Интерлейкин 18 - Interleukin 18
Интерлейкин-18 ( IL - 18 , также известный как интерферон-гамма - индуцирующего фактора ) представляет собой белок , который у человека кодируется IL18 гена . Белок, кодируемый этим геном, является провоспалительным цитокином . Многие типы клеток, как гемопоэтические , так и негематопоэтические клетки, могут продуцировать IL-18. Впервые он был описан в 1989 году как фактор, индуцирующий продукцию интерферона-γ (IFN-γ) в клетках селезенки мыши. Первоначально продукция IL-18 была обнаружена в клетках Купфера , макрофагах, находящихся в печени. Однако IL-18 конститутивно экспрессируется негематопоэтическими клетками, такими как эпителиальные клетки кишечника , кератиноциты и эндотелиальные клетки . IL-18 может модулировать как врожденный, так и адаптивный иммунитет, а его нарушение может вызывать аутоиммунные или воспалительные заболевания .
Обработка
Цитокины обычно содержат сигнальный пептид, необходимый для их внеклеточного высвобождения. В этом случае ген IL18 , как и другие члены семейства IL-1 , лишен этого сигнального пептида . Кроме того, подобно IL-1β , IL-18 продуцируется как биологически неактивный предшественник . Ген IL-18 кодирует предшественник из 193 аминокислот , сначала синтезированный как неактивный предшественник 24 кДа без сигнального пептида, который накапливается в цитоплазме клетки . Подобно IL-1β, предшественник IL-18 внутриклеточно процессируется каспазой 1 в инфламмасоме NLRP3 в его зрелую биологически активную молекулу 18 кДа.
Рецептор и сигнализация
Рецептор IL-18 состоит из индуцируемого компонента IL-18Rα, который связывает зрелый IL-18 с низким сродством и конститутивно экспрессируемый корецептор IL-18Rβ. IL-18 связывает лигандный рецептор IL-18Rα, вызывая рекрутирование IL-18Rβ с образованием высокоаффинного комплекса, который передает сигнал через домен рецептора toll / интерлейкина-1 (TIR) . Этот сигнальный домен привлекает адаптерный белок MyD88, который активирует провоспалительные программы и путь NF-κB . Активность IL-18 может подавляться внеклеточным связывающим интерлейкин 18 белком ( IL-18BP ), который связывает растворимый IL-18 с более высоким сродством, чем IL-18Rα, таким образом предотвращая связывание IL-18 с рецептором IL-18. IL-37 - еще один эндогенный фактор, подавляющий действие IL-18. IL-37 имеет высокую гомологию с IL-18 и может связываться с IL-18Rα, который затем образует комплекс с IL-18BP, тем самым снижая активность IL-18. Более того, IL-37 связывается с одним белком, связанным с рецептором IL-1 иммуноглобулина (SIGIRR) , также известным как IL-1R8 или TIR8, который образует комплекс с IL-18Rα и вызывает противовоспалительный ответ. Комплекс IL-37 / IL-18Rα / IL-1R8 активирует сигнальный путь STAT3 , снижает активацию NF-κB и AP-1 и снижает продукцию IFNγ . Таким образом, IL-37 и IL-18 играют противоположные роли, и IL-37 может модулировать провоспалительные эффекты IL-18.
Функция
IL-18 принадлежит к суперсемейству IL-1 и продуцируется в основном макрофагами, но также и другими типами клеток, стимулирует различные типы клеток и выполняет плейотропные функции. IL-18 - провоспалительный цитокин, который способствует ответам 1-го типа . Вместе с ИЛ-12 он индуцирует клеточный иммунитет после заражения микробными продуктами, такими как липополисахарид (ЛПС). IL-18 в сочетании с IL12 действует на CD4 , CD8 T-клетки и NK-клетки, индуцируя продукцию IFNγ, интерферона типа II, который играет важную роль в активации макрофагов или других клеток. Было показано, что комбинация этого IL-18 и IL-12 ингибирует зависимую от IL-4 продукцию IgE и IgG1 и усиливает продукцию IgG2a в В-клетках . Важно отметить, что без IL-12 или IL-15 IL-18 не индуцирует продукцию IFNγ, но играет важную роль в дифференцировке наивных Т-клеток в клетки Th2 и стимулирует тучные клетки и базофилы к выработке IL-4 , IL-13. и химические медиаторы, такие как гистамин .
Клиническое значение
Помимо своей физиологической роли, IL-18 также способен вызывать тяжелые воспалительные реакции , что предполагает его роль в некоторых воспалительных заболеваниях, таких как хроническое воспаление и аутоиммунные расстройства .
МРНК эндометриального рецептора IL-18 и соотношение IL-18-связывающего белка к интерлейкину 18 значительно увеличиваются у пациентов с аденомиозом по сравнению с нормальными людьми, что указывает на роль в его патогенезе.
IL-18 был вовлечен как воспалительный медиатор тиреоидита Хашимото , наиболее частой причины аутоиммунного гипотиреоза. IL-18 активируется гамма-интерфероном .
Было также обнаружено, что IL-18 увеличивает производство амилоида-бета, связанного с болезнью Альцгеймера, в нейронных клетках человека.
IL-18 также связан с экскрецией белка с мочой, что означает, что он может быть маркером для оценки прогрессирования диабетической нефропатии. Этот интерлейкин также был значительно повышен у пациентов с микроальбуминурией и макроальбуминурией при сравнении со здоровыми людьми и пациентами с диабетом, у которых есть нормоальбуминурия.
IL-18 участвует в нейровоспалительном ответе после внутримозгового кровоизлияния.
Одного нуклеотидного полиморфизм (SNP) , IL - 18 rs360719, генетический варианта-18 интерлейкин (IL - 18) гена, выявили возможную роль в определении чувствительности к системной красной волчанке и быть возможным «ключевым фактором в выражении ген IL18 ".
использованная литература
дальнейшее чтение
- Бьет Ф., Лохт С., Кремер Л (март 2002 г.). «Иммунорегуляторные функции интерлейкина 18 и его роль в защите от бактериальных патогенов». Журнал молекулярной медицины . 80 (3): 147–62. DOI : 10.1007 / s00109-001-0307-1 . PMID 11894141 . S2CID 34752902 .
- Наканиши К. (февраль 2002 г.). «[Регулирование иммунных ответов Th1 и Th2 с помощью IL-18]». Кеккаку . 77 (2): 87–93. PMID 11905033 .
- Редди П., Феррара Дж. Л. (июнь 2003 г.). «Роль интерлейкина-18 в острой болезни трансплантат против хозяина». Журнал лабораторной и клинической медицины . 141 (6): 365–71. DOI : 10.1016 / S0022-2143 (03) 00028-3 . PMID 12819633 .
- Канаи Т., Ураушихара К., Тоцука Т., Окадзава А., Хиби Т., Осима С. и др. (Июнь 2003 г.). «Нацеливание на IL-18, полученное из макрофагов, для лечения болезни Крона». Текущие цели в отношении лекарств. Воспаление и аллергия . 2 (2): 131–6. DOI : 10.2174 / 1568010033484250 . PMID 14561165 .
- Мацуи К., Цуцуи Х., Наканиши К. (декабрь 2003 г.). «Патофизиологические роли IL-18 при воспалительном артрите». Мнение экспертов о терапевтических целях . 7 (6): 701–24. DOI : 10.1517 / 14728222.7.6.701 . PMID 14640907 . S2CID 25093203 .
- Ёсимото Т., Наканиси К. (июнь 2006 г.). «Роль IL-18 в базофилах и тучных клетках» . Международная аллергология . 55 (2): 105–13. DOI : 10,2332 / allergolint.55.105 . PMID 17075246 .
- Ороско А, Джеммелл Э, Бикель М, Сеймур Дж. Дж. (Июль 2007 г.). «Интерлейкин 18 и пародонтоз». Журнал стоматологических исследований . 86 (7): 586–93. DOI : 10.1177 / 154405910708600702 . PMID 17586702 . S2CID 26910667 .