Интерлейкин 23 - Interleukin 23

IL12B
IL12b Crystal Structure.rsh.png
Кристаллическая структура Ил-12Б
Идентификаторы
Условное обозначение IL12B
Альт. символы CLMF2, NKSF2, p40
Ген NCBI 3593
HGNC 5970
OMIM 161561
PDB 1F42
RefSeq NM_002187
UniProt P29460
Прочие данные
Locus Chr. 5 q31.1-33.1
интерлейкин 23, альфа-субъединица p19
Идентификаторы
Условное обозначение IL23A
Ген NCBI 51561
HGNC 15488
RefSeq NM_016584
Прочие данные
Locus Chr. 12 q13.13

Интерлейкин-23 представляет собой гетеродимер цитокин состоит из IL12B ( IL-12p40 ) субъединицей (который совместно с IL12 ) и IL23A ( IL-23p19 ) субъединица. IL-23 является частью семейства цитокинов IL-12. Функциональный рецептор IL-23 ( рецептор IL-23 ) был идентифицирован и состоит из IL-12R β1 и IL-23R . Аднектин-2 связывается с IL-23 и конкурирует с IL-23 / IL-23R. мРНК IL-23R имеет длину 2,8 кБ и включает 12 экзонов. Транслированный белок содержит 629 аминокислот, который представляет собой проникающий белок типа I, включающий сигнальный пептид, N-концевой домен, подобный фибронектину III, а внутриклеточная часть содержит 3 потенциальных домена фосфорилирования тирозина. Существует 24 варианта сплайсинга IL-23R в митоген-активированных лимфоцитах. IL-23R имеет несколько однонуклеотидных полиморфизмов в домене связывания IL-23, поэтому могут быть различия в активации Th17. Существует также вариант IL-23R, который имеет только внеклеточную часть и известен как растворимый IL-23R. Эта форма может конкурировать с мембранной формой за связывание IL-23, и могут быть различия в активации иммунного ответа Th17 и регуляции воспаления и иммунной функции.

Открытие

IL-23 был впервые описан Робертом Кастелейном и его коллегами из исследовательского института DNAX с использованием комбинации вычислительных , биохимических и клеточных подходов иммунологии .

Функция

IL-23 - воспалительный цитокин . Было показано, что IL-23 является ключевым цитокином для поддержания и распространения Th17 . Th17 поляризованы IL-6 и TGF-β, которые активируют фактор транскрипции Th17 RORγt . IL-23 стабилизирует RORγt и, таким образом, позволяет Th17 правильно функционировать и высвобождать их эффекторные цитокины, такие как IL-17 , IL-21 , IL-22 и GM-CSF, которые обеспечивают защиту от внеклеточных паразитов (грибов и бактерий) и участвуют в барьерном иммунитете. . Эффекты, аналогичные влиянию IL-23 на клетки Th17, были описаны на врожденных лимфоидных клетках 3-го типа, которые активно секретируют цитокины Th17 при стимуляции IL-23. NK-клетки также экспрессируют рецептор IL-23. Они отвечают повышенной секрецией IFN-γ и повышенной антителозависимой клеточной цитотоксичностью . IL-23 также индуцирует пролиферацию Т-клеток памяти CD4 (не наивных клеток). Наряду с упомянутыми провоспалительными эффектами IL-23 способствует ангиогенезу

IL-23 в основном секретируется активированными дендритными клетками , макрофагами или моноцитами . Врожденные лимфоидные клетки, а также гамма-дельта-Т-клетки также продуцируют IL-23. В-клетки продуцируют IL-23 посредством передачи сигналов BCR. Секреция стимулируется антигенным стимулом, распознаваемым рецептором распознавания образов . Дисбаланс и повышение уровня IL-23 связаны с аутоиммунными и раковыми заболеваниями. Таким образом, это цель терапевтических исследований. IL-23, экспрессируемый дендритными клетками, дополнительно индуцируется стромальным лимфопоэтином тимуса - проаллергическим цитокином, экспрессируемым кератиноцитами, содержание которого повышается при псориатических поражениях. Таким образом, ингибирование этого цитокина может быть потенциальным терапевтическим вариантом для пациентов с псориазом за счет снижения активации дендритных клеток и, следовательно, снижения уровня IL-23. Дермальные дендритные клетки контактируют с ноцицептивными нейронами, и если они фармакологически отменены, дендритные клетки не будут производить IL-23. Если нет IL-23, в коже пациентов с псориазом не будет также воспалительных клеток. Уровень IL-23 также повышается при бактериальном менингите. Это производство вызывает нарушение регуляции эпителия и воспаление.

До открытия IL-23 предполагалось , что IL-12 представляет собой ключевой медиатор воспаления в мышиных моделях воспаления. Однако многие исследования, направленные на оценку роли IL-12, блокировали активность IL-12p40 и поэтому не были столь специфичными, как предполагалось. Исследования, которые блокировали функцию IL-12p35 , не дали тех же результатов, что и исследования, нацеленные на IL-12p40, как можно было бы ожидать, если бы обе субъединицы составляли часть только IL-12. Также микобактерии подвида paratuberculosis, стимулированные макрофагами, происходящими из моноцитов, являются одними из вкладчиков IL-23. Коровы с болезнью Джона имели повышенный уровень ИЛ-23.

Открытие дополнительного потенциального партнера по связыванию для IL-12p40 привело к переоценке этой роли для IL-12. Семенные исследования экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита , модели рассеянного склероза на мышах , показали, что за наблюдаемое воспаление отвечает IL-23, а не IL-12, как считалось ранее. Впоследствии было показано, что IL-23 способствует развитию воспаления во многих других моделях иммунной патологии, в которых ранее был задействован IL-12, включая модели артрита , воспаления кишечника и псориаза . Низкие концентрации IL-23 поддерживают рост опухоли легких, а высокие концентрации IL-23 ингибируют пролиферацию клеток рака легких. IL-23 и IL-23R были идентифицированы в сыворотке пациентов с немелкоклеточным раком легкого, и они могут быть потенциальным прогностическим маркером сыворотки. IL-23 может также вызывать прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, гипертония, расслоение аорты, гипертрофия сердца, инфаркт миокарда и острое сердечное повреждение.

Моноклональные антитела - препараты

IL-23 является одной из терапевтических мишеней для лечения воспалительных заболеваний. Устекинумаб , моноклональное антитело, направленное против этого цитокина, используется в клинической практике для лечения определенных аутоиммунных состояний. Гуселкумаб также является моноклональным антителом против IL-23. Блокирование IL-23 может замедлить клинические проявления псориаза, косвенно влияя на иммунный ответ Th17 и продукцию IL-17. Сообщалось, что иксекизумаб, антагонист IL-17A, проявляет более быстрое начало действия при лечении псориаза, чем гуселкумаб, тилдракизумаб или рисканкизумаб, которые являются ингибиторами субъединицы p19 IL-23. Однако было показано, что ризанкизумаб дает лучшие результаты лечения псориаза по сравнению с другими ингибиторами ИЛ-23.

Сигнализация

Гетеродимер IL-23 связывает рецепторный комплекс - субъединица p19 связывает IL-23R, а субъединица p40 связывает IL-12RB1, что приводит к привлечению киназ Janus-киназы 2 и тирозинкиназы 2 . Янус-киназа 2 и тирозинкиназа 2 передают сигнал и фосфорилируют STAT3 и STAT4 . STATs димеризуют и активируют транскрипцию генов- мишеней в ядре. STAT3 отвечает за ключевые атрибуты развития Th17, такие как экспрессия RORγt или транскрипция цитокинов Th17 . В головном мозге IL-23 способен активировать γδT-клетки для сверхэкспрессии IL-17, что способствует воспалительной реакции и, таким образом, играет ключевую роль во вторичном повреждении головного мозга после спонтанного внутримозгового кровоизлияния.

использованная литература