Интерлейкин 10 - Interleukin 10
Интерлейкин 10 ( IL-10 ), также известный как фактор ингибирования синтеза цитокинов человека ( CSIF ), является противовоспалительным цитокином . У человека интерлейкин 10 кодируется геном IL10 . IL-10 передает сигналы через рецепторный комплекс, состоящий из двух белков рецептора IL-10-1 и двух белков рецептора-2 IL-10. Следовательно, функциональный рецептор состоит из четырех молекул рецептора IL-10. Связывание IL-10 индуцирует передачу сигналов STAT3 через фосфорилирование цитоплазматических хвостов рецептора 1 IL-10 + рецептора 2 IL-10 посредством JAK1 и Tyk2 соответственно.
Структура генов и белков
Белок IL-10 является гомодимером ; каждая из его субъединиц состоит из 178 аминокислот .
IL-10 классифицируется как цитокин класса 2, набор цитокинов, включая IL-19, IL-20, IL-22, IL-24 (Mda-7), IL-26 и интерфероны типа I (IFN-alpha , -бета, -псилон, -каппа, -омега), тип II (IFN-гамма) и тип III (IFN-лямбда, также известный как IL-28A, IL-28B и IL-29).
Выражение и синтез
У человека IL-10 кодируется геном IL10 , который расположен на хромосоме 1 и состоит из 5 экзонов и в основном продуцируется моноцитами и, в меньшей степени, лимфоцитами , а именно Т-хелперами типа II (T H 2 ), тучные клетки , CD4 + CD25 + Foxp3 + регуляторные Т-клетки и в определенной подгруппе активированных Т-клеток и В-клеток . IL-10 может продуцироваться моноцитами при запуске PD-1 в этих клетках. Повышающая регуляция IL-10 также опосредуется GPCR , такими как бета-2-адренергические рецепторы и каннабиноидные рецепторы 2-го типа . Экспрессия IL-10 минимальна в нестимулированных тканях и, по-видимому, требует запуска комменсальной или патогенной флорой. Экспрессия IL-10 строго регулируется на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях. Обширное ремоделирование локуса IL-10 наблюдается в моноцитах при стимуляции путей TLR или Fc рецепторов . Индукция IL-10 включает передачу сигналов ERK1 / 2, p38 и NF-κB и активацию транскрипции через связывание промотора факторов транскрипции NF-κB и AP-1. IL-10 может саморегулировать свою экспрессию через петлю отрицательной обратной связи, включающую аутокринную стимуляцию рецептора IL-10 и ингибирование сигнального пути p38. Кроме того, экспрессия IL-10 широко регулируется на посттранскрипционном уровне, что может включать контроль стабильности мРНК с помощью элементов, богатых AU, и микроРНК, таких как let-7 или miR-106.
Функция
IL-10 - это цитокин, обладающий множественными плейотропными эффектами при иммунорегуляции и воспалении. Он подавляет экспрессию цитокинов Th1 , антигенов MHC класса II и костимулирующих молекул на макрофагах . Он также увеличивает выживаемость, пролиферацию и выработку антител В-клеток. IL-10 может блокировать активность NF-κB и участвует в регуляции сигнального пути JAK-STAT .
Обнаруженный в 1991 году, IL-10, как первоначально сообщалось, подавляет секрецию цитокинов, презентацию антигена и активацию CD4 + Т-клеток. Дальнейшие исследования показали, что IL-10 преимущественно ингибирует липополисахарид (LPS) и бактериальный продукт, опосредованный индукцией провоспалительных цитокинов TNFα, IL-1β, IL-12 и секрецию IFNγ из миелоидных клеток, запускаемых Toll-Like рецептором (TLR). .
Влияние на опухоли
Со временем появилась более детальная картина функции IL-10, поскольку было показано, что лечение мышей с опухолью подавляет метастазирование опухоли. Дополнительное исследование, проведенное несколькими лабораториями, позволило получить данные, которые дополнительно подтверждают иммуностимулирующую способность IL-10 в контексте иммунонкологии. Экспрессия IL-10 из трансфицированных линий опухолевых клеток у трансгенных мышей IL-10 или дозирование IL-10 приводит к контролю роста первичной опухоли и снижению метастатической нагрузки. Совсем недавно было показано, что пегилированный рекомбинантный мышиный IL-10 (PEG-rMuIL-10) индуцирует IFNγ и CD8 + T-клеточный зависимый противоопухолевый иммунитет. Более конкретно, было показано, что пегилированный рекомбинантный человеческий IL-10 (PEG-rHuIL-10) усиливает секрецию CD8 + Т-клетками цитотоксических молекул гранзима В и перфорина и усиливает секрецию интерферона, зависимого от Т-клеточного рецептора.
Роль в болезни
Исследование на мышах показало, что IL-10 также продуцируется тучными клетками , противодействуя воспалительному эффекту, который эти клетки оказывают на место аллергической реакции .
IL-10 способен ингибировать синтез провоспалительных цитокинов, таких как IFN-γ , IL-2 , IL-3 , TNFα и GM-CSF , продуцируемых такими клетками, как макрофаги и Т-клетки Th1. Он также демонстрирует сильную способность подавлять способность антигенпрезентации антигенпрезентирующих клеток; однако он также стимулирует определенные Т-клетки (Th2) и тучные клетки и стимулирует созревание В-клеток и выработку антител.
IL-10 проверяет индуцибельную форму циклооксигеназы, циклооксигеназы-2 (COX-2). Было показано, что недостаток ИЛ-10 вызывает активацию ЦОГ и, как следствие, активацию тромбоксанового рецептора, что приводит к дисфункции эндотелия сосудов и сердца у мышей. У ослабленных мышей, нокаутированных по интерлейкину 10, с возрастом развивается сердечная и сосудистая дисфункция.
IL-10 связан с миокинами , поскольку упражнения вызывают повышение циркулирующих уровней IL-1ra, IL-10 и sTNF-R, что свидетельствует о том, что физические упражнения способствуют созданию среды противовоспалительных цитокинов.
Более низкие уровни IL-10 наблюдались у людей с диагнозом рассеянный склероз по сравнению со здоровыми людьми. Из-за снижения уровней IL-10 уровни TNFα не регулируются эффективно, поскольку IL-10 регулирует TNF-α-конвертирующий фермент. В результате уровень TNFα повышается и приводит к воспалению. Сам TNFα вызывает демиелинизацию олигодендроглии через рецептор TNF 1, в то время как хроническое воспаление связано с демиелинизацией нейронов.
В клеточных линиях меланомы IL-10 модулирует поверхностную экспрессию лигандов NKG2D .
Кроме того, белок 3 Forkhead box ( Foxp3 ) как фактор транскрипции является важным молекулярным маркером регуляторных T ( Treg ) -клеток . Полиморфизм Foxp3 (rs3761548) может быть вовлечен в прогрессирование рака, такого как рак желудка, посредством влияния на функцию Treg и секрецию иммуномодулирующих цитокинов, таких как IL-10, IL-35 и TGF-β .
Клиническое использование или испытания
Нокаут- исследования на мышах показали, что этот цитокин является важным иммунорегулятором в кишечном тракте. и, действительно, пациенты с болезнью Крона положительно реагируют на лечение рекомбинантными бактериями, продуцирующими интерлейкин-10, демонстрируя важность IL-10 для противодействия гиперактивному иммунному ответу в организме человека.
Согласно полученным данным, в клинических испытаниях тысячи пациентов, страдающих различными аутоиммунными заболеваниями, лечились рекомбинантным человеческим IL-10 (rHuIL-10). Вопреки ожиданиям, лечение rHuIL-10 не оказало значительного влияния на течение болезни у пациентов с болезнью Крона. или ревматоидный артрит. Лечение rHuIL-10 первоначально показало многообещающие клинические данные при псориазе. но не смог достичь клинической значимости в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы II. Дальнейшее исследование эффектов rHuIL-10 у людей предполагает, что вместо подавления воспаления rHuIL-10 способен оказывать провоспалительное действие.
ПЭГилированные формы
В дополнение к этим данным в настоящее время проводится клиническое исследование фазы I иммунонкологии для оценки терапевтической способности ПЭГилированного рекомбинантного человеческого IL-10 (PEG-rHuIL-10, AM0010). В соответствии с данными доклинической иммунонкологии, исследователи сообщают о значительной противоопухолевой эффективности. В отличие от сообщенных иммуносупрессивных эффектов IL-10, генерируемых in vitro и in vivo , лечение онкологических пациентов с помощью PEG-rHuIL-10 вызывает титруемую дозу индукцию иммуностимулирующих цитокинов IFNγ, IL-18, IL-7, GM-CSF. и Ил-4. Кроме того, у пролеченных пациентов наблюдается кратное увеличение периферических CD8 + T-клеток, экспрессирующих маркеры активации, такие как запрограммированная смерть 1 (PD1) +, ген активации лимфоцитов 3 (LAG3) + и увеличение Fas-лиганда (FasL) и снижение уровня TGFβ в сыворотке. Эти результаты согласуются с опубликованными доклиническими отчетами по иммунонкологии с использованием PEG-rMuIL-10 и с предыдущими результатами лечения людей с помощью rHuIL-10. Эти данные предполагают, что, хотя IL-10 может оказывать иммунодепрессивное действие в контексте миелоидных клеток, стимулированных бактериальным продуктом, лечение людей rHuIL-10 / PEG-rHuIL-10 является преимущественно иммуностимулирующим. По состоянию на 2018 год AM0010 (также известный как пегилодекакин ) находится на третьей фазе клинических испытаний.
Взаимодействия
Было показано, что IL-10 взаимодействует с альфа-субъединицей рецептора интерлейкина 10 .
Рецепторный комплекс для IL-10 также требует, чтобы цепь IL10R2 инициировала передачу сигналов. Эта комбинация лиганд-рецептор обнаруживается у птиц и лягушек, а также, вероятно, существует у костистых рыб.
использованная литература
дальнейшее чтение
- Бортеси Л., Россато М., Шустер Ф, Равен Н., Штадлманн Дж., Авесани Л., Фалорни А., Баццони Ф., Бок Р., Шилберг С., Пеццотти М. (март 2009 г.). «Вирусный и мышиный интерлейкин-10 правильно перерабатываются и сохраняют свою биологическую активность при производстве в табаке» . BMC Biotechnology . 9 (1): 22. DOI : 10,1186 / 1472-6750-9-22 . PMC 2667500 . PMID 19298643 .
- Zhu H, Wang Z, Yu J, Yang X, He F, Liu Z, Che F, Chen X, Ren H, Hong M, Wang J (март 2019). «Роль и механизмы цитокинов при вторичном повреждении головного мозга после внутримозгового кровоизлияния». Прог. Neurobiol . 178 : 101610. дои : 10.1016 / j.pneurobio.2019.03.003 . PMID 30923023 . S2CID 85495400 .
- Мур К.В., де Ваал Малефит Р., Коффман Р.Л., О'Гарра А. (2001). «Интерлейкин-10 и рецептор интерлейкина-10». Ежегодный обзор иммунологии . 19 (1): 683–765. DOI : 10.1146 / annurev.immunol.19.1.683 . PMID 11244051 .
- Гирндт М (2003). «Гуморальные иммунные ответы при уремии и роль IL-10». Очищение крови . 20 (5): 485–8. DOI : 10.1159 / 000063553 . PMID 12207099 . S2CID 46867122 .
- Beebe AM, Cua DJ, de Waal Malefyt R (2003). «Роль интерлейкина-10 в аутоиммунных заболеваниях: системная красная волчанка (СКВ) и рассеянный склероз (РС)». Обзоры цитокинов и факторов роста . 13 (4–5): 403–12. DOI : 10.1016 / S1359-6101 (02) 00025-4 . PMID 12220553 .
- Mocellin S, Panelli MC, Wang E, Nagorsen D, Marincola FM (январь 2003 г.). «Двойная роль Ил-10». Тенденции в иммунологии . 24 (1): 36–43. DOI : 10.1016 / S1471-4906 (02) 00009-1 . PMID 12495723 .
- Ронкароло М.Г., Батталья М., Грегори С. (июнь 2003 г.). «Роль интерлейкина 10 в контроле аутоиммунитета». Журнал аутоиммунитета . 20 (4): 269–72. DOI : 10.1016 / S0896-8411 (03) 00047-7 . PMID 12791310 .
- Groux H, Cottrez F (июнь 2003 г.). «Комплексная роль интерлейкина-10 в аутоиммунных заболеваниях». Журнал аутоиммунитета . 20 (4): 281–5. DOI : 10.1016 / S0896-8411 (03) 00044-1 . PMID 12791313 .
- Льоренте Л., Ришо-Патен И. (июнь 2003 г.). «Роль интерлейкина-10 при системной красной волчанке». Журнал аутоиммунитета . 20 (4): 287–9. DOI : 10.1016 / S0896-8411 (03) 00043-X . PMID 12791314 .
- Асадулла К., Сабат Р., Фридрих М., Volk HD, Стерри В. (июнь 2004 г.). «Интерлейкин-10: важный иммунорегуляторный цитокин, оказывающий большое влияние на псориаз». Текущие цели в отношении лекарств. Воспаление и аллергия . 3 (2): 185–92. DOI : 10.2174 / 1568010043343886 . PMID 15180472 .
- Стенвинкель П., Кеттлер М., Джонсон Р.Дж., Линдхольм Б., Пекойц-Филхо Р., Риелла М., Хеймбюргер О., Седерхольм Т., Гирндт М. (апрель 2005 г.). «IL-10, IL-6 и TNF-альфа: центральные факторы в измененной сети цитокинов уремии - хорошие, плохие и уродливые» . Kidney International . 67 (4): 1216–33. DOI : 10.1111 / j.1523-1755.2005.00200.x . PMID 15780075 .
- Чанг К.Ф., Ван Дж., Ли К., Ренфро С.К., Хеллер Н.М., Ван Дж. (Июль 2017 г.). «Альтернативные искаженные активацией микроглия / макрофаги способствуют разрешению гематомы при экспериментальном внутримозговом кровоизлиянии» . Neurobiol. Дис . 103 : 54–69. DOI : 10.1016 / j.nbd.2017.03.016 . PMC 5540140 . PMID 28365213 .
- Коупленд К.Ф. (декабрь 2005 г.). «Модуляция транскрипции ВИЧ-1 цитокинами и хемокинами». Миниобзоры по медицинской химии . 5 (12): 1093–101. DOI : 10.2174 / 138955705774933383 . PMID 16375755 .
внешние ссылки
-
СМИ, связанные с интерферонами или интерлейкином-10 (IL-10) на Викискладе? - Интерлейкин-10 в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
