадия болезни чаще встречается у мужчин.
Дифференциальная диагностика
Существуют и другие причины избыточного накопления железа, которые необходимо учитывать перед диагностикой гемохроматоза 1 типа.
- Гемохроматоз 2 типа .
- Гемохроматоз 3 типа .
- Гемохроматоз 4 типа .
- Гемохроматоз 5 типа.
- Африканская перегрузка железом , ранее известная как сидероз банту, впервые наблюдалась у лиц африканского происхождения в южной части Африки . Первоначально виной тому были неоцинкованные бочки, используемые для хранения домашнего пива, что привело к усилению окисления и повышению уровня железа в пиве . Дальнейшее исследование показало, что только некоторые люди, пьющие этот сорт пива , страдают синдромом перегрузки железом, и что аналогичный синдром встречается у людей африканского происхождения, которые не контактировали с этим видом пива ( например, афроамериканцы ). Это привело исследователей к открытию полиморфизма гена в гене ферропортина , который предрасполагает некоторых людей африканского происхождения к перегрузке железом.
- Вторичный гемохроматоз: его основная причина - трансфузионный гемосидероз . Это накопление железа, в основном в печени, у пациентов, которым часто переливают кровь (например, с талассемией ). Другие причины: хроническая гемолитическая анемия , хронические заболевания печени ( гепатит B , гепатит C , цирроз , жировая болезнь печени ), дисметаболическая гиперферритинемия , передозировка пероральных таблеток железа или инъекций железа, длительный диализ почек и дизеритропоэз, также известный как миелодиспластический синдром . Это нарушение производства красных кровяных телец, которое приводит к увеличению рециркуляции железа из костного мозга и его накоплению в печени.
- Ацерулоплазминемия .
- Атрансферринемия .
- Неонатальный гемохроматоз
- ГРАЦИЛЬНЫЙ синдром
- Поздняя кожная порфирия
Скрининг
Стандартные диагностические меры при гемохроматозе, тестах на насыщение трансферрина и ферритин не являются частью стандартного медицинского обследования. Скрининг для гемохроматоз рекомендуется , если у пациента есть родитель, ребенок или брат с болезнью.
Рутинный скрининг населения на наследственный гемохроматоз обычно не проводится. Массовый генетический скрининг был оценен Целевой группой профилактических служб США , среди других групп, которые рекомендовали против генетического скрининга населения в целом на наследственный гемохроматоз, потому что вероятность обнаружения недиагностированного пациента с клинически значимой перегрузкой железом составляет менее одного из 1000. Хотя убедительные доказательства показывают, что лечение перегрузки железом может спасти жизни пациентов с перегрузкой железом после переливания крови, ни одно клиническое исследование не показало, что для бессимптомных носителей наследственного гемохроматоза лечение с помощью венесекции ( флеботомии ) дает какую-либо клиническую пользу. Недавно было предложено обследовать пациентов на перегрузку железом с использованием сывороточного ферритина в качестве маркера. Если сывороточный ферритин превышает 1000 нг / мл, очень вероятно, что причиной является перегрузка железом.
Уход
Флеботомия
Ранняя диагностика жизненно важна, так как поздние эффекты накопления железа можно полностью предотвратить с помощью периодических флеботомий (венесекцией), сопоставимых по объему со сдачей крови .
Кровопускание (или кровопускание ) обычно проводится с интервалом в неделю или каждые две недели до тех пор, пока уровень ферритина не станет 50 мкг / л или меньше. Чтобы предотвратить повторное накопление железа, последующие флеботомии обычно проводят примерно один раз в три-четыре месяца для мужчин и два раза в год для женщин, чтобы поддерживать уровень ферритина в сыворотке крови в пределах 50-100 мкг / л.
Железо хелатотерапия
Там , где венесекция не представляется возможная, длительное введение железного хелатора как дефероксамин (или десферриоксамин), Deferasirox и Деферипрон полезно. Дефероксамин представляет собой хелатирующее железо соединение, и выведение, вызванное дефероксамином, усиливается при введении витамина С. Его нельзя использовать во время беременности или кормления грудью из-за риска дефектов у ребенка.
Повреждение органа
- Лечение поражения органов (сердечная недостаточность диуретиками и терапия ингибиторами АПФ). Трансплантация печени пациентам с печеночной недостаточностью.
Диета
- Ограничение употребления алкогольных напитков , витамина С (увеличивает всасывание железа в кишечнике), красного мяса (с высоким содержанием железа ) и потенциальных причин пищевого отравления ( моллюски , сырые морепродукты )
- Увеличение потребления веществ, которые препятствуют всасыванию железа, таких как чай с высоким содержанием танина , кальций и продукты, содержащие щавелевую и фитиновую кислоты (например, зелень капусты , которую для эффективности необходимо употреблять одновременно с железосодержащими продуктами)
Хелатирующие полимеры
Новым экспериментальным подходом к лечению наследственного гемохроматоза является поддерживающая терапия полимерными хелаторами. Эти полимеры или частицы имеют незначительную или нулевую системную биологическую доступность, и они предназначены для образования стабильных комплексов с Fe 2+ и Fe 3+ в ЖКТ и, таким образом, ограничивают поглощение этих ионов и их долгосрочное накопление. Хотя этот метод имеет лишь ограниченную эффективность, в отличие от низкомолекулярных хелаторов , такой подход практически не имеет побочных эффектов в субхронических исследованиях . Интересно, что одновременное хелатирование Fe 2+ и Fe 3+ увеличивает эффективность лечения.
Прогноз
У лиц с симптоматическим гемохроматозом продолжительность жизни несколько ниже по сравнению с населением в целом, в основном из-за повышенной смертности от цирроза и рака печени. Пациенты, которым была проведена флеботомия, жили дольше, чем те, кто не лечился. Пациенты без заболеваний печени или диабета имели такой же уровень выживаемости, что и население в целом.
Эпидемиология
Гемохроматоз - одно из наиболее распространенных наследственных генетических заболеваний у жителей Северной Европы с распространенностью 1: 200. Заболевание имеет разную степень распространения, и примерно каждый десятый человек в этой демографической группе несет мутацию в одном из генов, регулирующих метаболизм железа, наиболее распространенным аллелем является аллель C282Y в гене HFE . Распространенность мутаций в генах железа метаболизма варьирует в разных популяциях. Исследование 3011 неродственных белых австралийцев показало, что 14% были гетерозиготными носителями мутации HFE, 0,5% были гомозиготными по мутации HFE и только 0,25% исследуемой популяции имели клинически значимую перегрузку железом. У большинства пациентов, гомозиготных по мутациям HFE , не наблюдается клинически значимого гемохроматоза (см. Генетику выше). В других популяциях встречается более низкая распространенность как генетических мутаций, так и клинических заболеваний. Это наиболее частое генетическое заболевание в США с преобладанием 1: 300 в неиспаноговорящем белом населении , это в 2-3 раза чаще всего встречается у мужчин.
Генетические исследования предполагают, что первоначальная мутация гемохроматоза возникла у одного человека, возможно, кельтской национальности, который жил 60–70 поколений назад. В то время, когда пищевого железа могло быть меньше, чем сегодня, присутствие мутантного аллеля могло обеспечить эволюционное преимущество за счет поддержания более высоких уровней железа в крови.
Терминология
Термин «гемохроматоз» используется разными источниками по-разному.
Это часто используется для обозначения ассоциации с геном HFE . В течение многих лет HFE был единственным известным геном, связанным с гемохроматозом, и термин «наследственный гемохроматоз» использовался для описания гемохроматоза 1 типа. Однако сейчас известно множество различных генетических ассоциаций с этим заболеванием. Чем старше текст или чем шире аудитория, тем больше вероятность того, что подразумевается HFE . «Гемохроматоз» также использовался в контекстах, где генетическая причина накопления железа не была известна. Однако в некоторых случаях состояние, которое, как считалось, было вызвано диетой или окружающей средой, позже было связано с генетическим полиморфизмом, как, например, перегрузка африканским железом.
История
Заболевание было впервые описано в 1865 году Арманом Труссо в отчете о диабете у пациентов с бронзовой пигментацией кожи. Труссо не связывал диабет с накоплением железа; Признание того факта, что инфильтрация поджелудочной железы железом может нарушить эндокринную функцию и привести к диабету, было сделано Фридрихом Даниэлем фон Реклингхаузеном в 1890 году. В 1935 году гемохромроз получил свое название как заболевание, вызывающее диабет, связанный с перегрузкой железом после того, как геронтолог Шелдон резюмировал 311 перегрузку железом. кейсы из литературы.
использованная литература
внешние ссылки
- Статья GeneReview / NIH / UW о наследственном гемохроматозе, связанном с HFE
- Наследственный гемохроматоз по Керли
Классификация | |
---|---|
Внешние ресурсы |