Интерлейкин 12 - Interleukin 12

Человеческий интерлейкин 12
Кристаллическая структура человеческого ИЛ-12
Идентификаторы
Условное обозначение	IL12, p70
PDB	1F45

интерлейкин 12В
Кристаллическая структура Ил-12Б
Идентификаторы
Условное обозначение	IL12B
Альт. символы	CLMF2, NKSF2, p40
Ген NCBI	3593
HGNC	5970
OMIM	161561
PDB	1F42
RefSeq	NM_002187
UniProt	P29460
Прочие данные
Locus	Chr. 5 q31.1-33.1
Ищи Структуры Швейцарская модель Домены ИнтерПро

Интерлейкин 12 ( IL-12 ) представляет собой интерлейкин, который естественным образом вырабатывается дендритными клетками , макрофагами , нейтрофилами и B- лимфобластоидными клетками человека ( NC-37 ) в ответ на антигенную стимуляцию. IL-12 принадлежит к семейству интерлейкинов-12. Семейство IL-12 уникально тем, что включает в себя только гетеродимерные цитокины, которые включают IL-12, IL-23 , IL-27 и IL-35 . Несмотря на то, что они обладают многими общими структурными особенностями и молекулярными партнерами, они обеспечивают удивительно разнообразные функциональные эффекты.

Ген и структура

IL-12 состоит из четырех альфа- спиралей . Это гетеродимерный цитокин, кодируемый двумя отдельными генами, IL-12A (p35) и IL-12B (p40). Активный гетеродимер (обозначаемый как « p70 ») и гомодимер p40 образуются после синтеза белка.

Функции

IL-12 участвует в дифференцировке наивных Т-клеток в клетки Th1 . Он известен как фактор, стимулирующий Т-клетки, который может стимулировать рост и функцию Т-клеток. Он стимулирует выработку интерферона-гамма (IFN-γ) и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α) из Т-клеток и естественных киллеров (NK) и снижает опосредованное IL-4 подавление IFN-γ. Т - клетки , которые продуцируют IL-12 имеют корецептор , CD30 , который связан с IL-12 активностью.

IL-12 играет важную роль в деятельности естественных клеток-киллеров и Т-лимфоцитов. IL-12 опосредует усиление цитотоксической активности NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов CD8 + . Также, по-видимому, существует связь между IL-2 и передачей сигнала IL-12 в NK-клетках. IL-2 стимулирует экспрессию двух рецепторов IL-12, IL-12R-β1 и IL-12R-β2, поддерживая экспрессию критического белка, участвующего в передаче сигналов IL-12 в NK-клетках . Усиленный функциональный ответ демонстрируется продуцированием IFN-γ и уничтожением клеток-мишеней.

IL-12 также обладает антиангиогенной активностью, что означает, что он может блокировать образование новых кровеносных сосудов. Это достигается за счет увеличения выработки гамма-интерферона , что, в свою очередь, увеличивает выработку хемокина, называемого индуцибельным белком-10 (IP-10 или CXCL10 ). Затем IP-10 опосредует этот антиангиогенный эффект. Из-за его способности вызывать иммунные ответы и его антиангиогенной активности возник интерес к тестированию IL-12 как возможного противоракового препарата. Однако до настоящего времени не было показано, что он проявляет существенную активность в опухолях, испытанных. Существует связь, которая может быть полезна при лечении между IL-12 и псориазом и воспалительным заболеванием кишечника.

Передача сигнала

IL-12 связывается с рецептором IL-12, который представляет собой гетеродимерный рецептор, образованный IL-12Rβ1 и IL-12Rβ2 . Считается, что IL-12Rβ2 играет ключевую роль в функции IL-12, поскольку он обнаруживается на активированных Т-клетках и стимулируется цитокинами, которые способствуют развитию клеток Th1, и ингибируется теми, которые способствуют развитию клеток Th2 . После связывания IL-12R-β2 фосфорилируется по тирозину и обеспечивает сайты связывания для киназ Tyk2 и Jak2 . Они важны для активации белков критических факторов транскрипции, таких как STAT4 , которые участвуют в передаче сигналов IL-12 в Т-клетках и NK-клетках. Этот путь известен как путь JAK-STAT .

Обширный обзор и визуализацию передачи сигналов IL-12 можно найти в рецензируемой базе данных путей Reactome: семейство интерлейкинов-12.

Аутоиммунитет

IL-12 связан с аутоиммунитетом . Показано, что введение ИЛ-12 людям, страдающим аутоиммунными заболеваниями, ухудшает аутоиммунные явления. Считается, что это связано с его ключевой ролью в индукции иммунных ответов Th1. Напротив, нокаут гена IL-12 у мышей или обработка мышей антителами, специфичными к IL-12, облегчили течение болезни.

Результаты, опубликованные в Журнале аллергии и клинической иммунологии, из исследования, в котором было показано, что у мышей, у которых была аллергия на арахис, отсутствует интерлейкин-12, что позволяет предположить, что эта молекула обычно останавливает развитие аллергии на пищу. В настоящее время ведутся дальнейшие исследования, чтобы определить, являются ли результаты, полученные на мышах, столь же значительными для людей.

Мутации β1 рецептора IL-12 и IL-12

Интерлейкин 12 (ИЛ-12) продуцируется активированными антигенпрезентирующими клетками ( дендритными клетками , макрофагами ). Он способствует развитию ответов Th1 и является мощным индуктором продукции IFNγ Т- и NK-клетками .

У ребенка с инфекцией Bacillus Calmette-Guérin и Salmonella enteritidis была обнаружена большая гомозиготная делеция в гене субъединицы IL-12 p40, препятствующая экспрессии функционального цитокина p70 IL-12 активированными дендритными клетками и фагоцитами. В результате продукция IFNγ лимфоцитами ребенка была заметно нарушена. Это предполагает, что IL-12 необходим для защитного иммунитета против внутриклеточных бактерий, таких как микобактерии и сальмонеллы .

Эта идея подтверждается наблюдением, что рецептор IL-12 важен для продукции IFNγ лимфоцитами. Т- и NK-клетки семи неродственных пациентов с тяжелыми идиопатическими микобактериальными инфекциями и инфекциями сальмонеллы не вырабатывали IFNγ при стимуляции IL-12. В остальном пациенты были здоровы. Было обнаружено, что у них есть мутации в цепи β1 рецептора IL-12, приводящие к преждевременным стоп-кодонам во внеклеточном домене, что приводит к невосприимчивости к этому цитокину, что еще раз демонстрирует решающую роль IL-12 в защите хозяина.

Дефектные иммунные ответы Th1 и Th17, приводящие к хроническому кожно-слизистому кандидозу, являются результатом мутации, расположенной ниже по пути передачи сигнала IL-12 . Этот признак был сопоставлен с мутациями в гене STAT1 , которые были связаны с более низкой продукцией интерферона-γ, IL-17 и IL-22 в ответ на активность Jak2 и Tyk2, ассоциированную с IL-12 или рецептором IL-23 .

Смотрите также

• CNTO 1275

использованная литература

дальнейшее чтение