Гидроксихлорохин - Hydroxychloroquine
![]()
Костная формула гидроксихлорохина
| |
![]()
Шаровидная модель молекулы свободного основания гидроксихлорохина
| |
Клинические данные | |
---|---|
Торговые наименования | Плаквенил, другие |
Другие имена | HCQ |
AHFS / Drugs.com | Монография |
MedlinePlus | a601240 |
Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
Пути администрирования |
Внутрь ( таблетки ) |
Код УВД | |
Легальное положение | |
Легальное положение | |
Фармакокинетические данные | |
Биодоступность | Переменная (в среднем 74%); T макс = 2–4,5 часа |
Связывание с белками | 45% |
Метаболизм | Печень |
Ликвидация Период полураспада | 32–50 дней |
Экскреция | Преимущественно почки (23-25% в неизмененном виде), также желчные пути (<10%) |
Идентификаторы | |
| |
Количество CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider | |
UNII | |
КЕГГ | |
ЧЭБИ | |
ЧЭМБЛ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
ECHA InfoCard |
100,003,864 ![]() |
Химические и физические данные | |
Формула | C 18 H 26 Cl N 3 O |
Молярная масса | 335,88 г · моль -1 |
3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
![]() ![]() |
Гидроксихлорохин , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Plaquenil , представляет собой лекарство, используемое для профилактики и лечения малярии в регионах, где малярия остается чувствительной к хлорохину . Другие применения включают лечение ревматоидного артрита , волчанки и поздней кожной порфирии . Его принимают внутрь , часто в форме сульфата гидроксихлорохина.
Общие побочные эффекты могут включать рвоту , головную боль , изменения зрения и мышечную слабость . Серьезные побочные эффекты могут включать аллергические реакции , проблемы со зрением и проблемы с сердцем . Хотя нельзя исключить любой риск, он остается средством лечения ревматических заболеваний во время беременности. Гидроксихлорохин входит в группу противомалярийных и 4-аминохинолиновых препаратов.
Гидроксихлорохин был одобрен для медицинского применения в США в 1955 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . В 2018 году это было 129-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах, было выписано более 5 миллионов рецептов.
Изучена способность гидроксихлорохина предотвращать и лечить коронавирусное заболевание 2019 (COVID ‑ 19), но клинические испытания показали, что он неэффективен для этой цели и может вызвать опасные побочные эффекты . Спекулятивное использование гидроксихлорохина для лечения COVID ‑ 19 угрожает его доступности для людей с установленными показаниями.
Медицинское использование
Гидроксихлорохин лечит ревматические заболевания, такие как системная красная волчанка , ревматоидный артрит и поздняя кожная порфирия , а также некоторые инфекции, такие как Ку-лихорадка и некоторые виды малярии . Он считается средством первой линии при системной красной волчанке . Некоторые виды малярии, резистентные штаммы и сложные случаи требуют других или дополнительных лекарств.
Он широко используется для лечения первичного синдрома Шегрена, но не является эффективным. Гидроксихлорохин широко используется при лечении постлаймского артрита . Он может обладать как антиспирохетической активностью, так и противовоспалительным действием, аналогичным лечению ревматоидного артрита.
Противопоказания.
На этикетке препарата указано, что гидроксихлорохин не следует назначать лицам с известной гиперчувствительностью к соединениям 4-аминохинолина . Есть несколько других противопоказаний , и следует соблюдать осторожность, если у человека, которого предполагается лечить, есть определенные сердечные заболевания, диабет или псориаз .
Побочные эффекты
Гидроксихлорохин имеет узкий терапевтический индекс, что означает небольшую разницу между токсичными и терапевтическими дозами. Наиболее частыми побочными эффектами являются тошнота , спазмы желудка и диарея . Другие частые побочные эффекты включают зуд и головную боль. Наиболее серьезные побочные эффекты влияют на глаза, при этом дозозависимая ретинопатия вызывает беспокойство даже после прекращения приема гидроксихлорохина. Серьезные психоневрологические побочные эффекты от приема гидроксихлорохина включают возбуждение , манию , трудности со сном , галлюцинации , психоз , кататонию , паранойю , депрессию и суицидальные мысли . В редких случаях гидроксихлорохин может вызывать серьезные кожные реакции, такие как синдром Стивенса – Джонсона , токсический эпидермальный некролиз и лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами . Зарегистрированные нарушения крови при его использовании включают лимфопению , эозинофилию и атипичный лимфоцитоз .
При краткосрочном лечении острой малярии побочные эффекты могут включать спазмы в животе, диарею, проблемы с сердцем, снижение аппетита , головную боль , тошноту и рвоту . Другие побочные эффекты, отмеченные при кратковременном применении гидроксихлорохина, включают низкий уровень сахара в крови и удлинение интервала QT . Возникли идиосинкразические реакции гиперчувствительности .
При длительном лечении волчанки или ревматоидного артрита побочные эффекты включают острые симптомы, а также изменение пигментации глаз, акне , анемию , обесцвечивание волос, волдыри во рту и глазах, заболевания крови, кардиомиопатию , судороги, проблемы со зрением, снижение рефлексов, эмоциональные изменения. , чрезмерное окрашивание кожи, потеря слуха, крапивница, зуд, проблемы с печенью или печеночная недостаточность , потеря волос , паралич мышц, слабость или атрофия , кошмары, псориаз, трудности с чтением, шум в ушах , воспаление и шелушение кожи, кожная сыпь, головокружение , потеря веса , а иногда и недержание мочи . Гидроксихлорохин может ухудшить существующие случаи как псориаза, так и порфирии .
Дети могут быть особенно уязвимы для развития побочных эффектов от передозировки гидроксихлорохина.
Глаза
Один из самых серьезных побочных эффектов - ретинопатия (обычно при хроническом применении). Люди, принимающие 400 мг гидроксихлорохина или меньше в день, обычно имеют незначительный риск макулярной токсичности, тогда как риск начинает возрастать, когда человек принимает лекарство в течение пяти лет или имеет кумулятивную дозу более 1000 граммов. Дневную безопасную максимальную дозу при токсичности для глаз можно оценить по росту и весу человека. Макулярная токсичность связана с общей кумулятивной дозой, а не с суточной дозой. Регулярный осмотр глаз, даже при отсутствии визуальных симптомов, рекомендуется начинать при возникновении любого из этих факторов риска.
Токсичность гидроксихлорохина проявляется в двух различных областях глаза: роговице и макуле. Роговица может поражаться (относительно часто) безобидными вертициллезами роговицы или вихревой кератопатией и характеризуется завитковидными эпителиальными отложениями роговицы. Эти изменения не связаны с дозировкой и обычно обратимы после прекращения приема гидроксихлорохина.
Изменения желтого пятна потенциально серьезны. Продвинутая ретинопатия характеризуется снижением остроты зрения и поражением желтого пятна, которое отсутствует при раннем поражении.
Передозировка
Передозировки гидроксихлорохина крайне редки, но чрезвычайно токсичны. Известно, что с момента появления препарата в середине 1950-х годов у восьми человек произошла передозировка, трое из которых умерли. Хлорохин имеет риск смерти при передозировке у взрослых около 20%, в то время как гидроксихлорохин, по оценкам, в два или три раза менее токсичен.
Серьезные признаки и симптомы передозировки обычно возникают в течение часа после приема внутрь. Они могут включать сонливость, изменения зрения, судороги , кому , остановку дыхания и проблемы с сердцем, такие как фибрилляция желудочков и низкое кровяное давление . Потеря зрения может быть постоянной. Также может наблюдаться низкий уровень калия в крови до 1-2 ммоль / л. Также могут наблюдаться сердечно-сосудистые нарушения, такие как расширение комплекса QRS и удлинение интервала QT .
Рекомендации по лечению включают раннюю механическую вентиляцию легких , мониторинг сердца и использование активированного угля . Может потребоваться поддерживающая терапия внутривенными жидкостями и вазопрессорами , при этом адреналин является вазопрессором выбора. Также можно использовать откачку желудка . Бикарбонат натрия и гипертонический раствор можно использовать в случаях серьезного расширения комплекса QRS. Судороги можно лечить бензодиазепинами . Может потребоваться внутривенное введение хлорида калия , однако это может привести к повышению уровня калия в крови позже в ходе заболевания. Диализ бесполезен.
Обнаружение
Гидроксихлорохин может быть определен количественно в плазме или сыворотке для подтверждения диагноза отравления у госпитализированных жертв или в цельной крови, чтобы помочь в судебно-медицинском расследовании случая внезапной или неожиданной смерти. Концентрации в плазме или сыворотке обычно находятся в диапазоне 0,1–1,6 мг / л во время терапии и 6–20 мг / л в случаях клинической интоксикации, в то время как уровни в крови 20–100 мг / л наблюдались в случаях смерти из-за острой передозировки. .
Взаимодействия
Препарат проникает в грудное молоко . Нет никаких доказательств того, что его использование во время беременности вредно для развивающегося плода, и его использование не противопоказано во время беременности.
Одновременное применение гидроксихлорохина и антибиотика азитромицина, по- видимому, увеличивает риск некоторых серьезных побочных эффектов при краткосрочном применении, таких как повышенный риск боли в груди, застойной сердечной недостаточности и смертности от сердечно-сосудистых причин. Следует соблюдать осторожность при сочетании с лекарствами, изменяющими функцию печени, а также с ауротиоглюкозой (солганал), циметидином (тагамет) или дигоксином (ланоксин). Гидроксихлорохин может повышать концентрацию пеницилламина в плазме, что может способствовать развитию тяжелых побочных эффектов. Усиливает гипогликемические эффекты инсулина и пероральных гипогликемических средств . Для предотвращения глубокой гипогликемии рекомендуется изменение дозы . Антациды могут снижать абсорбцию гидроксихлорохина. И неостигмин, и пиридостигмин противодействуют действию гидроксихлорохина.
Хотя может существовать связь между гидроксихлорохином и гемолитической анемией у людей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы , этот риск может быть низким у лиц африканского происхождения.
В частности, на этикетке гидроксихлорохина Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) перечислены следующие лекарственные взаимодействия:
- Дигоксин (может привести к повышению уровня дигоксина в сыворотке)
- Инсулин или противодиабетические препараты (при этом они могут усиливать эффекты гипогликемического лечения)
- Лекарства, удлиняющие интервал QT, и другие аритмогенные препараты (например, гидроксихлорохин удлиняет интервал QT и может повышать риск серьезных нарушений сердечного ритма (желудочковых аритмий) при одновременном применении)
- Мефлохин и другие препараты, снижающие судорожный порог (совместное применение с другими противомалярийными средствами, снижающими судорожный порог, могут повышать риск судорог)
- Противоэпилептические средства (одновременное применение может снизить противоэпилептическую активность)
- Метотрексат (комбинированное применение не изучено и может увеличивать частоту побочных эффектов)
- Циклоспорин (при совместном применении сообщалось о повышенном уровне циклоспорина в плазме).
Фармакология
Фармакокинетика.
Гидроксихлорохин имеет аналогичные фармакокинетики к хлорохину , с быстрым желудочно - кишечным всасыванием, большим объемом распределения, а также устранением почками. Ферменты цитохрома P450 ( CYP2D6 , 2C8 , 3A4 и 3A5 ) метаболизируют гидроксихлорохин до N- дезэтилгидроксихлорохина. Оба агента также подавляют активность CYP2D6 и могут взаимодействовать с другими лекарствами, которые зависят от этого фермента.
Фармакодинамика
Противомалярийные средства представляют собой липофильные слабые основания и легко проходят через плазматические мембраны . Форма свободного основания накапливается в лизосомах (кислых цитоплазматических пузырьках ), а затем протонируется , в результате чего концентрации в лизосомах до 1000 раз выше, чем в культуральных средах. Это увеличивает pH лизосомы с четырех до шести. Изменение pH вызывает ингибирование лизосомальных кислых протеаз, вызывая снижение протеолизного эффекта. Более высокий pH в лизосомах вызывает снижение внутриклеточной обработки, гликозилирования и секреции белков со многими иммунологическими и неиммунологическими последствиями. Считается, что эти эффекты являются причиной пониженного функционирования иммунных клеток, такого как хемотаксис , фагоцитоз и выработка супероксида нейтрофилами . Гидроксихлорохин представляет собой слабое дипротическое основание, которое может проходить через липидную клеточную мембрану и предпочтительно концентрироваться в кислых цитоплазматических везикулах. Более высокий pH этих везикул в макрофагах или других антигенпрезентирующих клетках ограничивает ассоциацию аутоантигенных (любых) пептидов с молекулами MHC класса II в компартменте для загрузки пептида и / или последующего процессинга и транспорта комплекса пептид-MHC в клеточная мембрана.
Механизм действия
Гидроксихлорохин увеличивает лизосомный pH в антигенпрезентирующих клетках двумя механизмами: будучи слабым основанием, он является акцептором протонов, и благодаря этому химическому взаимодействию его накопление в лизоцимах повышает внутрилизосомальный pH, но этот механизм не полностью учитывает действие гидроксихлорохина. по pH. Кроме того, у паразитов, чувствительных к гидроксихлорохину, он препятствует эндоцитозу и протеолизу гемоглобина и ингибирует активность лизосомальных ферментов, тем самым повышая pH лизосом более чем на 2 порядка по сравнению с действием одного слабого основания. В 2003 году был описан новый механизм, в котором гидроксихлорохин ингибирует стимуляцию рецепторов семейства toll-подобных рецепторов (TLR) 9. TLR являются клеточными рецепторами микробных продуктов, которые вызывают воспалительные реакции через активацию врожденной иммунной системы .
Как и в случае с другими хинолиновыми противомалярийными препаратами, противомалярийный механизм действия хинина полностью не изучен. Наиболее распространенная модель основана на гидрохлорохинине и включает ингибирование биокристаллизации гемозоина , что способствует агрегации цитотоксического гема . Свободный цитотоксический гем накапливается в паразитах, вызывая смерть.
Гидроксихлорохин увеличивает риск низкого уровня сахара в крови за счет нескольких механизмов. К ним относятся снижение клиренса гормона инсулина из крови, повышенная чувствительность к инсулину и повышенное высвобождение инсулина из поджелудочной железы .
История
После Первой мировой войны правительство Германии искало альтернативы хинину в качестве противомалярийного средства. Хлорохин, синтетический аналог с таким же механизмом действия, был открыт в 1934 году Хансом Андерсагом и его сотрудниками в лабораториях Bayer . Он был введен в клиническую практику в 1947 году для профилактики малярии. Впоследствии исследователи попытались найти структурные аналоги с превосходными свойствами, и одним из них был гидроксихлорохин.
Химический синтез
Первый синтез гидроксихлорохина был описан в патенте, поданном Sterling Drug в 1949 году. На последней стадии 4,7-дихлорхинолин реагировал с первичным амином, который, в свою очередь, был получен из показанного хлоркетона :
Общество и культура
Он часто продается в виде сульфатной соли, известной как сульфат гидроксихлорохина. В форме сульфатной соли 200 мг равняются 155 мг чистой формы.
Торговые марки гидроксихлорохина включают Плаквенил, Гидрохин, Аксемаль (в Индии), Долкин, Квенсил и Хинорик.
COVID-19
![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/3b/FACT-_Clinical_trials_confirm_that_hydroxychloroquine_does_not_prevent_illness_or_death_from_COVID-19.jpg/220px-FACT-_Clinical_trials_confirm_that_hydroxychloroquine_does_not_prevent_illness_or_death_from_COVID-19.jpg)
Хлорохин и гидроксихлорохин являются противомалярийными препаратами, которые также используются против некоторых аутоиммунных заболеваний. Хлорохин, наряду с гидроксихлорохином, был ранним неудачным экспериментальным средством лечения COVID-19 . Они не эффективны для предотвращения заражения.
Некоторые страны первоначально использовали хлорохин или гидроксихлорохин для лечения пациентов, госпитализированных с COVID ‑ 19 (по состоянию на март 2020 года), хотя препарат не был официально одобрен в ходе клинических испытаний. С апреля по июнь 2020 года в США было разрешение на их использование в экстренных случаях , и они использовались не по назначению для потенциального лечения болезни. 24 апреля 2020 года, сославшись на риск «серьезных проблем с сердечным ритмом», FDA опубликовало предостережение против использования препарата для лечения COVID ‑ 19 «вне больниц или клинических испытаний».
Их использование было снято в качестве возможного лечения COVID-19 инфекции , когда оказалось , не имеет никакой пользы для госпитализированных пациентов с тяжелой COVID-19 болезнью в международном суде солидарности и Великобритания ВОССТАНОВЛЕНИЕ Trial . 15 июня FDA отозвало свое разрешение на экстренное использование, заявив, что «больше неразумно полагать», что препарат эффективен против COVID-19 или что его преимущества перевешивают «известные и потенциальные риски». Осенью 2020 года Национальные институты здравоохранения выпустили руководство по лечению, в котором не рекомендуется использовать гидроксихлорохин для лечения COVID-19, кроме как в рамках клинических испытаний .
В 2021 году гидроксихлорохин был частью рекомендованного лечения легких случаев в Индии.использованная литература
внешние ссылки
- «Гидроксихлорохин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.