Семейство интерлейкинов-1 - Interleukin-1 family

Интерлейкин-1/18
2ILA.png
Кристаллическая структура IL-1a ( PDB : 2ILA ).
Идентификаторы
Условное обозначение IL1
Pfam PF00340
ИнтерПро IPR000975
ПРОФИЛЬ PDOC00226
SCOP2 1i1b / SCOPe / SUPFAM

Семейство интерлейкинов-1 ( семейство IL-1 ) представляет собой группу из 11 цитокинов, которые играют центральную роль в регуляции иммунных и воспалительных реакций на инфекции или стерильные инсульты.

Открытие

Открытие этих цитокинов началось с изучения патогенеза лихорадки . В 1943–1948 гг. Эли Менкин и Пол Бисон изучали лихорадочные свойства белков, выделяемых клетками перитонеального экссудата кроликов . За этими исследованиями последовали вклады нескольких исследователей, которых в первую очередь интересовала связь между лихорадкой и инфекцией / воспалением. Основанием для термина «интерлейкин» было упорядочение растущего числа биологических свойств, приписываемых растворимым факторам макрофагов и лимфоцитов . ИЛ-1 был названием, данным продукту макрофага, тогда как ИЛ-2 был использован для определения продукта лимфоцитов. На момент присвоения этих названий не было известно об анализе аминокислотной последовательности, и эти термины использовались для определения биологических свойств.

В 1985 году сообщалось, что две отдельные, но отдаленно связанные комплементарные ДНК, кодирующие белки, обладающие активностью человеческого IL-1, были выделены из библиотеки кДНК макрофагов, что определило двух отдельных членов семейства IL-1 - IL-1α и IL-1β .

Суперсемейство интерлейкинов-1

Семейство IL-1 представляет собой группу из 11 цитокинов, которые индуцируют сложную сеть провоспалительных цитокинов и посредством экспрессии интегринов на лейкоцитах и ​​эндотелиальных клетках регулируют и инициируют воспалительные реакции.

IL-1α и IL-1β являются наиболее изученными членами, поскольку они были обнаружены первыми и обладают сильным провоспалительным действием. У них есть естественный антагонист IL-1Ra (антагонист рецептора IL-1). Все три из них включают бета-трилистник и связывают рецептор IL-1 (IL-1R) и активируют передачу сигналов через адаптер MyD88, что описано в разделе «Сигнализация» на этой странице. IL-1Ra регулирует провоспалительную активность IL-1α и IL-1β, конкурируя с ними за сайты связывания рецептора.

Девять членов суперсемейства IL-1 встречаются в одном кластере на второй хромосоме человека; данные о последовательности и хромосомной анатомии предполагают, что они образовались в результате серии дупликаций генов лиганда прото-ИЛ-1β. Таким образом, IL-1β, IL-1α, IL-36α, IL-36β, IL-36γ, IL-36RA, IL-37, IL-38 и IL-1RA, скорее всего, являются предковыми членами семьи, имеющими общее происхождение. . Однако IL-18 и IL-33 находятся на разных хромосомах, и данных о последовательности или хромосомной анатомии недостаточно, чтобы предположить, что они имеют общее происхождение с другими членами суперсемейства IL-1. IL-33 и IL-18 были включены в суперсемейство IL-1 из-за структурного сходства, перекрытия функций и рецепторов, участвующих в передаче сигналов.

Синтез

Все члены семейства IL-1, за исключением IL-1Ra , сначала синтезируются как белок-предшественник , что означает, что он синтезируется как длинная форма белка, который должен быть протеолитически расщеплен до более короткой активной молекулы, которая является обычно называется зрелым белком . Предшественники семейства IL-1 не имеют четкого сигнального пептида для процессинга и секреции, и ни один из них не обнаружен в Гольджи ; они принадлежат к так называемой группе секреторных белков без лидера. Сходная особенность IL-1α и IL-33 заключается в том, что их формы-предшественники могут связываться с их соответствующими рецепторами и могут активировать передачу сигнала. Но это не является общей чертой для всех членов семейства IL-1, поскольку формы предшественников IL-1β и IL-18 не связываются со своими рецепторами и требуют протеолитического расщепления либо внутриклеточной каспазой-1, либо внеклеточными нейтрофильными протеазами .

Номенклатура

Суперсемейство интерлейкинов-1 состоит из 11 членов, которые имеют сходную структуру генов , хотя первоначально оно содержало только четыре члена: IL-1α , IL-1β , IL-1Ra и IL-18 . После открытия еще 5 членов обновленная номенклатура была общепринятой, в которую вошли все члены семейства цитокинов IL-1 . Старые члены IL-1 были переименованы в IL-1F1, IL-1F2, IL-1F3 и IL-1F4.

Но по новым веяниям в номенклатуре вернулись старые названия семейства Ил-1. В 2010 году лаборатории по всему миру пришли к выводу, что IL-1α, IL-1β, IL-1Ra и IL-18 более знакомы общенаучным знаниям. В соответствии с этим они предположили, что IL-1F6, IL-1F8 и IL-1F9 должны получить новые названия IL-36α , IL-36β и IL-36γ , хотя они кодируются разными генами , они используют один и тот же рецепторный комплекс IL. -1Rrp2 и корецептор IL-1RAcP и доставляют почти идентичные сигналы. В номенклатуре также предлагается переименовать IL-1F5 в IL-36Ra , поскольку он действует как антагонист IL-36α, IL-36β и IL-36γ, подобно тому, как IL-1Ra работает с IL-1α и IL-1β. Другой пересмотренный вариант заключался в переименовании IL-1F7 в IL-37, потому что этот подавляющий цитокин имеет множество вариантов сплайсинга , их следует называть IL-37a, IL-37b и так далее. Для Ил-1Ф10 есть зарезервированное название ИЛ-38.

Имя Фамилия Рецептор Корецептор Имущество Хромосомное расположение
ИЛ-1α ИЛ-1Ф1 IL-1RI IL-1RAcP Провоспалительный 2q14
ИЛ-1β Ил-1Ф2 IL-1RI IL-1RAcP Провоспалительный 2q14
IL-1Ra Ил-1Ф3 IL-1RI NA Антагонист IL-1α, IL-1β 2q14.2
Ил-18 Ил-1Ф4 IL-18Rα IL-18Rβ Провоспалительный 11q22.2-q22.3
ИЛ-36Ra Ил-1Ф5 IL-1Rrp2 NA Антагонист IL-36α, IL-36β, IL-36γ 2q14
ИЛ-36α Ил-1Ф6 IL-1Rrp2 IL-1RAcP Провоспалительный 2q12 - q14.1
Ил-37 Ил-1Ф7 Неизвестный Неизвестный Противовоспалительное средство 2q12 - q14.1
ИЛ-36β Ил-1Ф8 IL-1Rrp2 IL-1RAcP Провоспалительный 2q14
ИЛ-36γ IL1-F9 IL-1Rrp2 IL-1RAcP Провоспалительный 2q12 - q21
Ил-38 Ил-1Ф10 IL-1Rrp2 Неизвестный Противовоспалительное средство 2к13
Ил-33 Ил-1Ф11 ST2 IL-1RAcP Th2 ответы, провоспалительные 9п24.1

Сигнализация

IL-1α и IL-1β связываются с одной и той же молекулой рецептора, которая называется рецептором IL-1 типа I ( IL-1R I). Существует третий лиганд этого рецептора - на антагонист рецептора интерлейкина 1 (IL-1ra), который не активирует ниже по потоку передачи сигналов, так что он действует в качестве ингибитора IL-1 & alpha ; и передачи сигналов IL-1, конкурируя с ними за сайты связывания из рецептор .

IL-1α или IL-1β сначала связываются с первой внеклеточной цепью IL-1RI, которая рекрутирует дополнительный белок рецептора IL-1 (IL-1RAcP), который служит корецептором и необходим для передачи сигнала, а также необходим для активации IL-1RI IL-18 и IL-33 .

После образования рецепторного гетеродимерного комплекса, который собирается с помощью IL-1α или IL-1β, IL-1RI и IL-1RAcP, два внутриклеточных адапторных белка собираются консервативными цитозольными областями, называемыми Toll- и IL-1R-подобными (TIR) доменами. . Их называют геном 88 первичного ответа миелоидной дифференцировки ( MYD88 ) и протеинкиназой, активируемой рецептором интерлейкина-1 (IRAK) 4. Фосфорилирование IRAK4 сопровождается фосфорилированием IRAK1 , IRAK2 и фактора, связанного с рецептором фактора некроза опухоли (TRAF) 6. . TRAF6 является убиквитиной E3 лигазы , что в связи с убиквитиным-конъюгацией фермента (убиквитин Е2 лигаза) сложные присоединяет K63-связанным полиубиквитин цепь на некоторые из ИЛ-1signaling промежуточных продуктов , например , TGF-бета-активируемой протеинкиназа ( TAK-1 ) . Это облегчает ассоциацию TAK-1 с TRAF6 и MEKK3 . Эти сигнальные пути приводят к активации многих факторов транскрипции, таких как NF-κB , AP-1 , N-терминальная киназа c-Jun (JNK) и p38 MAPK .

Предшественник IL-1α и зрелый IL-1β не имеют сигнального пептида, который должен направлять их в эндоплазматический / зависимый от Гольджи путь секреции, и они секретируются нетрадиционным путем секреции белка , механизм и регуляция которого неизвестны.

Биологическая активность

IL-1 интенсивно продуцируется тканевыми макрофагами , моноцитами , фибробластами и дендритными клетками , но также экспрессируется B-лимфоцитами , NK-клетками , микроглией и эпителиальными клетками . Они составляют важную часть воспалительной реакции организма на инфекцию . Эти цитокины увеличивают экспрессию факторов адгезии на эндотелиальных клетках, что делает возможной трансмиграцию (также называемую диапедезом ) иммунокомпетентных клеток, таких как фагоциты , лимфоциты и другие, к участкам инфекции. Они также влияют на деятельность гипоталамуса , центра терморегуляции, что приводит к повышению температуры тела ( лихорадке ). Именно поэтому ИЛ-1 называют эндогенным пирогеном . Помимо лихорадки, IL-1 также вызывает гипералгезию (повышенную болевую чувствительность), вазодилатацию и гипотензию .

ИЛ-1α

IL-1α является «цитокином с двойной функцией», что означает, что он играет роль в ядре , влияя на транскрипцию , а также на его эффекты, опосредованные внеклеточными рецепторами, в качестве классического цитокина . Ил-33 также принадлежит к этой группе.

IL-1α синтезируются в виде белка - предшественника и конститутивно хранятся в цитоплазме в клетки из мезенхимального происхождения и в эпителиальных клетках . Напротив, моноциты и макрофаги не содержат предварительно сформированных предшественников IL-1α, а вместо этого полагаются на синтез de novo. Предшественник IL-1α процессируется до своей зрелой формы массой 17 кДа с помощью Ca2 + -активированной протеазы , кальпаина . Процессинг высвобождает N-концевой продукт расщепления (ppIL-1α) массой 16 кДа, который содержит последовательность ядерной локализации (NLS), и перемещается в ядро , действуя как фактор транскрипции . Предшественник IL-1α, который имеет как N-концевые, так и C-концевые домены, взаимодействующие с рецепторами, действует как молекула молекулярного паттерна, связанного с повреждениями (DAMP). DAMPs , также известные как alarmins , распознаются клетками врожденного иммунитета рецепторами распознавания образов (PRR) и действуют как сигналы опасности для иммунной системы . Короче говоря, DAMP высвобождаются из подвергнутых стрессу клеток, которые подвергаются некрозу или пироптозу, а их внутриклеточные компоненты высвобождаются во внеклеточное пространство. Из-за неправильной укладки и других окислительных изменений этих молекул в контексте измененного pH они распознаются врожденной иммунной системой как молекулы, которые не должны находиться во внеклеточном пространстве. Клеточный стресс может быть вызван инфекцией , травмой , ишемией , гипоксией , ацидозом и лизисом комплемента . Молекула - предшественник IL-33 действует аналогично молекуле DAMP.

Воспалительные реакции в отсутствие инфекции (например, ишемия) зависят только от передачи сигналов IL-1α через рецептор интерлейкина-1 (IL-1R), а не от передачи сигналов TLR. IL-1α также стимулирует транскрипцию и секрецию IL-1β из моноцитов , поэтому инициатором иммунных ответов, вероятно, является предшественник IL-1α за счет индукции инфильтрации нейтрофилов. IL-1β, по-видимому, усиливает воспаление за счет рекрутирования макрофагов в контексте стерильного воспаления.

ИЛ-1β

IL-1β синтезируется в виде белка-предшественника только после стимуляции, в отличие от IL-1α. Его экспрессия индуцируется фактором транскрипции NF-κB после воздействия на клетки врожденного иммунитета alarmins . Это происходит, например, после воздействия на макрофаги и дендритные клетки к липополисахариду (LPS), который связывается с TLR4 и действует как патоген-ассоциированные молекулярной шаблон , который является еще одна группой alarmins.

Синтез предшественника IL-1βIL-18 ) индуцируется стимуляцией клеток врожденного иммунитета Toll-подобными рецепторами (TLR) или RIG-подобными рецепторами (RLR), но для получения способности связываться с рецептором IL-1. предшественник IL-1β должен расщепляться цистеиновой протеазой, называемой каспазой-1 . Каспаза-1 должна быть активирована образованием, называемым инфламмасомой, которое опосредуется передачей сигналов рецептора распознавания цитоплазматических образов. Итак, секреция IL-1β требует этих двух стадий и активации различных рецепторов. При особых обстоятельствах IL-1β может также обрабатываться другими протеазами, например, при сильном нейтрофильном воспалении.

IL-18 также синтезируется как предшественник, который расщепляется каспазой-1.

Есть признаки того, что IL-1, не в последнюю очередь IL-1beta, важен для регуляции энергетического метаболизма. Например, Ротвелл с соавторами сообщили о доказательствах того, что действие лептина на потребление пищи и температуру тела опосредуется IL-1 на уровне ЦНС (Luheshi GN, Gardner JD, Rushforth DA, Loudon AS, Rothwell NJ: Действие лептина на потребление пищи и температура тела опосредуется IL-1 (Proc Natl Acad Sci USA 96: 7047–7052, 1999). Более того, отсутствие биологической активности, опосредованной IL-1RI, у мышей с нокаутом рецептора IL-1 вызывает ожирение в зрелом возрасте (Garcia M, Wernstedt I, Berndtsson A, Enge M, Bell M, Hultgren O, Horn M, Ahren B, Enerbäck S. , Ohlsson C, Wallenius V, Jansson JO. 2006. Зрелое начало ожирения у мышей с нокаутом по рецептору I интерлейкина-1 (IL-1RI). Diabetes, 55: 1205-1213). Аналогичное начало ожирения в зрелом возрасте также наблюдалось у мышей с нокаутом IL-6 (Wallenius V, Wallenius K, Ahrén B, Rudling M, Dickson SL, Ohlsson C, Jansson JO. 2002 г. У мышей с дефицитом интерлейкина-6 развивается зрелое начало ожирения. Природа Медицина 8: 75-79). Имеется меньше сообщений о влиянии TNF-альфа на ожирение, третьего классического провоспалительного цитокина, хотя Шпигельман и его сотрудники обнаружили, что он оказывает сильное влияние на метаболизм глюкозы. Gokhan S Hotamisligil, Narinder S Shargill, Bruce M. Spiegelman . Экспрессия фактора некроза опухоли альфа в жировой ткани: прямая роль в инсулинорезистентности, связанной с ожирением. Наука 1 января 1993 г ​​.: Vol. 259, Issue 5091, pp. 87–91 DOI: 10.1126 / science.7678183).

Ил-1ра

IL-1ra продуцируется моноцитами, макрофагами, нейтрофилами, фибробластами, эпителиальными клетками, клетками Сертоли, микроглией. IL-1ra синтезируется в виде препротеина, содержащего классическую сигнальную последовательность длиной 25 аминокислот, которая обеспечивает секрецию через эндоплазматический ретикулум / аппарат Гольджи. IL-1ra мыши, крысы и кролика демонстрирует 77, 75 и 78% гомологии последовательности с IL-1ra человека. L-1ra демонстрирует приблизительно 30% гомологию с IL-1β на уровне белка. Идентифицировано несколько форм IL-1ra: форма 17 кДа, называемая sIL-1ra (s = растворимая), или также IL-1ra1. Он содержит классическую сигнальную последовательность и представляет собой секретируемую форму IL-1ra. Две другие формы, обычно называемые icIL-1ra или IL-1ra2 и IL-1ra3, не имеют сигнальной последовательности, не секретируются и остаются строго межклеточными. Растворимая форма продуцируется гепатоцитами и регулируется провоспалительными цитокинами (IL1-β и комбинация IL1-β и IL-6) и другими белками острой фазы. Внутриклеточная форма обнаружена в фибробластах, моноцитах, нейтрофилах, кератиноцитах и ​​эпителиальных клетках бронхов. IL-1ra является важным регулятором индуцированной IL-1 экспрессии и физиологических ответов, вызываемых IL-1. IL-1ra действует как конкурентный ингибитор рецептора IL-1 in vivo и in vitro. Он противодействует эффектам как IL-1α, так и IL-1β. При связывании IL-1ra рецептор IL-1 не передает сигнал клетке. IL-1ra подавляет высвобождение как IL-1α, так и IL-1β, секрецию IL-2, экспрессию рецептора IL-2 на клеточной поверхности. Он блокирует стимуляцию синтеза простагландина E2 в синовиальных клетках и пролиферацию тимоцитов. Он также подавляет высвобождение лейкотриена B4 из моноцитов после стимуляции бактериальными липополисахаридами. Он блокирует высвобождение инсулина из изолированных клеток поджелудочной железы.

Полиморфизм этого гена связан с повышенным риском остеопоротических переломов. Дефицит антагониста IL-1ra (DIRA) - редкое врожденное заболевание. Больные дети страдают от сильного воспаления кожи и костей, могут быть поражены другие органы, такие как легкие. IL-1ra используется при лечении ревматоидного артрита. Он коммерчески производится как рекомбинантная форма IL-1ra и называется анакинра .

Ил-18

IL-18 известен как фактор, индуцирующий выработку гамма-интерферона (IFN-γ). Это провоспалительный цитокин, который имеет аналогичные биологические эффекты с IL-12 и структурными формами с семейством IL-1. Вместе с IL-12 он обеспечивает клеточный иммунитет. Он связывается с рецептором IL-18Rα. Его вырабатывают моноциты, макрофаги, остеобласты, кератиноциты. Он синтезируется как неактивный предшественник, который протеолитически расщепляется до активной формы 18 кДа. IL-18 стимулирует продукцию IFN-γ Т-клетками и NK-клетками. Он действует либо независимо, либо синергетически с IL-12, что может привести к быстрой активации системы моноцитов / макрофагов. Комбинация этого цитокина и IL-12 ингибирует зависимую от IL-4 продукцию IgE и IgG1 и, в свою очередь, способствует продукции IgG2 B-клетками. Помимо этих физиологических функций, IL-18 участвует в нескольких серьезных воспалительных реакциях. Количество мРНК рецептора IL-18 в эндометрии, а также отношение количества связывающего белка к интерлейкину явно увеличиваются у пациентов, страдающих эндомиозом, по сравнению со здоровыми людьми. IL-18 также усиливается при тиреоидите Хашимото. Было показано, что этот интерлейкин увеличивает продукцию β-амилоида в нейронах при болезни Альцгеймера.

Ил-33

IL-33 синтезируется в форме предшественника 31 кДа и связывает рецептор ST2 и корецептор IL-1RAcP, который стимулирует передачу сигналов, активирующих такие факторы транскрипции, как NF-κB и ERK , p38 и JNK MAPK. Передача сигналов может запускаться формой предшественника IL-33 таким же образом, как предшественник IL-1α активирует передачу сигналов через рецептор IL-1. С другой стороны, зрелые формы IL-3395-270, IL-3399-270 и IL-33109-270, которые процессируются из предшественника сериновыми протеазами катепсином G и эластазой , являются еще более мощными активаторами воспалительных реакций. В отличие от IL-1, процессинг каспазами , такими как каспаза-1, приводит к инактивации IL-33.

IL-33 - это цитокин с двойной функцией . Помимо своей функции, связанной с хроматином , он конститутивно экспрессируется в здоровых эндотелиальных клетках , потому что он действует как DAMP после его высвобождения во внеклеточное пространство клеток в контексте иммунологической немой гибели клеток ( некроза или пироптоза ) и стимулирует выработку цитокинов в клетках. естественные клетки-помощники, нуоциты , лимфоциты Th2 , тучные клетки , базофилы , эозинофилы , инвариантные естественные Т-клетки- киллеры и естественные киллерные Т-клетки . Он участвует в аллергических и паразитарных воспалительных реакциях.

ИЛ-36α

IL-36α экспрессируется в селезенке, лимфатических узлах, миндалинах, костном мозге, B-клетках. Этот член уникален тем, что он дополнительно синтезируется Т-лимфоцитами. Он наиболее близок к IL-37 и IL-36β.

ИЛ-36β

IL-36β экспрессируется в миндалинах, костном мозге, сердце, плаценте, легких, семенниках, кишечнике, моноцитах и ​​B-лимфоцитах. Он наиболее похож на IL-36α (IL-1F6). Были описаны два альтернативных транскрипта, кодирующих один и тот же белок.

ИЛ-36γ

IL-36γ больше всего продуцируется кератиноцитами. Он активирует NF-κB через рецептор интерлейкина 1, подобный рецептору 2 (IL-1Rrp2), и специфически ингибируется IL-36ra. Его продукция увеличивается после стимуляции IL-1β и TNF-α, но не после стимуляции IL-18 или IFN-γ. IL-36γ играет важную роль в кожном иммунитете и воспалении. Выражение повышается при хронической контактной гиперчувствительности, инфекции вируса простого герпеса и псориазе.

Ил-36ра

IL-36ra высоко экспрессируется кератиноцитами в псориатической коже, плаценте, матке, головном мозге, почках, моноцитах, B-лимфоцитах и ​​дендритных клетках. IL-36ra состоит из 155 аминокислот и не имеет сигнальной последовательности. IL-36ra имеет 52% гомологию в аминокислотной последовательности с IL-1ra. IL-36ra действует как неспецифический ингибитор воспаления и врожденного иммунитета. Он ингибирует индуцированную IL-36α активацию NF-κB.

Ил-37

IL-37 экспрессируется в большинстве тканей. Это первый член семейства IL-1, образующий гомодимеры. IL-37 неспецифически подавляет воспалительный ответ и врожденный иммунитет. IL-1F7 также был обнаружен в ядре, где он может действовать как ядерный фактор. Этот цитокин может связываться или сам быть лигандом рецептора IL-18 (IL18R1 / IL-1Rrp). Он связывается с белком, связывающим интерлейкин 18 (IL18BP), образуя комплекс с бета-субъединицей рецептора IL-18 (IL-1F4), тем самым подавляя его активность. Описано 5 альтернативных транскриптов, кодирующих различные изоформы IL-37.

Ил-38

IL-38 экспрессируется как в коже, так и в миндалинах. Он регулирует как врожденный, так и адаптивный иммунитет. Он связывается с растворимым рецептором IL-1RI. Были описаны два альтернативных транскрипта, кодирующих один и тот же белок.

Цитокин-индуцированная продукция эффекторных цитокинов

IL-33 играет роль в так называемой индуцированной цитокинами продукции эффекторных цитокинов, что означает, что продукция эффекторных цитокинов дифференцированными Т-хелперными лимфоцитами зависит от цитокинов и может происходить без стимуляции антигена Т-клеточными рецепторами этих клеток. IL-33 в сочетании с некоторыми активаторами STAT5 , такими как IL-2 , IL-7 или TSLP , регулирует экспрессию своего собственного рецептора на уже дифференцированных лимфоцитах Th2, поскольку наивные Т-хелперные клетки, ни Th1, ни Th17 популяции не имеют ST2. рецепторы. Эта повышающая регуляция работает как положительная обратная связь, которая вызывает еще более сильную активацию зависимых от IL-33 сигнальных путей в лимфоцитах. Эта повышающая регуляция напрямую контролируется фактором транскрипции GATA3 . IL-33 в сочетании с IL-2, IL-7 или TSLP также стимулирует пролиферацию клеток. Эффекторный цитокин, который секретируется клетками Th2, стимулированными активаторами IL-33 и STAT5, представляет собой IL-13 , который зависит от NF-κB . ИЛ-13 очень похож на ИЛ-4 по аминокислотной последовательности и структуре. Они также использовали тот же рецептор IL-4 типа II для активации STAT6 .

Сходные функции имеют клетки IL-1 с Th17 и IL-18 с лимфоцитами Th1 . IL-1 в сочетании с некоторыми активаторами STAT3 , такими как IL-6 , IL-21 или IL-23 , которые важны для дифференцировки лимфоцитов Th17, имеют такую ​​же положительную обратную связь в клетках Th17, как и активаторы IL-33 и STAT5 в клетках Th2. . Они сильно повышают экспрессию рецептора IL-1 и RORγt на поверхности стимулированных лимфоцитов Th17. Эффекторными цитокинами, опосредованными этой сигнализацией, являются IL-17A , IL-4 и IL-6 . IL-18 с IL-12 , который является активатором STAT4 , оказывает аналогичное действие на клетки Th1, повышая экспрессию рецептора IL-18R1 и T-bet .

ИЛ-1 при заболевании и его клиническое значение

IL-1 играет важную роль в нейровоспалении. Во время воспаления в головном мозге повышается уровень TNF и IL-1, и их присутствие может вызвать нарушение гематоэнцефалического барьера. Было обнаружено, что полиморфизм генов IL-1 способствует генетической предрасположенности к некоторым видам рака, анкилозирующему спондилиту и болезни Грейвса .

С точки зрения клинического применения, из-за того, что он является гемопоэтическим фактором, IL-1 давали пациентам после трансплантации костного мозга для улучшения приживления. Но вскоре выяснилось, что у пациентов наблюдаются симптомы системного воспаления . Затем была предпринята попытка фармакологической блокады этих рецепторов для облегчения симптомов. Антагонист эндогенного рецептора IL-1 (IL-1Ra), также известный как анакинра , был опробован в клинических испытаниях для уменьшения системного воспаления, но не продемонстрировал статистически значимых отличий от плацебо .

В настоящее время блокада активности IL-1 (особенно IL-1β ) является стандартной терапией для пациентов с аутоиммунными заболеваниями или лимфомами . Анакинра (IL-1Ra) одобрена FDA в качестве терапии для пациентов с ревматоидным артритом , поскольку она уменьшает симптомы и замедляет разрушение суставов при этом воспалительном заболевании. Его также назначают пациентам с вялотекущей или тлеющей миеломой с высоким риском прогрессирования множественной миеломы . В сочетании с другими лекарствами IL-1Ra обеспечивает значительное увеличение количества лет без прогрессирования болезни у его реципиентов. Преимущества этого лечения - естественная структура и отсутствие токсичности или желудочно-кишечных расстройств .

использованная литература