Гексокиназа - Hexokinase

гексокиназа 1
гексокиназа 1
	Гексокиназа 1, гомодимер, человека
Идентификаторы
Условное обозначение	HK1
Ген NCBI	3098
HGNC	4922
OMIM	142600
RefSeq	NM_000188
UniProt	P19367
Прочие данные
Locus	Chr. 10 q22
Структуры
Ищи
Структуры	Швейцарская модель
Домены	ИнтерПро

Поиск
ЧВК	статьи
PubMed	статьи
NCBI	белки

Гексокиназа
Гексокиназа
	Кристаллические структуры гексокиназы 1 из Kluyveromyces lactis .
Идентификаторы
ЕС нет.	2.7.1.1
№ CAS	9001-51-8
Базы данных
IntEnz	Просмотр IntEnz
BRENDA	BRENDA запись
ExPASy	Просмотр NiceZyme
КЕГГ	Запись в KEGG
MetaCyc	метаболический путь
ПРИАМ	профиль
Структуры PDB	RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтология	Amigo / QuickGO
ЧВК
Поиск
ЧВК	статьи
PubMed	статьи
NCBI	белки

гексокиназа 2

Идентификаторы

Условное обозначение

Прочие данные

Chr. 2 стр. 13

Ищи
Структуры	Швейцарская модель
Домены	ИнтерПро

гексокиназа 3 (белая клетка)

Идентификаторы

Условное обозначение

Прочие данные

Chr. 5 q35.2

Ищи
Структуры	Швейцарская модель
Домены	ИнтерПро

Гексокиназа_1

кристаллическая структура человеческой глюкокиназы

Идентификаторы

Условное обозначение

Гексокиназа_1

Клан пфам

1cza / SCOPe / SUPFAM

Доступные белковые структуры:
Pfam	структуры / ECOD
PDB	RCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsum	краткое изложение структуры

Гексокиназа_2

Комплекс гексокиназы I типа головного мозга крысы с глюкозой и ингибитором глюкозо-6-фосфатом

Идентификаторы

Условное обозначение

Гексокиназа_2

Клан пфам

1cza / SCOPe / SUPFAM

Доступные белковые структуры:
Pfam	структуры / ECOD
PDB	RCSB PDB ; PDBe ; PDBj
PDBsum	краткое изложение структуры

Гексокиназы представляет собой фермент , который фосфорилирует гексозы (шесть-углеродные сахара ), образуя гексозы фосфата. В большинстве организмов глюкоза является наиболее важным субстратом для гексокиназ, а глюкозо-6-фосфат является наиболее важным продуктом. Гексокиназа обладает способностью переносить неорганическую фосфатную группу с АТФ на субстрат.

Гексокиназы не следует путать с глюкокиназой , которая является специфической изоформой гексокиназы. Все гексокиназы способны фосфорилировать несколько гексоз, но глюкокиназа действует с сродством к субстрату в 50 раз меньше, и ее основным субстратом гексозы является глюкоза.

Вариация

Гены , кодирующие гексокиназу, были обнаружены во всех сферах жизни и существуют среди множества видов, от бактерий , дрожжей и растений до людей и других позвоночных . Они классифицируются как белки складчатости актина , имеющие общее ядро сайта связывания АТФ , которое окружено более вариабельными последовательностями, которые определяют сродство к субстрату и другие свойства.

Несколько изоформ или изоферментов гексокиназы, которые выполняют разные функции, могут встречаться у одного вида .

Реакция

Внутриклеточные реакции, опосредованные гексокиназами, можно охарактеризовать как:

Гексоза-CH ₂ OH + MgATP²⁻
→ Гексоза-CH ₂ O-PO^2-
₃ + MgADP^-
+ H ⁺

где гексоза-CH ₂ OH представляет собой любую из нескольких гексоз (например, глюкозу), которые содержат доступный фрагмент -CH ₂ OH.

Последствия фосфорилирования гексозы

Фосфорилирование гексозы, такой как глюкоза, часто ограничивает его до ряда внутриклеточных метаболических процессов, таких как гликолиз или синтез гликогена . Это связано с тем, что фосфорилированные гексозы заряжены, и поэтому их труднее вывести из клетки.

У пациентов с эссенциальной фруктозурией метаболизм фруктозы под действием гексокиназы до фруктозо-6-фосфата является основным методом метаболизма фруктозы с пищей; этот путь не имеет значения у нормальных людей.

Размер разных изоформ

Большинство бактериальных гексокиназ имеют размер примерно 50 кДа. Многоклеточные организмы, включая растения и животных, часто имеют более одной изоформы гексокиназы. Большинство из них имеют размер около 100 кДа и состоят из двух половин (N и C-конца), которые имеют большую гомологию последовательностей. Это предполагает эволюционное происхождение за счет дупликации и слияния предковой гексокиназы 50 кДа, сходной с таковой у бактерий.

Типы гексокиназы млекопитающих

Существует четыре важных изофермента гексокиназы млекопитающих ( EC 2.7.1.1 ), которые различаются субклеточным расположением и кинетикой в отношении различных субстратов и условий, а также физиологической функции. Их называют гексокиназами I, II, III и IV или гексокиназами A, B, C и D.

Гексокиназы I, II и III

Гексокиназы I, II и III называются изоферментами «с низким K _m » из-за высокого сродства к глюкозе (ниже 1 мМ). Гексокиназы I и II следуют кинетике Михаэлиса-Ментен при физиологических концентрациях субстратов. Все три сильно ингибируются их продуктом, глюкозо-6-фосфатом . Молекулярная масса составляет около 100 кДа. Каждая состоит из двух одинаковых половин по 50 кДа, но только в гексокиназе II обе половины имеют функциональные активные центры.

Гексокиназа I / A обнаружена во всех тканях млекопитающих и считается «домашним ферментом», на который не влияет большинство физиологических, гормональных и метаболических изменений.
Гексокиназа II / B представляет собой основную регулируемую изоформу во многих типах клеток, и ее количество увеличивается при многих раковых заболеваниях. Это гексокиназа, обнаруженная в мышцах и сердце. Гексокиназа II также расположена на внешней мембране митохондрий, поэтому она может иметь прямой доступ к АТФ. Относительная удельная активность гексокиназы II увеличивается с увеличением pH, по крайней мере, в диапазоне pH от 6,9 до 8,5.
Гексокиназа III / C в физиологических концентрациях ингибируется глюкозой субстратом. Мало что известно о регуляторных характеристиках этой изоформы.

Гексокиназа IV («глюкокиназа»)

Гексокиназа IV млекопитающих, также называемая глюкокиназой, отличается от других гексокиназ кинетикой и функциями.

Расположение фосфорилирования на субклеточном уровне происходит , когда глюкокиназа транслоцируется между цитоплазмой и ядром из печени клеток. Глюкокиназа может фосфорилировать глюкозу только в том случае, если концентрация этого субстрата достаточно высока; его Km для глюкозы в 100 раз выше, чем у гексокиназ I, II и III.

Гексокиназа IV является мономерной, около 50 кДа, проявляет положительную кооперативность с глюкозой и не ингибируется аллостерически ее продуктом, глюкозо-6-фосфатом.

Гексокиназа IV присутствует в печени , поджелудочной железе , гипоталамусе , тонком кишечнике и, возможно, в некоторых других нейроэндокринных клетках и играет важную регулирующую роль в метаболизме углеводов . В бета-клетках островков поджелудочной железы он служит датчиком глюкозы для контроля высвобождения инсулина и аналогичным образом контролирует высвобождение глюкагона в альфа-клетках . В гепатоцитах печени глюкокиназа реагирует на изменение уровня глюкозы в окружающей среде увеличением или уменьшением синтеза гликогена.

При гликолизе

Глюкоза уникальна тем, что она может использоваться для производства АТФ всеми клетками как в присутствии, так и в отсутствие молекулярного кислорода (O ₂ ). Первым этапом гликолиза является фосфорилирование глюкозы гексокиназой.

D - Глюкоза	Гексокиназа		α- D - глюкозо-6-фосфат

	АТФ	ADP

Соединение C00031 в базе данных KEGG Pathway. Фермент 2.7.1.1 в базе данных KEGG Pathway. Соединение C00668 в базе данных KEGG Pathway. Реакция R01786 в базе данных пути KEGG .

Катализируя фосфорилирование глюкозы с образованием глюкозо-6-фосфата, гексокиназы поддерживают нисходящий градиент концентрации, который способствует облегченному транспорту глюкозы в клетки. Эта реакция также инициирует все физиологически значимые пути утилизации глюкозы, включая гликолиз и пентозофосфатный путь . Добавление заряженной фосфатной группы в положение 6 гексоз также обеспечивает «улавливание» глюкозы и 2-дезоксигексозных аналогов глюкозы (например, 2-дезоксиглюкозы и 2-фтор-2-дезоксиглюкозы) внутри клеток, поскольку заряженные гексозофосфаты не могут легко пересекает клеточную мембрану.

Ассоциация с митохондриями

Гексокиназы I и II могут физически связываться с внешней поверхностью внешней мембраны митохондрий посредством специфического связывания с порином или зависимым от напряжения анионным каналом. Эта ассоциация обеспечивает прямой доступ гексокиназы к АТФ, генерируемому митохондриями, который является одним из двух субстратов гексокиназы. Уровень митохондриальной гексокиназы в быстрорастущих злокачественных опухолевых клетках значительно выше, чем в нормальных тканях. Было продемонстрировано, что связанная с митохондриями гексокиназа является движущей силой чрезвычайно высоких скоростей гликолиза, которые имеют место в аэробных условиях в опухолевых клетках (так называемый эффект Варбурга, описанный Отто Генрихом Варбургом в 1930 году).

Сюжет о гидропатии

Участок гидропатии гексокиназы

Потенциальные трансмембранные части белка можно обнаружить с помощью анализа гидропатии. Анализ гидропатии использует алгоритм, который количественно определяет гидрофобный характер в каждой позиции вдоль полипептидной цепи. Одной из принятых шкал гидропатии является шкала Кайта и Дулиттла, которая основана на создании графиков гидропатии. На этих графиках отрицательные числа представляют гидрофильные области, а положительные числа представляют гидрофобные области на оси ординат. Потенциальный трансмембранный домен имеет длину около 20 аминокислот по оси абсцисс.

По этим стандартам был проведен анализ гидропатии гексокиназы дрожжей. Похоже, что гексокиназа обладает единственным потенциальным трансмембранным доменом, расположенным вокруг аминокислоты 400. Следовательно, гексокиназа, скорее всего, не является интегральным мембранным белком дрожжей.

Дефицит

Дефицит гексокиназы - это генетическое аутосомно-рецессивное заболевание, вызывающее хроническую гемолитическую анемию. Хроническая гемолитическая анемия вызывается мутацией в гене HK, который кодирует фермент HK. Мутация вызывает снижение активности HK, что вызывает дефицит гексокиназы.