Митохондриальная генетика человека -Human mitochondrial genetics

Митохондриальная ДНК человека
Митохондриальный геном человека длиной 16 569 п.н. с генами, кодирующими белок (красный, оранжевый, желтый), рибосомной РНК (синий) и генами транспортной РНК (белый). Некодирующая контрольная область мтДНК выделена серым цветом.
Функции
Длина ( п.н. )	16 569
Количество генов	13 (кодирующие гены) 24 ( некодирующие гены )
Тип	Митохондриальная ДНК
Полные списки генов
ХГНК	Список генов
NCBI	Список генов
Внешние просмотрщики карт
Ансамбль	Хромосома МТ
Энтрез	Хромосома МТ
NCBI	Хромосома МТ
UCSC	Хромосома М
Полные последовательности ДНК
RefSeq	NC_012920 ( ФАСТА )
ГенБанк	J01415 ( ФАСТА )

Схематическая кариограмма , показывающая геном человека с 23 парами хромосом и митохондриальный геном человека в масштабе внизу слева (с аннотацией «MT»). Его геном относительно мал по сравнению с остальными, а число его копий на клетку человека варьируется от 0 ( эритроциты ) до 1 500 000 ( ооциты ).

Дополнительная информация: Кариотип.

Митохондриальная генетика человека - это изучение генетики митохондриальной ДНК человека ( ДНК , содержащейся в митохондриях человека ). Митохондриальный геном человека представляет собой совокупность наследственной информации, содержащейся в митохондриях человека. Митохондрии - это небольшие структуры в клетках , которые генерируют энергию для использования клеткой, и поэтому их называют «электростанциями» клетки.

Митохондриальная ДНК (мтДНК) не передается через ядерную ДНК (яДНК). У человека, как и у большинства многоклеточных организмов, митохондриальная ДНК наследуется только от яйцеклетки матери . Однако существуют теории о том, что передача мтДНК от отца у человека может происходить при определенных обстоятельствах.

Таким образом, митохондриальное наследование не является менделевским , поскольку менделевское наследование предполагает, что половина генетического материала оплодотворенной яйцеклетки ( зиготы ) происходит от каждого родителя.

Восемьдесят процентов митохондриальной ДНК кодирует митохондриальную РНК, поэтому большинство мутаций митохондриальной ДНК приводят к функциональным проблемам, которые могут проявляться в виде мышечных нарушений ( миопатий ).

Поскольку они обеспечивают 30 молекул АТФ на молекулу глюкозы, в отличие от 2 молекул АТФ, образующихся в результате гликолиза , митохондрии необходимы всем высшим организмам для поддержания жизни. Митохондриальные заболевания представляют собой генетические нарушения, переносимые митохондриальной ДНК или ядерной ДНК, кодирующей митохондриальные компоненты. Незначительные проблемы с любым из многочисленных ферментов, используемых митохондриями, могут быть разрушительными для клетки и, в свою очередь, для организма.

Количество

У человека митохондриальная ДНК (мтДНК) образует замкнутые кольцевые молекулы, содержащие 16 569 пар оснований ДНК , причем каждая такая молекула обычно содержит полный набор митохондриальных генов. Каждая митохондрия человека содержит в среднем примерно 5 таких молекул мтДНК, количество которых колеблется от 1 до 15. Каждая клетка человека содержит примерно 100 митохондрий, что дает общее количество молекул мтДНК на клетку человека примерно 500. Количество митохондрий на ячейка также зависит от типа ячейки, например:

• Эритроциты : 0 митохондрий на клетку.
• Лимфоциты : 3 митохондрии на клетку.
• Яйцеклетка : Зрелые яйцеклетки метафазы II могут содержать 100 000 митохондрий и 50 000–1 500 000 копий митохондриального генома (что соответствует до 90% ДНК яйцеклетки).

Шаблоны наследования

Модели митохондриального наследования

Причина материнского наследования в митохондриальной ДНК заключается в том, что сперматозоид, попадая в яйцеклетку, отбрасывает свою среднюю часть, содержащую его митохондрии, так что в яйцеклетку проникает только его головка с ядром.

Поскольку митохондриальные заболевания (заболевания, вызванные нарушением работы митохондрий) могут наследоваться как по материнской, так и по хромосомной наследственности, способ их передачи из поколения в поколение может сильно различаться в зависимости от заболевания. Митохондриальные генетические мутации, возникающие в ядерной ДНК, могут возникать в любой из хромосом (в зависимости от вида). Мутации, наследуемые через хромосомы, могут быть аутосомно-доминантными или рецессивными, а также могут быть сцепленными с полом доминантными или рецессивными. Хромосомное наследование подчиняется нормальным менделевским законам , несмотря на то, что фенотип заболевания может быть замаскирован.

Из-за сложных способов, которыми митохондриальная и ядерная ДНК «общаются» и взаимодействуют, даже, казалось бы, простое наследование трудно диагностировать. Мутация в хромосомной ДНК может изменить белок, который регулирует (увеличивает или уменьшает) продукцию другого определенного белка в митохондриях или цитоплазме; это может привести к незначительным, если таковые имеются, заметным симптомам. С другой стороны, некоторые разрушительные мутации мтДНК легко диагностировать из-за их широко распространенного повреждения мышечной, нервной и/или печеночной ткани (среди других высокоэнергетических и зависящих от метаболизма тканей), а также потому, что они присутствуют у матери и во всем организме. потомство.

Количество пораженных молекул мтДНК, унаследованных конкретным потомком, может сильно различаться, поскольку

• митохондрии в оплодотворенном яйцеклетке — это то, с чего должна начаться новая жизнь (с точки зрения мтДНК),
• количество пораженных митохондрий варьируется от клетки (в данном случае оплодотворенный ооцит) к клетке в зависимости как от количества, которое она унаследовала от своей материнской клетки, так и от факторов окружающей среды, которые могут благоприятствовать мутантной или дикой митохондриальной ДНК,
• количество молекул мтДНК в митохондриях колеблется от двух до десяти.

Даже при рождении двойни один ребенок может получить более половины мутантных молекул мтДНК, в то время как другой близнец может получить только крошечную долю мутантных молекул мтДНК по сравнению с диким типом (в зависимости от того, как близнецы делятся друг от друга и как по обе стороны деления оказывается много мутантных митохондрий). В некоторых случаях часть митохондрий или митохондрия из сперматозоида попадает в ооцит, но отцовские митохондрии активно разлагаются.

Гены

Гены в митохондриальном геноме человека следующие.

Цепь переноса электронов и гуманин

Первоначально ошибочно считалось, что митохондриальный геном содержит только 13 генов, кодирующих белок, причем все они кодируют белки электрон- транспортной цепи . Однако в 2001 году был обнаружен 14-й биологически активный белок, называемый гуманином , и было обнаружено, что он кодируется митохондриальным геном MT-RNR2 , который также кодирует часть митохондриальной рибосомы (состоящей из РНК):

В отличие от других белков гуманин не остается в митохондриях, а взаимодействует с остальной частью клетки и клеточными рецепторами. Гуманин может защищать клетки головного мозга, ингибируя апоптоз . Несмотря на свое название, версии гуманина также существуют у других животных, например у крыс.

рРНК

Следующие гены кодируют рРНК:

тРНК

Следующие гены кодируют тРНК :

Расположение генов

Митохондриальная ДНК традиционно имела две цепи ДНК, обозначаемые как тяжелая и легкая цепи, из-за их плавучей плотности во время разделения в градиентах хлорида цезия, что, как было обнаружено, связано с относительным содержанием нуклеотидов G + T в цепи. Однако путаница с маркировкой этих цепей широко распространена и, по-видимому, возникла из-за того, что в одной влиятельной статье 1999 г. большая часть кодирующей цепи была идентифицирована как тяжелая. У людей легкая цепочка мтДНК несет 28 генов, а тяжелая цепочка мтДНК несет только 9 генов. Восемь из 9 генов тяжелой цепи кодируют молекулы митохондриальной тРНК. МтДНК человека состоит из 16 569 пар нуклеотидов. Вся молекула регулируется только одной регуляторной областью, которая содержит точки начала репликации как тяжелых, так и легких цепей. Была нанесена на карту вся молекула митохондриальной ДНК человека.

Варианты генетического кода

Генетический код по большей части универсален, за немногими исключениями: некоторые из них включает митохондриальная генетика. Для большинства организмов « стоп-кодоны » — это «UAA», «UAG» и «UGA». В митохондриях позвоночных «AGA» и «AGG» также являются стоп-кодонами, но не «UGA», который вместо этого кодирует триптофан . «AUA» кодирует изолейцин в большинстве организмов, но метионин в мРНК митохондрий позвоночных.

Среди кодов, используемых другими митохондриальными м/тРНК, есть много других вариаций, которые не оказались вредными для их организмов и которые можно использовать в качестве инструмента (наряду с другими мутациями среди мтДНК/РНК разных видов) для определения относительная близость общего предка родственных видов. (Чем более родственны два вида, тем больше мутаций мтДНК/РНК будет одинаковым в их митохондриальном геноме).

С использованием этих методов было подсчитано, что первые митохондрии возникли около 1,5 миллиарда лет назад. Общепринятая гипотеза состоит в том, что митохондрии возникли как аэробные прокариоты в симбиотических отношениях с анаэробными эукариотами .

Репликация, репарация, транскрипция и трансляция

Репликация митохондрий контролируется ядерными генами и особенно подходит для создания такого количества митохондрий, которое необходимо данной конкретной клетке в данный момент.

Митохондриальная транскрипция у человека инициируется с трех промоторов , H1, H2 и L (промоторы тяжелой цепи 1, тяжелой цепи 2 и легкой цепи). Промотор H2 транскрибирует почти всю тяжелую цепь, а промотор L транскрибирует всю легкую цепь. Промотор H1 вызывает транскрипцию двух молекул митохондриальной рРНК.

Когда транскрипция происходит на тяжелой цепи, создается полицистронный транскрипт. Легкая нить дает либо небольшие транскрипты, которые можно использовать в качестве праймеров , либо один длинный транскрипт. Производство праймеров происходит путем обработки транскриптов легких цепей митохондриальной РНКазой MRP (обработка митохондриальной РНК). Необходимость транскрипции для производства праймеров связывает процесс транскрипции с репликацией мтДНК. Полноразмерные транскрипты разрезают на функциональные молекулы тРНК, рРНК и мРНК.

В процессе инициации транскрипции в митохондриях участвуют три типа белков: митохондриальная РНК-полимераза ( POLRMT ), митохондриальный фактор транскрипции A (TFAM) и митохондриальные факторы транскрипции B1 и B2 (TFB1M, TFB2M). POLRMT , TFAM и TFB1M или TFB2M собираются на митохондриальных промоторах и начинают транскрипцию. Фактические молекулярные события, участвующие в инициации, неизвестны, но эти факторы составляют основной механизм транскрипции, и было показано, что они функционируют in vitro.

Митохондриальная трансляция до сих пор не очень хорошо изучена. Трансляции in vitro до сих пор не увенчались успехом, вероятно, из-за трудности выделения достаточного количества мРНК мт, функциональной мт рРНК и, возможно, из-за сложных изменений, которые мРНК претерпевает перед трансляцией.

Митохондриальная ДНК-полимераза

Митохондриальная ДНК-полимераза (Pol gamma, кодируемая геном POLG ) используется для копирования мтДНК во время репликации. Поскольку две нити ( тяжелая и легкая ) кольцевой молекулы мтДНК имеют разное начало репликации , она реплицируется в режиме D-петли . Одна нить начинает реплицироваться первой, вытесняя другую нить. Это продолжается до тех пор, пока репликация не достигнет начала репликации на другой цепи, после чего другая цепь начинает реплицироваться в противоположном направлении. В результате образуются две новые молекулы мтДНК. Каждая митохондрия имеет несколько копий молекулы мтДНК, и количество молекул мтДНК является лимитирующим фактором деления митохондрий . После того, как митохондрия наберет достаточно мтДНК, площади мембраны и мембранных белков, она может подвергнуться делению (очень похожему на то, которое используют бактерии), чтобы стать двумя митохондриями. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что митохондрии также могут подвергаться слиянию и обмену (в форме кроссовера ) генетическим материалом друг с другом. Митохондрии иногда образуют большие матриксы, в которых постоянно происходят слияние , деление и белковые обмены. мтДНК общая среди митохондрий (несмотря на то, что они могут подвергаться слиянию).

Повреждение и ошибка транскрипции

Митохондриальная ДНК подвержена повреждению свободными кислородными радикалами из-за ошибок, возникающих при производстве АТФ по цепи переноса электронов. Эти ошибки могут быть вызваны генетическими нарушениями, раком и колебаниями температуры. Эти радикалы могут повредить молекулы мтДНК или изменить их, что затрудняет их репликацию митохондриальной полимеразой. Оба случая могут привести к делециям, перестройкам и другим мутациям. Недавние данные свидетельствуют о том, что в митохондриях есть ферменты, которые корректируют мтДНК и исправляют мутации, которые могут возникать из-за свободных радикалов. Считается, что ДНК-рекомбиназа, обнаруженная в клетках млекопитающих, также участвует в процессе репарационной рекомбинации. Делеции и мутации, вызванные свободными радикалами, связаны с процессом старения. Считается, что радикалы вызывают мутации, которые приводят к мутантным белкам, что, в свою очередь, приводит к большему количеству радикалов. Этот процесс занимает много лет и связан с некоторыми процессами старения, происходящими в кислородозависимых тканях, таких как мозг, сердце, мышцы и почки. Подобные аутоусиливающие процессы являются возможными причинами дегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона , болезнь Альцгеймера и ишемическую болезнь сердца .

Хромосомно-опосредованные ошибки репликации мтДНК

Поскольку рост и деление митохондрий опосредованы ядерной ДНК, мутации в ядерной ДНК могут оказывать широкий спектр эффектов на репликацию мтДНК. Несмотря на то, что локусы для некоторых из этих мутаций были обнаружены в хромосомах человека, конкретные гены и вовлеченные в них белки еще не выделены. Митохондрии нуждаются в определенном белке, чтобы подвергнуться делению. Если этого белка (генерируемого ядром) нет, митохондрии растут, но не делятся. Это приводит к гигантским, неэффективным митохондриям. Ошибки в хромосомных генах или их продуктах также могут более непосредственно влиять на репликацию митохондрий за счет ингибирования митохондриальной полимеразы и даже могут прямо или косвенно вызывать мутации в мтДНК. Косвенные мутации чаще всего вызываются радикалами, созданными дефектными белками ядерной ДНК.

Митохондриальные заболевания

Вклад митохондриального генома по сравнению с ядерным

Всего в митохондрии содержится около 3000 различных типов белков, но только около 13 из них закодированы в митохондриальной ДНК. Большинство из 3000 типов белков участвуют во множестве процессов, отличных от продукции АТФ, таких как синтез порфирина . Только около 3% из них кодируют белки продукции АТФ. Это означает, что большая часть генетической информации, кодирующей белковый состав митохондрий, находится в хромосомной ДНК и участвует в процессах, отличных от синтеза АТФ. Это увеличивает вероятность того, что мутация, которая повлияет на митохондрию, произойдет в хромосомной ДНК, которая наследуется по менделевскому типу. Другой результат заключается в том, что хромосомная мутация будет влиять на конкретную ткань из-за ее конкретных потребностей, будь то высокая потребность в энергии или потребность в катаболизме или анаболизме определенного нейротрансмиттера или нуклеиновой кислоты. Поскольку каждая митохондрия несет несколько копий митохондриального генома (2–10 у человека), митохондриальные мутации могут наследоваться по материнской линии посредством мутаций мтДНК, присутствующих в митохондриях внутри ооцита до оплодотворения, или (как указано выше) посредством мутаций в хромосомы.

Презентация

Митохондриальные заболевания варьируют по степени тяжести от бессимптомных до летальных и чаще всего связаны с унаследованными, а не приобретенными мутациями митохондриальной ДНК. Определенная митохондриальная мутация может вызывать различные заболевания в зависимости от серьезности проблемы в митохондриях и ткани, в которой находятся пораженные митохондрии. И наоборот, несколько разных мутаций могут проявляться как одно и то же заболевание. Эта почти индивидуальная характеристика митохондриальных заболеваний (см. Персонализированная медицина ) делает их очень трудными для точного распознавания, диагностики и отслеживания. Некоторые заболевания наблюдаются при рождении или даже до него (многие приводят к смерти), в то время как другие не проявляются до позднего взросления (поздние расстройства). Это связано с тем, что количество митохондрий мутантного и дикого типа варьируется между клетками и тканями и постоянно меняется. Поскольку клетки имеют несколько митохондрий, разные митохондрии в одной и той же клетке могут иметь разные варианты мтДНК . Это состояние называется гетероплазмией . Когда в определенной ткани достигается определенное соотношение мутантных митохондрий и митохондрий дикого типа, возникает заболевание. Соотношение варьируется от человека к человеку и от ткани к ткани (в зависимости от ее конкретных потребностей в энергии, кислороде и метаболизме, а также от эффектов конкретной мутации). Митохондриальные заболевания очень многочисленны и разнообразны. Помимо заболеваний, вызванных аномалиями митохондриальной ДНК, подозревают, что многие заболевания частично связаны с дисфункцией митохондрий, например, сахарный диабет , формы рака и сердечно-сосудистых заболеваний , лактоацидоз , специфические формы миопатии , остеопороз , болезнь Альцгеймера , болезнь Паркинсона. , инсульт , мужское бесплодие , которые также играют роль в процессе старения .

Использование в криминалистике

МтДНК человека также можно использовать для идентификации людей. Судебно-медицинские лаборатории иногда используют сравнение мтДНК для идентификации человеческих останков, особенно для идентификации более старых неопознанных скелетных останков. Хотя в отличие от ядерной ДНК мтДНК не специфична для одного человека, ее можно использовать в сочетании с другими доказательствами (антропологическими данными, косвенными доказательствами и т.п.) для установления личности. МтДНК также используется для исключения возможных совпадений между пропавшими без вести и неопознанными останками. Многие исследователи считают, что мтДНК лучше подходит для идентификации более старых скелетных останков, чем ядерная ДНК, потому что большее количество копий мтДНК на клетку увеличивает шанс получения полезного образца, а совпадение с живым родственником возможно даже при наличии многочисленных материнских клеток. поколения разделяют их.

Примеры

Останки американского преступника Джесси Джеймса были идентифицированы с помощью сравнения мтДНК, извлеченной из его останков, и мтДНК сына правнучки его сестры по женской линии.

Точно так же останки Александры Федоровны (Аликс Гессенской) , последней императрицы России, и ее детей были идентифицированы путем сравнения их митохондриальной ДНК с ДНК принца Филиппа, герцога Эдинбургского , бабушкой которого по материнской линии была сестра Александры Виктория Гессенская .

Точно так же, чтобы идентифицировать останки императора Николая II , его митохондриальную ДНК сравнивали с ДНК Джеймса Карнеги, 3-го герцога Файфа , чья прабабушка по материнской линии Александра Датская (королева Александра) была сестрой матери Николая II Дагмар Датской (императрица Мария Федоровна).

Точно так же останки короля Ричарда III .

Смотрите также

• Отцовская передача мтДНК
• Гаплогруппы митохондриальной ДНК человека
• Кембриджская эталонная последовательность
• Митохондриальные молекулярные часы человека
• Генетическая генеалогия для списков баз данных, которые помогают пользователям находить других с их Y-ДНК и мтДНК.

Рекомендации

дальнейшее чтение

• Ли, Сянци; Лю, Ляньюн; Си, Цянь; Чжао, Сюэмэй; Фан, Миншуан; Ма, Цзюньхуа; Чжу, Чжаохуэй; Ван, Син; Ши, Чао; Ван, Цзиннань; Чжу, Хунлин; Чжан, Цзичен; Чжан, Чаобао; Ху, Шуанган; Ни, Минджи; Гу, Минджун (2016). «Кратковременная депривация сыворотки не вызывает значительных мутаций митохондриальной ДНК в гладкомышечных клетках сосудов, обнаруженных с помощью новой технологии секвенирования следующего поколения» . Acta Biochimica и Biophysica Sinica . 48 (9): 862–864. doi : 10.1093/abbs/gmw059 . PMID  27261779 .

Внешние ссылки

• Национальные институты здоровья. «Митохондриальная ДНК» . Домашний справочник по генетике . Проверено 06 мая 2017 г. .
• ^ "Societat Catalana de Neurologia" . Архивировано из оригинала 18 ноября 2005 года . Проверено 5 декабря 2005 г.
• ^ "Геном MITOMAP" (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 8 апреля 2005 г. Проверено 5 декабря 2005 г.