Активин и ингибин - Activin and inhibin

ингибин, альфа
Идентификаторы
Символ INHA
Ген NCBI 3623
HGNC 6065
OMIM 147380
RefSeq NM_002191
UniProt P05111
Прочие данные
Locus Chr. 2 кв. 33 кв.
ингибин, бета А
Пептидные гормоны - 2ARV.png
Димер активина, из 2ARV.pdb
Идентификаторы
Символ INHBA
Альт. символы активин А
Ген NCBI 3624
HGNC 6066
OMIM 147290
RefSeq NM_002192
UniProt P08476
Прочие данные
Locus Chr. 7 стр. 15–13
ингибин, бета B
Идентификаторы
Символ INHBB
Альт. символы активин B
Ген NCBI 3625
HGNC 6067
OMIM 147390
RefSeq NM_002193
UniProt P09529
Прочие данные
Locus Chr. 2 цен-q13
ингибин, бета C
Идентификаторы
Символ INHBC
Альт. символы активин С
Ген NCBI 3626
HGNC 6068
OMIM 601233
RefSeq NM_005538
UniProt P55103
Прочие данные
Locus Chr. 12 q13
ингибин, бета E
Идентификаторы
Символ INHBE
Альт. символы активин E
Ген NCBI 83729
HGNC 24029
OMIM 612031
RefSeq NM_031479
UniProt P58166
Прочие данные
Locus Chr. 12 q13.2

Активин и ингибин - два тесно связанных белковых комплекса, которые обладают почти прямо противоположными биологическими эффектами. Выявленные в 1986 году, активин совершенствует FSH биосинтез и секрецию , участвует в регуляции менструального цикла . Было обнаружено, что активин выполняет многие другие функции, включая роль в пролиферации, дифференцировке , апоптозе , метаболизме , гомеостазе , иммунном ответе , заживлении ран и эндокринной функции. И наоборот, ингибин подавляет синтез ФСГ и подавляет секрецию ФСГ. Предположение о существовании ингибина было выдвинуто еще в 1916 году; однако, его существование не было продемонстрировано до работы Нины Шварц и Корнелии Ченнинг в середине 1970-х годов, после чего оба белка были молекулярно охарактеризованы десятью годами позже.

Активин представляет собой димер, состоящий из двух идентичных или очень похожих бета-субъединиц. Ингибин также представляет собой димер, в котором первый компонент представляет собой бета-субъединицу, аналогичную или идентичную бета-субъединице в активине. Однако, в отличие от активина, второй компонент димера ингибина является более отдаленно связанной альфа-субъединицей. Активин, ингибин и ряд других структурно родственных белков, таких как антимюллеров гормон , костный морфогенетический белок и фактор дифференцировки роста, принадлежат к суперсемейству белков TGF-β .

Состав

Активин и ингибин белковых комплексов являются димерным в структуре, и в каждом комплексе, два мономер соединен друг с другом посредством одной дисульфидной связи . Кроме того, оба комплекса происходят из одного и того же семейства родственных генов и белков, но различаются по своему субъединичному составу. Ниже приведен список наиболее распространенных комплексов ингибина и активина и их субъединичный состав:

Альфа- и бета-субъединицы имеют примерно 25% сходства последовательностей , тогда как сходство между бета-субъединицами составляет примерно 65%.

У млекопитающих четыре бета - субъединицы, были описаны, называемый активин & beta ; A , & beta ; активин B , активин β С и активин β Е . Активин β A и β B идентичны двум бета-субъединицам ингибина. Пятая субъединица, активин β D , была описана у Xenopus laevis . Две субъединицы активина β A дают начало активину A, одна субъединица β A , а одна субъединица β B дает активин AB и так далее. Описаны различные, но не все теоретически возможные гетеродимеры. Субъединицы связаны одной ковалентной дисульфидной связью.

Β С субъединица может образовывать активин гетеродимеров с & beta ; A или & beta ; B субъединиц , но не может димеризации с ингибин а.

Функция

Активин

Активин вырабатывается гонадами , гипофизом , плацентой и другими органами:

Ингибин

И у женщин, и у мужчин ингибин подавляет выработку ФСГ . Ингибин не подавляет секрецию гонадолиберина в гипоталамусе. Однако общий механизм различается между полами:

У женщин

Ингибин вырабатывается гонадами , гипофизом , плацентой , желтым телом и другими органами.

ФСГ стимулирует секрецию ингибина гранулезными клетками фолликулов яичников в яичниках . В свою очередь, ингибин подавляет ФСГ.

Секреция ингибина снижается GnRH и усиливается инсулиноподобным фактором роста -1 (IGF-1).

У мужчин

Он секретируется клетками Сертоли , расположенными в семенных канальцах внутри семенников . Андрогены стимулируют выработку ингибина; этот белок также может помочь локально регулировать сперматогенез .

Механизм действия

Активин

Как и другие члены суперсемейства, активины взаимодействуют с двумя типами трансмембранных рецепторов клеточной поверхности (типы I и II), которые обладают внутренней серин / треонинкиназной активностью в своих цитоплазматических доменах:

Активин связывается с рецептором типа II и инициирует каскадную реакцию, которая приводит к привлечению, фосфорилированию и активации рецептора активина типа I. Затем он взаимодействует и затем фосфорилирует SMAD2 и SMAD3 , два цитоплазматических белка SMAD .

Затем Smad3 перемещается в ядро ​​и взаимодействует с SMAD4 посредством мультимеризации, в результате чего они модулируются как комплексы факторов транскрипции, ответственные за экспрессию большого разнообразия генов.

Ингибин

В отличие от активина, о механизме действия ингибина известно гораздо меньше, но он может включать конкуренцию с активином за связывание с рецепторами активина и / или связывание с рецепторами, специфичными для ингибина.

Клиническое значение

Активин

Активина А больше в жировой ткани у людей с ожирением, чем у худощавых людей. Активин А способствует пролиферации клеток-предшественников адипоцитов , подавляя их дифференцировку в адипоциты. Активин А также увеличивает воспалительные цитокины в макрофагах .

Мутации в гене рецептор активина ACVR1 приводит к фибродисплазии , смертельное заболевание , которое вызывает мышцы и мягкие ткани постепенно заменяются костной тканью. Это состояние характеризуется образованием лишнего скелета, который вызывает иммобилизацию и, в конечном итоге, смерть от удушья. Мутация в ACVR1 приводит к тому, что активин А, который обычно действует как антагонист рецептора и блокирует остеогенез (рост кости), ведет себя как агонист рецептора и вызывает гиперактивный рост кости. 2 сентября 2015 года Regeneron Pharmaceuticals объявила, что они разработали антитело к активину А, которое эффективно лечит болезнь на животной модели этого состояния.

Мутации в гене ACVR1 также связаны с раком, особенно с диффузной внутренней глиомой моста (DIPG).

Повышенный уровни активина B с нормальным уровнем активина А при условии возможного биомаркера для миальгического энцефаломиелита / синдрома хронической усталости .

Активин А сверхэкспрессируется при многих формах рака . Было показано, что он способствует онкогенезу , препятствуя адаптивному противоопухолевому иммунному ответу при меланоме .

Ингибин

Количественное определение ингибина А является частью пренатального квадрокоптера, который можно проводить во время беременности в гестационном возрасте 16–18 недель. Повышенный уровень ингибина А (наряду с повышенным уровнем бета-ХГЧ , пониженным уровнем АФП и пониженным содержанием эстриола ) свидетельствует о наличии у плода синдрома Дауна . В качестве скринингового теста результаты аномального квадрокоптера необходимо дополнить более точными тестами.

Он также использовался в качестве маркера рака яичников .

Ингибин B может использоваться как маркер функции сперматогенеза и мужского бесплодия . Средний уровень сывороточного ингибина B значительно выше у фертильных мужчин (примерно 140 пг / мл), чем у бесплодных мужчин (примерно 80 пг / мл). У мужчин с азооспермией положительный тест на ингибин B немного повышает шансы на успешное наступление беременности посредством экстракции сперматозоидов из яичек (TESE), хотя связь не очень существенна и имеет чувствительность 0,65 (95% доверительный интервал [ДИ]: 0,56 –0,74) и специфичность 0,83 (ДИ: 0,64–0,93) для прогнозирования наличия сперматозоидов в семенниках при необструктивной азооспермии.

Рекомендации

Внешние ссылки