Ибупрофен - Ibuprofen

Ибупрофен
(RS) -Ибупрофен Структурная формула V1.svg
(R) -ибупрофен
Клинические данные
Произношение / B JU р г е ɛ п / , / B JU р г е ən / , ГЛАЗ -bew- ЧЕРН -fən
Торговые наименования Адвил, Мотрин, Нурофен, другие
Другие имена изобутилфенилпропионовая кислота
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a682159
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования
Внутрь , ректально , местно , внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность 80–100% (внутрь), 87% (ректально)
Связывание с белками 98%
Метаболизм Печень ( CYP2C9 )
Метаболиты глюкуронид ибупрофена, 2-гидроксиибупрофен, 3-гидроксиибупрофен, карбокси-ибупрофен, 1-гидроксиибупрофен
Начало действия 30  мин.
Ликвидация Период полураспада 2–4 ч
Экскреция Моча (95%)
Идентификаторы
  • ( RS ) -2- (4- (2-Метилпропил) фенил) пропановая кислота
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.036.152 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 13 Н 18 О 2
Молярная масса 206,285  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Хиральность Рацемическая смесь
Плотность 1,03 г / см 3
Температура плавления От 75 до 78 ° C (от 167 до 172 ° F)
Точка кипения 157 ° C (315 ° F) при 4 мм рт.
Растворимость в воде 0,021 мг / мл (20 ° С)
  • CC (C) Cc1ccc (cc1) [C @@ H] (C) C (= O) O
  • InChI = 1S / C13H18O2 / c1-9 (2) 8-11-4-6-12 (7-5-11) 10 (3) 13 (14) 15 / h4-7,9-10H, 8H2,1- 3H3, (H, 14,15) проверитьY
  • Ключ: HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N проверитьY
  (проверять)

Ибупрофен - это лекарство из класса нестероидных противовоспалительных средств (НПВП), которое используется для лечения боли , лихорадки и воспалений . Сюда входят болезненные менструальные периоды , мигрень и ревматоидный артрит . Его также можно использовать для закрытия открытого артериального протока у недоношенного ребенка . Его можно использовать внутрь или внутривенно . Обычно он начинает работать в течение часа.

Общие побочные эффекты включают изжогу и сыпь . По сравнению с другими НПВП он может иметь другие побочные эффекты, такие как желудочно-кишечное кровотечение . Это увеличивает риск сердечной недостаточности , почечной и печеночной недостаточности . В низких дозах не увеличивается риск сердечного приступа ; однако при более высоких дозах это возможно. Ибупрофен также может усугубить астму . Хотя неясно, безопасно ли это на ранних сроках беременности , похоже, что на более поздних сроках беременности он вреден и поэтому не рекомендуется. Как и другие НПВП, он действует путем подавления выработки простагландинов за счет снижения активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Ибупрофен - более слабое противовоспалительное средство, чем другие НПВП.

Ибупрофен был открыт в 1961 году Стюартом Адамсом и Джоном Николсоном во время работы в Boots UK Limited и первоначально продавался как Brufen . Он доступен под рядом торговых наименований , включая Нурофен , Адвил и Мотрин . Впервые он был продан в 1969 году в Великобритании и в 1974 году в США. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . Он доступен как универсальный препарат . В 2019 году это было 29-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более 21  миллиона рецептов.

Медицинское использование

Пример таблеток ибупрофена по 200 мг

Ибупрофен используется в основном для лечения лихорадки (включая поствакцинальную лихорадку), боли от легкой до умеренной (включая обезболивание после операции ), болезненных менструаций , остеоартрита , зубной боли, головных болей и боли от камней в почках . Около 60% людей реагируют на любые НПВП; те, кто плохо реагирует на одно, могут откликнуться на другого.

Он используется при воспалительных заболеваниях, таких как ювенильный идиопатический артрит и ревматоидный артрит . Он также используется при перикардите и открытом артериальном протоке .

Лизин

В некоторых странах лизин ибупрофена (лизиновая соль ибупрофена, иногда называемая «лизинатом ибупрофена») разрешен для лечения тех же состояний, что и ибупрофен; соль лизина используется, потому что она более растворима в воде.

Ибупрофен лизин продается для быстрого облегчения боли, потому что, введенный в форме соли лизина, абсорбция происходит намного быстрее (35 минут по сравнению с 90–120 минутами). Однако клиническое испытание с участием 351 участника в 2020 году, которое финансировалось Sanofi, показало, что нет существенной разницы между ибупрофеном и ибупрофен лизином в отношении возможного начала действия или анальгетической эффективности.

В 2006 году ибупрофен лизин был одобрен в США Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для закрытия открытого артериального протока у недоношенных детей весом от 500 до 1500 г (1 и 3 фунта), срок беременности которых не превышает 32 недели. возраст, когда обычное лечение (например, ограничение жидкости, диуретики и респираторная поддержка) неэффективно.

Побочные эффекты

Побочные эффекты включают тошноту , диспепсию , диарею , запор , язвы / кровотечения желудочно-кишечного тракта, головную боль , головокружение , сыпь, задержку соли и жидкости, а также высокое кровяное давление .

Редкие побочные эффекты включают изъязвление пищевода, сердечную недостаточность , высокий уровень калия в крови , почечную недостаточность , спутанность сознания и бронхоспазм . Ибупрофен может обострить астму, иногда со смертельным исходом.

Возможны аллергические реакции, включая анафилаксию и анафилактический шок. Ибупрофен может быть определен количественно в крови, плазме или сыворотке, чтобы продемонстрировать присутствие препарата у человека, испытавшего анафилактическую реакцию, подтвердить диагноз отравления у госпитализированных людей или помочь в судебно-медицинском расследовании смерти. Опубликована монография, посвященная концентрации ибупрофена в плазме, времени после приема внутрь и риску развития почечной токсичности у людей, перенесших передозировку.

В октябре 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) потребовало обновить этикетку для всех нестероидных противовоспалительных препаратов, чтобы описать риск проблем с почками у неродившихся детей, которые приводят к низкому содержанию околоплодных вод. Они рекомендуют избегать приема НПВП беременным женщинам на сроке 20 недель или позже.

Сердечно-сосудистый риск

Было обнаружено, что наряду с некоторыми другими НПВП хроническое употребление ибупрофена коррелирует с риском прогрессирования гипертонии у женщин, хотя и в меньшей степени, чем у ацетаминофена, и инфаркта миокарда (сердечного приступа), особенно среди тех, кто хронически принимает более высокие дозы. 9 июля 2015 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) ужесточило предупреждения о повышенном риске сердечного приступа и инсульта, связанного с ибупрофеном и родственными НПВП; НПВП аспирин не включен в это предупреждение. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) выпустила аналогичные предупреждения в 2015 году.

Кожа

Наряду с другими НПВП ибупрофен был связан с началом буллезного пемфигоида или пемфигоидоподобного образования пузырей. Сообщается, что, как и другие НПВП, ибупрофен является фотосенсибилизирующим агентом, но он считается слабым фотосенсибилизирующим агентом по сравнению с другими представителями класса 2-арилпропионовой кислоты. Как и другие НПВП, ибупрофен является чрезвычайно редкой причиной аутоиммунного заболевания синдрома Стивенса – Джонсона (SJS). Ибупрофен также является чрезвычайно редкой причиной токсического эпидермального некролиза .

Взаимодействия

Алкоголь

Употребление алкоголя при приеме ибупрофена может увеличить риск желудочного кровотечения .

Аспирин

По данным Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), «ибупрофен может влиять на антиагрегантный эффект низких доз аспирина , потенциально делая аспирин менее эффективным при использовании для кардиопротекции и профилактики инсульта ». Обеспечение достаточного промежутка времени между дозами ибупрофена и аспирина немедленного высвобождения (IR) может помочь избежать этой проблемы. Рекомендуемое время между приемом ибупрофена и дозой аспирина зависит от того, что будет принято в первую очередь. Это будет 30 минут или более для ибупрофена, принимаемого после приема аспирина IR, и 8 часов или более для ибупрофена, принимаемого до приема аспирина IR. Однако этот срок не может быть рекомендован для аспирина с энтеросолюбильным покрытием . Но если ибупрофен принимать только изредка без рекомендованного времени, снижение кардиопротекции и профилактики инсульта при ежедневном приеме аспирина будет минимальным.

Парацетамол

Ибупрофен в сочетании с парацетамолом считается безопасным для детей при краткосрочном применении.

Передозировка

Передозировка ибупрофена стала обычным явлением, так как он был лицензирован для безрецептурного использования. В медицинской литературе сообщается о многих случаях передозировки , хотя частота опасных для жизни осложнений от передозировки ибупрофена невысока. Реакция человека на передозировку варьируется от отсутствия симптомов до летального исхода, несмотря на интенсивную терапию. Большинство симптомов являются превышением фармакологического действия ибупрофена и включают боль в животе , тошноту, рвоту , сонливость, головокружение, головную боль, звон в ушах и нистагм . Редко более серьезные симптомы, такие как желудочно-кишечное кровотечение , судороги , метаболический ацидоз , высокий уровень калия в крови , низкое кровяное давление , медленное сердцебиение , учащенное сердцебиение , фибрилляция предсердий , кома , дисфункция печени, острая почечная недостаточность , цианоз , угнетение дыхания , и остановки сердца не поступало. Серьезность симптомов зависит от принятой дозы и прошедшего времени; однако индивидуальная чувствительность также играет важную роль. Обычно симптомы, наблюдаемые при передозировке ибупрофена, аналогичны симптомам, вызванным передозировкой других НПВП.

Корреляция между тяжестью симптомов и измеренными уровнями ибупрофена в плазме слабая. Токсические эффекты маловероятны при дозах ниже 100  мг / кг, но могут быть серьезными выше 400  мг / кг (около 150 таблеток по 200  мг для среднего человека); однако большие дозы не указывают на то, что клиническое течение может быть летальным. Точную летальную дозу определить сложно, так как она может варьироваться в зависимости от возраста, веса и сопутствующих состояний конкретного человека.

Лечение передозировки ибупрофена зависит от характера симптомов. При раннем проявлении рекомендуется дезинфекция желудка. Это достигается с помощью активированного угля ; древесный уголь адсорбирует лекарство до того, как он попадет в кровоток . Промывание желудка в настоящее время используется редко, но его можно рассмотреть, если проглоченное количество потенциально опасно для жизни, и его можно провести в течение 60 минут после приема внутрь. Целенаправленная рвота не рекомендуется. Большинство приемов ибупрофена дает лишь легкие эффекты, и лечение передозировки несложно. Следует принять стандартные меры для поддержания нормального диуреза и контролировать функцию почек . Поскольку ибупрофен обладает кислотными свойствами и также выводится с мочой, принудительный щелочной диурез теоретически полезен. Однако, поскольку ибупрофен сильно связывается с белками крови, выведение неизмененного препарата почками минимально. Следовательно, принудительный щелочной диурез имеет ограниченную пользу.

Выкидыш

Исследование беременных женщин показывает, что у тех, кто принимал любой тип или количество НПВП (включая ибупрофен, диклофенак и напроксен ), вероятность выкидыша в 2,4 раза выше, чем у тех, кто не принимал лекарства. Однако израильское исследование не обнаружило повышенного риска выкидыша в группе матерей, принимающих НПВП.

Фармакология

НПВП , такие как ибупрофен работы путем ингибирования в циклооксигеназы (ЦОГ) ферменты , которые превращают арахидоновую кислоту в простагландин Н 2 (PGH 2 ). PGH 2 , в свою очередь, превращается другими ферментами в несколько других простагландинов (которые являются медиаторами боли, воспаления и лихорадки) и в тромбоксан A 2 (который стимулирует агрегацию тромбоцитов , что приводит к образованию тромбов ).

Подобно аспирину и индометацину , ибупрофен является неселективным ингибитором ЦОГ, поскольку он ингибирует две изоформы циклооксигеназы, ЦОГ-1 и ЦОГ-2 . Анальгезирующее , жаропонижающее и противовоспалительное действие НПВС , как представляется , действуют в основном путем ингибирования ЦОГ-2, что снижает синтез простагландинов , участвующих в опосредовании воспаление, боль, жар и отек. Жаропонижающий эффект может быть вызван действием на гипоталамус, что приводит к усилению периферического кровотока, расширению сосудов и последующему отведению тепла. Вместо этого ингибирование ЦОГ-1 будет отвечать за нежелательные эффекты в желудочно-кишечном тракте. Однако роль отдельных изоформ ЦОГ в обезболивающих, противовоспалительных и желудочных эффектах НПВП неясна, и разные соединения вызывают разную степень обезболивания и повреждения желудка.

Ибупрофен вводят в виде рацемической смеси . R-энантиомер подвергается обширному взаимопревращению в S-энантиомер in vivo . Считается, что S-энантиомер является более фармакологически активным энантиомером. R-энантиомер превращается с помощью трех основных ферментов. Эти ферменты включают ацил-КоА-синтетазу, которая превращает R-энантиомер в (-) - R-ибупрофен I-КоА; 2-арилпропионил-КоА эпимераза, которая превращает (-) - R-ибупрофен I-КоА в (+) - S-ибупрофен I-КоА; и гидролаза, которая превращает (+) - S-ибупрофен I-CoA в S-энантиомер. Помимо превращения ибупрофена в S-энантиомер, организм может метаболизировать ибупрофен до нескольких других соединений, включая многочисленные гидроксильные, карбоксильные и глюкуронильные метаболиты. Практически все они не имеют фармакологических эффектов.

В отличие от большинства других НПВП, ибупрофен также действует как ингибитор Rho-киназы и может быть полезен при восстановлении после травмы спинного мозга.

Фармакокинетика.

После приема внутрь максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1-2 часа, и до 99% препарата связывается с белками плазмы. Большая часть ибупрофена метаболизируется и выводится с мочой в течение 24 часов; однако 1% неизмененного препарата выводится с желчью.

Химия

Ибупрофен практически нерастворим в воде, но хорошо растворим в большинстве органических растворителей, таких как этанол (66,18  г / 100  мл при 40  ° C для 90% этанола), метанол , ацетон и дихлорметан .

Первоначальный синтез ибупрофена компанией Boots Group начался с соединения 2-метилпропилбензола . Синтез состоял из шести шагов. Современный, более экологичный метод синтеза включает всего три этапа.

Стереохимия

(R) -Ибупрофен Структурная формула V1.svg (S) -Ибупрофен Структурная формула V1.svg
Ибупрофен-3D-шары.png (S) -ibuprofen-3D-balls.png
( R ) -ибупрофен ( S ) -ибупрофен

Ибупрофен, как и другие производные 2-арилпропионата, такие как кетопрофен , флурбипрофен и напроксен , содержит стереоцентр в α-положении пропионатного фрагмента. Продукт , продаваемый в аптеках представляет собой рацемическую смесь из S и R - изомеров. S (правовращающий) изомер вл етс более биологически активный; этот изомер был выделен и использовался в медицине ( подробности см. в дексибупрофене ).

Изомеразы фермент, альфа-methylacyl-КоА рацемаз , обращенный ( R ) -ибупрофен в ( S ) - энантиомер .

История

Ибупрофен был получен из пропионовой кислоты с помощью исследований плеча Boots Group в течение 1960 - х годов. Название происходит от 3 функциональных групп: изобутил (ibu) пропионовая кислота (про) фенил (фен). Его открытие стало результатом исследований в 1950-х и 1960-х годах, направленных на поиск более безопасной альтернативы аспирину . Молекула была открыта и синтезирована группой под руководством Стюарта Адамса , которая подала заявку на патент в 1961 году. Изначально Адамс тестировал препарат как средство от похмелья .

Препарат был запущен для лечения ревматоидного артрита в Великобритании в 1969 году и в США в 1974 году. Позже, в 1983 и 1984 годах, он стал первым НПВП (кроме аспирина), доступным без рецепта (без рецепта). ) в этих двух странах. В 1987 году доктор Адамс был награжден Орденом Британской Империи (OBE). В 1987 году Boots был удостоен Королевской награды за технические достижения за разработку препарата.

В ноябре 2013 года работа над ибупрофеном была отмечена установлением голубой таблички Королевского химического общества на заводе Boots 'Beeston Factory в Ноттингеме:

В знак признания работы The Boots Company PLC в 1980-х годах над разработкой ибупрофена, которая привела к его переходу от статуса только по рецепту к продаже без рецепта, что привело к распространению его использования на миллионы людей по всему миру.

и еще один в BioCity Nottingham , месте первоначальной лаборатории, который гласит:

В знак признания новаторской исследовательской работы здесь, на Пеннифут-стрит, доктора Стюарта Адамса и доктора Джона Николсона из Исследовательского отдела сапог, которые привели к открытию ибупрофена, используемого миллионами людей во всем мире для облегчения боли.

Общество и культура

Доступность

Бутылка универсального ибупрофена

Ибупрофен отпускался по рецепту в Соединенном Королевстве в 1969 году и в США в 1974 году. С тех пор хороший профиль переносимости, наряду с обширным опытом среди населения, а также в так называемых исследованиях фазы IV. (исследования после одобрения) показали, что безрецептурный ибупрофен доступен в аптеках по всему миру, а также в супермаркетах и ​​других розничных магазинах.

Ибупрофен - это его Международное непатентованное название (INN), Британское утвержденное название (BAN), Австралийское утвержденное название (AAN) и принятое в США название (USAN). В США Motrin присутствует на рынке с 1974 года, а Advil - с 1984 года. Ибупрофен обычно доступен в Соединенных Штатах вплоть до предельной дозы, установленной Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) 1984 года, редко используется по рецепту врача.

В 2009 году первая форма ибупрофена для инъекций была одобрена в США под торговым названием Caldolor.

Маршрут

Его можно принимать внутрь, в виде таблеток, капсул или суспензии или внутривенно .

Исследовать

Ибупрофен иногда используется для лечения прыщей из-за его противовоспалительных свойств, а в Японии он продается в форме для местного применения от прыщей у взрослых . Как и другие НПВП, ибупрофен может быть полезен при лечении тяжелой ортостатической гипотензии (низкое кровяное давление при вставании). Неясно, насколько полезны НПВП для профилактики и лечения болезни Альцгеймера .

Ибупрофен связан с более низким риском болезни Паркинсона и может отсрочить или предотвратить ее. Аспирин , другие НПВП и парацетамол (ацетаминофен) не влияли на риск болезни Паркинсона. В марте 2011 года исследователи из Гарвардской медицинской школы объявили в журнале Neurology, что ибупрофен обладает нейропротекторным действием против риска развития болезни Паркинсона . Сообщалось, что у людей, регулярно потребляющих ибупрофен, риск развития болезни Паркинсона на 38% ниже, но не было обнаружено такого эффекта для других болеутоляющих средств, таких как аспирин и парацетамол. Использование ибупрофена для снижения риска болезни Паркинсона среди населения в целом не будет беспроблемным, учитывая возможность неблагоприятного воздействия на мочевыделительную и пищеварительную системы.

Некоторые пищевые добавки могут быть опасны для приема вместе с ибупрофеном и другими НПВП, но с 2016 года необходимо провести дополнительные исследования, чтобы быть уверенным. Эти добавки включают те, которые могут предотвратить агрегацию тромбоцитов , в том числе гинкго , чеснок , имбирь , чернику , донг набережную , пиретрум , женьшень , куркуму , таволгу ( Filipendula ulmaria ) и иву ( Salix spp.); те, которые содержат кумарин , включая ромашку , конский каштан , пажитник и красный клевер ; и те, которые увеличивают риск кровотечения, например тамаринд .

COVID-19

Ибупрофен исследуется в Кордове, Аргентина, в качестве средства лечения COVID ‑ 19, используя его в гипертоническом растворе и вдыхая его. Клинические испытания начались в июне 2020 года. Нет валидированной (рецензируемой) публикации, показывающей эффективность ибупрофена в лечении COVID ‑ 19, а также нет никаких доказательств того, что он блокирует инфекционность SARS-CoV-2 в каком-либо тесте, ни в одном из тестов. культивируемые клетки или у животных. Единственная публикация аргентинской группы находится в скандальном журнале « Medical Hypotheses » и не содержит никаких данных об эффективности ибупрофена. Он просто делает гипотетическое предположение, основанное в первую очередь на данных о других вирусах, которые сильно отличаются от SARS-CoV-2.

использованная литература

внешние ссылки