Гипереозинофилия - Hypereosinophilia

Гипереозинофилия - это повышение количества эозинофилов в циркулирующей крови человека выше 1,5 x 10 ⁹ / л (т. Е. 1500 / мкл ). Это расстройство отличается от 1) эозинофилией , которая представляет собой возвышение в этот счет выше нормальных уровней 0,5 × 10 ⁹ / л (т.е. 500 / мкл) , но ниже уровня гиперэозинофилия среза и 2) в гиперэозинофильным синдром , который представляет собой устойчивый высота при этом количестве выше 1,5 x 10 ⁹ / л (т. е. 1500 / мкл), что также связано с признаками повреждения тканей на основе эозинофилов. Неформально уровни эозинофилов в крови часто считаются слегка повышенными при подсчете 500–1500 / мкл, умеренно повышенными между 1500–5000 / мкл и сильно повышенными, когда они превышают 5000 / мкл. Повышение количества эозинофилов в крови может быть временным, устойчивым, рецидивирующим или циклическим.

Количество эозинофилов в крови человека обычно колеблется от 100 до 500 на 1 мкл. Поддержание этих уровней результатов от баланса между производством эозинофилов путем костного мозга клеток - предшественников эозинофилов называют КОЕ-ЭОС и эмиграцию циркулирующих эозинофилов из крови через пост- капиллярной венулы в ткани. Эозинофилы составляют небольшой процент лейкоцитов периферической крови (обычно менее 8%), имеют период полувыведения из кровотока всего 8–18 часов, но сохраняются в тканях по крайней мере в течение нескольких недель.

Эозинофилы - одна из форм гранулоцитов, дифференцированных на конце ; они действуют, чтобы нейтрализовать вторгшиеся микробы, в первую очередь паразитов и гельминтов, а также некоторые типы грибов и вирусов . Они также участвуют в отторжении трансплантата , реакции «трансплантат против хозяина» и уничтожении опухолевых клеток. Выполняя эти функции, эозинофилы продуцируют и высвобождают по требованию ряд токсичных активных форм кислорода (например, гипобромит , бромистоводородную кислоту , супероксид и пероксид ), а также высвобождают по требованию заранее сформированный арсенал цитокинов , хемокинов , факторов роста , липидных медиаторов ( например , лейкотриен , простагландины , фактор активации тромбоциты ), а также токсичные белки (например , металлопротеиназы , главный основной белок , эозинофилы катионный белок , эозинофилы пероксидаза и эозинофилы нейротоксин ). Эти агенты служат для организации устойчивых иммунных и воспалительных реакций, которые уничтожают вторгшиеся микробы, чужеродные ткани и злокачественные клетки. При избыточном продуцировании и чрезмерной активации, что происходит в некоторых случаях гиперэозинофилии и, в меньшей степени, эозинофилии, эозинофилы могут неверно направлять свои активные формы кислорода и арсенал предварительно сформированных молекул в нормальные ткани. Это может привести к серьезным повреждениям таких органов, как легкие, сердце, почки и мозг.

Классификация

В зависимости от причины гиперэозинофилии можно разделить на подтипы. Тем не менее, случаи эозинофилии, при которых количество эозинофилов составляет от 500 до 1500 / мкл, могут соответствовать клиническим критериям и, таким образом, рассматриваться как попадающие в одну из этих категорий гиперэозинофилии: граница между гиперэозинофилией и эозинофилией в 1500 / мкл в некоторой степени произвольно. Существует как минимум два разных руководства по классификации гиперэозинофилии / эозинофилии на подтипы. Генеральная рабочая группа по гематолой и гематоонкологии Британского комитета по гематологическим стандартам классифицирует эти нарушения на: а) первичные, то есть вызванные аномалиями в линии эозинофильных клеток; б) вторичный, т.е. вызванный неэозинофильными расстройствами; и c) Идиопатический, причина неизвестна. Всемирная организация здравоохранения классифицирует эти нарушения в а) миелоидных и лимфоидных новообразований с эозинофилией и аномалиями PDGFRA, PDGFRB или ФРФР1 (т.е. количество крови высокой эозинофилией , вызванные мутациями в эозинофилов клеточной линии одного из этих трех генов), ' б) Хронический эозинофильный лейкоз и в) Идиопатический гиперэозинофический синдром. В последней классификации вторичная гиперэозинофилия / эозинофилия не рассматривается как истинное нарушение эозинофилов. Здесь эти две классификации объединены и расширены, чтобы включить множество форм вторичных, то есть реактивных гиперэозинофилий / эозинофилий, нарушений, а также включают другой подтип, ограниченные органом гиперэозинофилии, нарушение, при котором опосредованное эозинофилом повреждение ткани ограничивается одним органом и часто, но не всегда, связано с увеличением количества эозинофилов в крови.

Первичная гиперэозинофилия

Первичная гиперэозинофилия возникает из-за развития клона эозинофилов, то есть группы генетически идентичных эозинофилов, полученных из значительно мутировавшей клетки-предка. Клон может оказаться доброкачественным, предзлокачественным или явно злокачественным . Основной причиной этих гиперэозинофильных (или редко эозинофильных) расстройств является мутация, которая увеличивает пролиферацию, выживаемость и дальнейшую мутацию клеток, являющихся потомками первоначально мутировавшей клетки. Существует несколько подтипов первичной гиперэозинофилии.

Клональная гиперэозинофилия

Клональная гиперэозинофилия - это гиперэозинофилия, вызванная предзлокачественным или злокачественным клоном эозинофилов, несущих мутации в генах PDGFRA , PDGFRB или FGFR1 или, альтернативно, транслокацию хромосомы, которая создает ген слияния PCM1 - JAK2 . Эти гены кодируют дисфункциональные белковые продукты, способные усиливать пролиферацию и / или выживание их родительских клеток, которые, как следствие, становятся эволюционирующим и постоянно растущим клоном эозинофилов. Эти мутации признаны Всемирной ассоциацией здравоохранения как вызывающие различные образования, отличающиеся от идиопатической гиперэозинофилии и идиопатического гиперэозинофильного синдрома. Присутствие этих клонов может быть связано с повреждением тканей, но в любом случае предполагает, что специфическая терапия направлена ​​на уменьшение размера и подавление роста клона эозинофилов. Совсем недавно мутации в других генах были описаны как вызывающие подобный тип клональной гиперэозинофилии, но еще не были признаны как сущности, отличные от идиопатической гиперэозинофилии и идиопатического гиперэзонифильного синдрома. К ним относятся генные мутации в JAK2 , ABL1 и FLT2 и хромосомные транслокации, которые создают гибридный ген ETV6-ACSL6 .

Хронический эозинофильный лейкоз (БДУ)

Хронический эозинофильный лейкоз, а не иначе (т.е. CEL, NOS), является лейкоз -inducing расстройство в клеточной линии эозинофилов , который вызывает количество эозинофилов в крови больше , чем 1500 / мкл. В самых последние время (2017) Мировые критериев организации здравоохранения в частности , исключает из этой расстройства гиперэозинофилии / эозинофилии , связанной с BCR-ABL1 слитого геном-положительным хроническим миелоидным лейкозом , полицитемией , эссенциальным тромбоцитозом , первичным миелофиброзом , хроническим нейтрофильным лейкозом , хроническими миеломоноцитцарными лейкемиями , атипичный хроническими миелогенный лейкоз , клональные эозинофилии, включающие генные перестройки PDGFRA , PDGFRB или FGFR1 , и транслокации хромосом, которые образуют гены слияния PCM1-JAK2 , ETV6-JAK2 или BCR-JAK2 . Для этого диагноза количество незрелых эозинофильных (например, миелобластных ) клеток в костном мозге и периферической крови должно быть менее 20%, а также хромосомные изменения (inv (16) (p13.1q22)) и t (16; 16) (p13; q22), а также другие признаки острого миелолейкоза должны отсутствовать. Последние диагностические признаки включают клональные цитогенетические аномалии и молекулярно-генетические аномалии, диагностирующие другие формы лейкемии или наличие количества миелобластов более 55% в костном мозге или 2% в крови. Хронический эозинофильный лейкоз может трансформироваться в острый эозинофильный или другие типы острого миелогенного лейкоза.

Семейная эозинофилия

Семейная эозинофилия - это редкое врожденное заболевание, характеризующееся устойчивым повышением уровня эозинофилов в крови, которое достигает значений, диагностирующих эозинофилию или, что гораздо чаще, гиперэозинофилию. Это аутосомно-доминантное заболевание, при котором семейные исследования по картированию генов генетического сцепления локализуют ген, ответственный за него, на хромосоме 5 в положении q31-q33, между маркерами D5S642 и D5S816. Эта область содержит кластер генов цитокинов , который включает три гена, белковые продукты которых регулируют развитие и пролиферацию эозинофилов, а именно интерлейкин 3 , интерлейкин 5 и колониестимулирующий фактор 2 . Однако не обнаружены генетические полилмофизмы функциональной последовательности в промоторе , экзонах или интронах этих генов или в общем генном энхансере для интерлейкина 3 или колониестимулирующего фактора 2. Это предполагает, что основной дефект семейной эозинофилии не является мутацией в один из этих генов, а скорее в другом гене в этой области хромосомы. Клинические проявления и деструкция тканей, связанные с эозинофилией при этом заболевании, редки: семейная эозинофилия обычно имеет доброкачественный фенотип по сравнению с другими врожденными и приобретенными эозинофильными заболеваниями.

Идиопатическая гиперэозинофилия

Идиопатическая гиперэозинофилия (также называемая гиперэозинофилией неопределенного значения, т.е. HE _US ) представляет собой расстройство, характеризующееся увеличением количества эозинофилов в крови выше 1500 / мкл, как это обнаруживается по крайней мере при двух отдельных исследованиях. Расстройство не может быть связано с повреждением тканей на основе эозинофилов или первичной или вторичной причиной эозинофилии. То есть это диагноз исключения и не имеет известной причины. Со временем это заболевание может перейти в первичную гиперэозинфилию, обычно клональную гиперезинофилию, хронический эозинфильный лейкоз или эозинофилию, связанную с другим гематологическим лейкозом. Заболевание также может быть связано с повреждением тканей или органов и, следовательно, диагностировано как гиперэозинофильный синдром. Идиопатическая гиперэозинофилия лечится путем наблюдения для выявления развития указанных более серьезных нарушений.

Идиопатический гиперэозиофильный синдром

Идиопатический гиперэозинофильный синдром - это заболевание, характеризующееся гиперэозиофилией, которое связано с повреждением тканей или органов на основе эозинофилов. Хотя может быть поврежден практически любой орган или ткань, наиболее часто поражаются легкие, кожа, сердце, кровеносные сосуды, носовые пазухи, почки и мозг. Всемирная организация здравоохранения ограничивает этот диагноз случаями, у которых нет четко определенной причины. То есть все случаи вторичной (т.е. реактивной) эозинофилии (включая гиперэозинофилию по варианту лимфоцитов) и первичной гиперэозинофилии (включая хронический эозинофильный лейкоз (БДУ), клональную эозинофилию и гиперэозинофилию, связанную с гематологическими злокачественными новообразованиями) исключаются из этого диагноза.

Вторичная гиперэозинофилия

Вторичные (или реактивные) эозинофилии - это неклональные повышения уровня эозинофилов в крови, вызванные основным заболеванием. Патогенез из гиперэозинофилию в этих заболеваний , как полагают, высвобождение одного или нескольких цитокинов (например , гранулоцитарный колониестимулирующий фактор макрофагов , интерлейкин 3 , интерлейкин 5 ) , что: а) причина костного мозга клетки - предшественники, т.е. CFU-ЭОС, пролиферировать и превращаются в эозинофилы; б) способствовать высвобождению эозинофилов костного мозга в кровоток, в) стимулировать циркулирующие эозинофилы для проникновения в ткани и высвобождения веществ, повреждающих ткани. Эти цитокины могут высвобождаться больными клетками или больные клетки могут вызывать высвобождение этих цитокинов здоровыми клетками. Ниже приведены первичные расстройства, связанные с гиперэозинофилией или эозинофилией, или предположительно вызывающие их.

Инфекции

Гельминты - частые причины гиперэозиофилии и эозинофилии в регионах, эндемичных для этих паразитов. Гельминтные инфекции, вызывающие повышенное количество эозинофилов в крови, включают: 1) нематоды (т. Е. Инфекции Angiostrongylus cantonensis и анкилостомы ), аскаридоз , стронгилоидоз, трихинеллез , мигрирующие висцеральные личинки , гнатостомоз , цистицеркоз и эхинококкоз ; 2) филяриоидеи , т.е. тропическая легочная эозинофилия , лоаз и онхоцеркоз ; и 3) сосальщики , т. е. шистосомоз , фасциолез , клонорхоз , парагонимоз и фасциолопсоз . Другие инфекции, связанные с увеличением количества эозинофилов в крови, включают: инфекции простейшими (например, Isospora belli и Dientamoeba fragilis ) и sarcocystis ); грибковые инфекции (т.е. диссеминированный гистоплазмоз , криптококкоз [особенно в случаях поражения центральной нервной системы ] и кокцидиоиды ); и вирусные инфекции, т.е. человеческий Т-лимфотропный вирус 1 и ВИЧ .

Аутоиммунные заболевания

Hypereosiophilia или эозинофилии может быть связано со следующими аутоиммунных заболеваний : системная красная волчанка эозинофильный фасциит , эозинофильная гранулематоз с поливаскулитом , дерматомиозит , тяжелая ревматоидный артрит , прогрессирующий системный склероз , синдром Шегрена , облитерирующий тромбангиит , болезнь Бехчета , IgG4 , заболеваний , связанных , воспалительных заболеваний кишечника , саркоидоз , буллезный пемфигоид и герпетиформный дерматит .

Аллергические заболевания

Эозинофилия и сравнительно меньше случаев гиперэозинофилию связаны со следующими известными заболеваний , которые , как известно или как полагают, имеют аллергическую основу: аллергический ринит , астма , атопический дерматит , эозинофильный эзофагит , хронический синусит , аспирин-индуцированной астмы , аллергического бронхолегочного аспергиллеза , хронический эозинофильный пневмония и болезнь Кимуры .

Определенные типы расстройств пищевой аллергии также могут быть связаны с эозинофилией или, что реже, гиперэозинофилией. Аллергический эозинофильный эзофагит и синдром энтероколита, вызванного пищевыми белками , обычно связаны с повышенным уровнем эозинофилов в крови.

Наркотики

Известно, что широкий спектр лекарств вызывает гиперэозинофилию или эозинофилию, сопровождающуюся множеством аллергических симптомов . В редких случаях эти реакции являются серьезными, вызывая, например, лекарственную реакцию с эозинофилией и синдромом системных симптомов (DRESS). Хотя практически любой препарат следует рассматривать как возможную причину этих признаков и симптомов, следующие препараты и классы препаратов являются одними из наиболее часто упоминаемых причин: пенициллины , цефалоспорины , дапсон , сульфаниламиды , карбамазепин , фенитоин , ламотриджин , вальпроевая кислота , невирапин. , эфавиренц и ибупрофен . Эти препараты могут вызывать серьезные токсические реакции, такие как синдром ДРЕССА. Другие препараты и классы наркотиков часто сообщается, причиной повышенный уровень эозинофилов в крови сопровождается менее серьезными (например , синдром без DRESS) симптомы включают tetracyclins , доксициклин , линезолид , нитрофурантоин , метронидазол , карбамазепин , фенобарбитал , ламотриджин , вальпроат , дезипрамин , амитриптилин , флуоксетин , пироксикам , диклофенак , ингибиторы АПФ , абакавир , невирапин , ранитидин , циклоспорин и гидрохлоротиазид .

Синдром токсического масла связан с гиперэозинофилией / эозинофилией и системными симптомами в связи с одним или более загрязняющими веществ в рапсовом масле и синдром эозинофилии-миалгии , также связанные с гиперэозинофилией, возникает из - за микропримесь в некоторых коммерческих партиях аминокислоты, L - триптофан .

Злокачественные новообразования

Некоторые злокачественные новообразования вызывают вторичную эозинофилию или, реже, гиперэозинофилию. Это увеличение эозинофилов в крови появляется из-за высвобождения стимулирующих цитокинов или вторжения в костный мозг и, следовательно, раздражения резидентных эозинофилов или их предшественников. Злокачественные новообразования, связанные с этими эффектами, включают рак желудка , толстой кишки , легких , мочевого пузыря и щитовидной железы , а также плоскоклеточный рак шейки матки , влагалища , полового члена , кожи и носоглотки . Некоторые гематологические злокачественные новообразования также связаны со вторичным повышением количества эозинофилов в крови; они включают Ходжкин болезнь , некоторые лимфомы Т-клетки , острый миелоидный лейкоз , в миелодиспластический синдромы , много случаев системного мастоцитоза , хронический миелолейкоз , истинную полицитемию , эссенциальную тромбоцитемию , миелофиброз , хронический миеломоноцитарный лейкоз , а также некоторые случаи Т-лимфобластного лейкоза / эозинофилии, ассоциированные с лимфомой или миелодиспластически-миелопролиферативным синдромом .

Заболевания первичного иммунодефицита

Заболевания, связанные с первичным иммунодефицитом, представляют собой врожденные ошибки иммунной системы из-за дефектных генов. Некоторые из этих расстройств иногда или часто связаны с гиперэозинофилией. Список таких нарушений включает дефицит ZAP70 (дефектный ген ZAP70 ), дефицит CD3gamma цепи (дефектный ген CD3G ), дефицит MCHII (дефектный ген RFXANK ), синдром Вискотта – Олдрича (дефектный ген WAS ), синдром IPEX (дефектный ген IPEX ), CD40. генный дефект и аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (дефектный ген рецептора Fas ). Более 30 других заболеваний, связанных с первичным иммунодефицитом, иногда связаны с умеренным увеличением количества эозинофилов, то есть эозинофилией. Синдром hyperimmunoglobulin Е связан с hypereosionphilia или эозинофилией из - за мутации в любом одном из следующих генов: STAT3 , dock8 , PGM3 , SPINK5 и TYK2 (см мутации в синдроме hymperimmoglobulin E ). Синдром Оменна - тяжелое комбинированное иммунодефицитное заболевание, характеризующееся кожной сыпью, сленомегалией и лимфаденопатией из-за причинной мутации в RAG1 , RAG2 или, реже, в одном из нескольких других генов.

Вариант лимфоцитов гиперэозинофилия

Гиперэозинофилия по варианту лимфоцитов - это заболевание, приписываемое расширению аберрантной популяции, продуцирующей цитокины , определенного фенотипа Т-клеток . Нарушение является клональным в отношении продукции аномальных Т-клеточных лимфоцитов, а не эозинофилов, которые фенотипически выглядят нормальными. Фенотипически аберрантные лимфоциты функционируют ненормально, стимулируя пролиферацию и созревание клеток-предшественников эозинофилов костного мозга, что в изученных случаях возникает из-за избыточного производства ими интерлейкина 5, интерлейкина 3 или интерлейкина 13 . Заболевание обычно протекает вяло, но нечасто прогрессирует до Т-клеточной лимфомы или синдрома Сезари . Накопление частичных делеций в коротком плече хромосомы 6, длинном плече хромосомы 10 или приобретение дополнительной хромосомы (т. Е. Трисомия ) 7) в Т-клетках или пролиферация лимфоцитов с отрицательным CD3 или положительным CD41 иммунофенотипом может возникают при прогрессировании заболевания до лимфомы. Сообщения о лечении этого расстройства редки. В исследовании 16 пациентов с лимфоцитарной гиперэозинофилией с аберрантным CD3-отрицательным и CD41-положительным иммунофенотипом хорошие ответы на кортикостероидные препараты были одинаковыми, но 16 в конечном итоге потребовали кортикостероидсберегающих препаратов. Гидроксимочевина и иматиниб менее эффективны при этом варианте гиперэозинофилии, чем во многих случаях клональной эозинофилии или хронического эозинофильного лейкоза.

Синдром Глайха

Синдром Глейха , который может быть формой гиперэозинофилии по варианту лимфоцитов, включает гиперэозинофилию, повышенный уровень антител IgM в крови и клональную экспансию Т-клеток . Подобно лимфоцитам = вариант гиперэозинофилии, повышенный уровень эозинофилов в крови при синдроме Глейха считается вторичным по отношению к секреции цитокинов, стимулирующих эозинофилы, клонами Т-клеток.

Заболевание, связанное с IgG4

Заболевание, связанное с IgG4, или заболевание, связанное с иммуноглобулином G4, представляет собой состояние дакриоаденита , сиаладенита , лимфадентита и панкреатита (т.е. воспаление слезных желез , слюнных желез , лимфатических узлов и поджелудочной железы соответственно) плюс ретроперитонеальный фиброз . Реже воспалительное заболевание может поражать почти любой другой орган или ткань, кроме суставов и головного мозга. Примерно в 1/3 случаев наблюдается эозинофилия или, реже, гиперэозинофилия. Это увеличение количества эозинофилов в крови часто связано с аномальными клонами Т-лимфоцитов (например, увеличением количества CD4-отрицательных, CD7-положительных Т-клеток, CD3-отрицательных, CD4-положительных Т-клеток или CD3-положительных, CD4-отрицательных, CD8-отрицательных Т-клеток) и является считается вторичным по отношению к этим иммунологическим нарушениям. Заболевание часто проявляется рецидивирующим течением и очень чувствительно к кортикостероидам или ритуксимабу в качестве терапии первой линии и гамма-интерферону в качестве терапии второй линии.

Ангиолимфоидная гиперплазия с эозинофилией

Ангиолимфоидная гиперплазия с эозинофилией - это заболевание, первоначально классифицированное как форма заболеваний, связанных с IgG4, но теперь считается отдельным заболеванием. Заболевание включает воспаленные доброкачественные опухоли сосудистой сети кожи и, реже, других тканей. Опухоли состоят из гистиоцитоидных эндотелиальных клеток, в значительной степени инфильтрованных лимфоцитами и эозинофилами, и связаны с гиперэозинофилией или эозинофилией.

Холестериновая эмболия

Преходящая флуктуирующая гиперэозинофилия встречается у 60–80% людей, страдающих холестериновой эмболией . При этом заболевании кристаллы холестерина, расположенные в атеросклеротической бляшке смещения большой артерии, перемещаются вниз по кровотоку и закупоривают более мелкие артерии. Это приводит к обструктивному повреждению нескольких органов и тканей. Пораженные ткани проявляют острое воспаление с участием эозинофилов, нейтрофилов , моноцитов , лимфоцитов и плазматических клеток . Причина этого гиперэозинофильного ответа неизвестна.

Надпочечниковая недостаточность

Класс стероидных гормонов, секретируемых надпочечниками , глюкокортикоидов , ингибирует пролиферацию и выживание эозинофилов. При надпочечниковой недостаточности низкий уровень этих гормонов способствует увеличению пролиферации и выживаемости эозинофилов. Это приводит к повышению уровня эозинофилов в крови, обычно к эозинофилии и, реже, к гиперэозинофилии.

Органная гиперэозинофилия

Гиперэозинофилия может возникать при повреждении одного конкретного органа из-за массивной инфильтрации эозинофилами. Это заболевание подразделяется на подклассы в зависимости от пораженного органа и не считается формой первичной гиперэозинофилии, вторичной гиперэозинофилии или идиопатического гиперэозинофильного синдрома, потому что: а) эозинофилы, связанные с заболеванием, не имеют клональной природы ; б) причина повышения эозинофилов в крови не установлена; в) не было доказано, что повреждение органа вызвано эозинофилами; и d) нарушение в каждом отдельном случае обычно ограничивается пораженным органом. Примерами органов с ограниченным hypereosinopilia включают эозинофильный миокардит , эозинофильный эзофагит , эозинофильный гастроэнтерит , эозинофильный цистит , эозинофильная пневмония , эозинофильный фасциит , эозинофильный фолликулит , эозинофильный целлюлит , эозинофильный васкулит и эозинофильный язвы слизистой оболочки полости рта . Другие примеры ограниченной органом гепереозинофилии включают те, которые затрагивают сердце, почки, печень, толстую кишку, легочную плевру , брюшину , жировую ткань, миометрий и синовию .

Рекомендации

внешние ссылки

• Исследование гиперэозинофильного синдрома в Великобритании
• Гиперэозинофильный синдром на пациенте.
• Гиперэозинофильный синдром на eMedicine
• Гиперэозинофильный синдром (ГЭК) Американской академии аллергии, астмы и иммунологии
• Гиперэозинофильный синдром по клинике Мэйо