Интерлейкин 3 - Interleukin 3
Интерлейкин 3 ( IL-3 ) представляет собой белок, который у человека кодируется геном IL3 , локализованным на хромосоме 5q31.1. Иногда также называется колониестимулирующим фактором, мульти-CSF, фактором роста тучных клеток, MULTI-CSF, MCGF; MGC79398, MGC79399: белок содержит 152 аминокислоты, а его молекулярная масса составляет 17 кДа. IL-3 продуцируется в виде мономера активированными Т-клетками, моноцитами / макрофагами и клетками стромы. Основная функция цитокина IL-3 - регулировать концентрацию различных типов клеток крови. Он индуцирует пролиферацию и дифференцировку как ранних плюрипотентных стволовых клеток, так и коммитированных клеток- предшественников . Он также обладает многими более специфическими эффектами, такими как регенерация тромбоцитов, и потенциально способствует раннему переключению изотипа антител .
Функция
Интерлейкин 3 - это интерлейкин , тип биологического сигнала ( цитокина ), который может улучшить естественную реакцию организма на болезнь как часть иммунной системы . В сочетании с другими β-цитокинами общей цепи GM-CSF и IL-5 , IL-3 работает, чтобы регулировать воспалительную реакцию, чтобы устранить патогены, изменяя численность различных популяций клеток посредством связывания с рецептором интерлейкина-3 .
IL-3 в основном продуцируется активированными Т-клетками с целью инициирования пролиферации различных других типов иммунных клеток. Однако также было показано, что IL-3 продуцируется в IgG + B-клетках и может участвовать в более раннем переключении изотипа антител . IL-3 способен стимулировать дифференцировку незрелых миеломоноцитарных клеток, вызывая изменения в популяциях макрофагов и гранулоцитов . Передача сигналов IL-3 способна давать начало самому широкому спектру клеточных линий, поэтому в некоторой старой литературе он был независимо назван «мульти-CSF».
IL-3 также индуцирует различные эффекторные функции как в незрелых, так и в зрелых клетках, которые более точно модулируют защиту организма от микробных патогенов. IL-3 также участвует в реконструкции тромбоцитов через развитие мегакариоцитов .
Интерлейкин 3 стимулирует дифференцировку мультипотентных гемопоэтических стволовых клеток в миелоидные клетки-предшественники или, с добавлением IL-7, в лимфоидные клетки-предшественники . Кроме того, IL-3 стимулирует пролиферацию всех клеток миелоидной линии ( гранулоцитов , моноцитов и дендритных клеток ) в сочетании с другими цитокинами, например, эритропоэтином (EPO), гранулоцитарным макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF), и Ил-6 .
IL-3 секретируется базофилами и активированными Т-клетками, чтобы поддерживать рост и дифференцировку Т-клеток из костного мозга при иммунном ответе. Активированные Т - клетки могут либо вызвать их собственную пролиферацию и дифференцировку ( аутокринная сигнализации), или у других Т - клеток ( паракринная сигнализация) - оба включают IL-2 , связывание с рецептором IL-2 на Т - клетках (активируется при активации клеток, под индукция секретируемого макрофагами IL-1 ). Ген человеческого IL-3 кодирует белок длиной 152 аминокислоты, а встречающийся в природе IL-3 гликозилирован. Ген человеческого IL-3 расположен на хромосоме 5 , всего в 9 килобазах от гена GM-CSF , и его функция очень похожа на GM-CSF.
Рецептор
IL-3 представляет собой полученный из Т-клеток, плюрипотентный и гемопоэтический фактор, необходимый для выживания и пролиферации гемопоэтических клеток-предшественников. Передача сигнала обеспечивается высоким сродством между рецептором интерлейкина-3 клеточной поверхности и ИЛ-3. Этот рецептор с высоким сродством содержит субъединицы α и β. ИЛ-3 делит β-субъединицу с ИЛ-5 и гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором ( GM-CSF ). Это совместное использование субъединиц β объясняет биологическое функциональное сходство различных гемопоэтических факторов роста.
ИЛ-3 рецепторы могут быть найдены на различных типах клеток , в том числе многих незрелых миеломоноцитарным клеток в системе кроветворения , таких как гемопоэтических клеток - предшественников, а также некоторых миелоидных клеток - предшественников, базофилы и эозинофилы .
Комплекс IL-3 / рецептор индуцирует сигнальный путь клеток JAK2 / STAT5 . Он может стимулировать фактор транскрипции c ‑ myc (активация экспрессии гена) и путь Ras (подавление апоптоза).
Открытие
В начале 1960-х Гинзберг и Сакс обнаружили, что IL-3 является мощным фактором роста тучных клеток, продуцируемым активированными Т-клетками . Интерлейкин 3 был первоначально обнаружен у мышей, а затем выделен у людей. Цитокин был первоначально обнаружен в результате наблюдения, что он индуцирует синтез 20-гидроксистероиддегидрогеназы в гемопоэтических клетках и назван интерлейкином-3 (ИЛ-3).
Болезнь
IL-3 продуцируется Т-клетками только после стимуляции антигенами или другими специфическими импульсами.
Однако было замечено, что IL-3 присутствует в линии клеток миеломоноцитарного лейкоза WEHI-3B. Считается, что это генетическое изменение является ключевым в развитии этого типа лейкемии.
Иммунологическая терапия
Человеческий IL-3 был впервые клонирован в 1986 году, и с тех пор клинические испытания продолжаются. После химиотерапии применение ИЛ-3 сокращает задержки химиотерапии и способствует регенерации гранулоцитов и тромбоцитов . Однако только лечение ИЛ-3 при нарушениях недостаточности костного мозга, таких как миелодиспластический синдром (МДС) и апластическая анемия (АА), не принесло результатов.
Было показано, что комбинация IL-3, GM-CSF и фактора стволовых клеток усиливает стволовые клетки периферической крови во время химиотерапии высокими дозами.
Другие исследования показали, что IL-3 может стать перспективным терапевтическим средством при лимфогематопоэтических расстройствах и солидном раке.
Взаимодействия
Было показано, что интерлейкин 3 взаимодействует с IL3RA .
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Wagemaker G, Burger H, van Gils FC, van Leen RW, Wielenga JJ (1990). «Интерлейкин-3». Биотерапия . 2 (4): 337–45. DOI : 10.1007 / BF02170083 . PMID 2268499 .
- Мартинес-Мочигемба М, Хьюстон Д.П. (2003). «Биология общих цитокинов бета-рецепторов: ИЛ-3, ИЛ-5 и GM-CSF». J. Allergy Clin. Иммунол . 112 (4): 653-65, викторины 666. DOI : 10.1016 / j.jaci.2003.08.015 . PMID 14564341 .
- Mroczko B, Szmitkowski M (2004). «Гемопоэтические цитокины как онкомаркеры». Clin. Chem. Лаборатория. Med . 42 (12): 1347–54. DOI : 10,1515 / CCLM.2004.253 . PMID 15576295 . S2CID 11414705 .
- Китамура Т., Сато Н., Араи К., Миядзима А. (1991). «Экспрессионное клонирование кДНК человеческого рецептора IL-3 выявляет общую бета-субъединицу для рецепторов человеческого IL-3 и GM-CSF». Cell . 66 (6): 1165–74. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (91) 90039-2 . PMID 1833064 . S2CID 42948973 .
- Урдал Д.Л., Прайс В., Сассенфельд Н.М., Косман Д., Гиллис С., Парк Л.С. (1989). «Молекулярная характеристика колониестимулирующих факторов и их рецепторов: интерлейкин-3 человека». Анна. NY Acad. Sci . 554 (1): 167–76. Bibcode : 1989NYASA.554..167U . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1989.tb22418.x . PMID 2544122 . S2CID 35647863 .
- Оцука Т., Миядзима А., Браун Н., Оцу К., Абрамс Дж., Селанд С., Ко С., де Ваал Малефийт Р., де Фрис Дж., Мейерсон П. (1988). «Выделение и характеристика экспрессируемой кДНК, кодирующей человеческий IL-3. Индукция мРНК IL-3 в клонах человеческих Т-клеток». J. Immunol . 140 (7): 2288–95. PMID 3127463 .
- Ян YC, Ciarletta AB, Temple PA, Chung MP, Kovacic S, Witek-Giannotti JS, Leary AC, Kriz R, Donahue RE, Wong GG (1986). «Человеческий IL-3 (мульти-CSF): идентификация путем клонирования экспрессии нового гемопоэтического фактора роста, родственного мышиному IL-3». Cell . 47 (1): 3–10. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (86) 90360-0 . PMID 3489530 . S2CID 37207637 .
- Ле Бо М.М., Эпштейн Н.Д., О'Брайен С.Дж., Ниенхейс А.В., Ян Ю.К., Кларк С.К., Роули Д.Д. (1987). «Ген интерлейкина 3 расположен на хромосоме 5 человека и удален при миелоидных лейкозах с делецией 5q» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 84 (16): 5913–7. Bibcode : 1987PNAS ... 84.5913L . DOI : 10.1073 / pnas.84.16.5913 . PMC 298973 . PMID 3497400 .
- Dorssers L, Burger H, Bot F, Delwel R, Geurts van Kessel AH, Löwenberg B, Wagemaker G (1987). «Характеристика клона кДНК фактора, стимулирующего многократные колонии человека, идентифицированного консервативной некодирующей последовательностью в интерлейкине-3 мыши». Джин . 55 (1): 115–24. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (87) 90254-X . PMID 3497843 .
- Чирмуле Н., Гуневардена Х., Пахва С., Пасека Р., Кальянараман В.С., Пахва С. (1995). «Гликопротеины оболочки ВИЧ-1 вызывают активацию активированного белка-1 в CD4 + Т-клетках» . J. Biol. Chem . 270 (33): 19364–9. DOI : 10.1074 / jbc.270.33.19364 . PMID 7642615 .
- Than S, Oyaizu N, Pahwa RN, Kalyanaraman VS, Pahwa S (1994). «Влияние гликопротеина gp160 оболочки вируса иммунодефицита человека типа 1 на продукцию цитокинов Т-клетками пуповинной крови» . Кровь . 84 (1): 184–8. DOI : 10.1182 / blood.V84.1.184.184 . PMID 8018916 .
- Ле Бо М.М., Эспиноза Р., Нойман В.Л., Сток В., Рулстон Д., Ларсон Р.А., Кейнанен М., Вестбрук, Калифорния (1993). «Цитогенетическое и молекулярное разграничение наименьшего часто удаляемого участка хромосомы 5 при злокачественных миелоидных заболеваниях» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 90 (12): 5484–8. Bibcode : 1993PNAS ... 90.5484B . DOI : 10.1073 / pnas.90.12.5484 . PMC 46745 . PMID 8516290 .
- Stomski FC, Sun Q, Бэгли CJ, Woodcock J, Goodall G, Andrews RK, Berndt MC, Lopez AF (1996). «Человеческий интерлейкин-3 (ИЛ-3) индуцирует гетеродимеризацию альфа- и бета-цепей дисульфидно-связанного рецептора ИЛ-3, которая необходима для активации рецептора, но не для связывания с высоким сродством» . Мол. Клетка. Биол . 16 (6): 3035–46. DOI : 10,1128 / MCB.16.6.3035 . PMC 231298 . PMID 8649415 .
- Фен И, Кляйн Б.К., МакВертер Калифорния (1996). «Трехмерная структура решения и динамика позвоночника варианта человеческого интерлейкина-3». J. Mol. Биол . 259 (3): 524–41. CiteSeerX 10.1.1.521.3736 . DOI : 10.1006 / jmbi.1996.0337 . PMID 8676386 .
- Ванхаэсбрук Б., Велхэм М.Дж., Котани К., Стейн Р., Варн П.Х., Звелебил М.Дж., Хигаши К., Волиния С., Даунуорд Дж., Уотерфилд М.Д. (1997). «P110delta, новая фосфоинозитид-3-киназа в лейкоцитах» . Proc. Natl. Акад. Sci. США . 94 (9): 4330–5. DOI : 10.1073 / pnas.94.9.4330 . PMC 20722 . PMID 9113989 .
- Klein BK, Feng Y, McWherter CA, Hood WF, Paik K, McKearn JP (1997). «Рецепторный сайт связывания интерлейкина-3 человека, определенный мутагенезом и молекулярным моделированием» . J. Biol. Chem . 272 (36): 22630–41. DOI : 10.1074 / jbc.272.36.22630 . PMID 9278420 .
- Санчес X, Суэтоми К., Казинс-Ходжес Б., Хортон Дж. К., Наварро Дж. (1998). «Хемокины CXC подавляют пролиферацию миелоидных клеток-предшественников путем активации хемокинового рецептора 2 CXC». J. Immunol . 160 (2): 906–10. PMID 9551928 .
- Табира Т., Чуй Д.Х., Фан Дж. П., Ширабе Т., Кониши Ю. (1998). «Интерлейкин-3 и рецепторы интерлейкина-3 в головном мозге». Анна. NY Acad. Sci . 840 (1): 107–16. Bibcode : 1998NYASA.840..107T . DOI : 10.1111 / j.1749-6632.1998.tb09554.x . PMID 9629242 . S2CID 30047980 .
- Нильсен Э.М., Йохансен Ф.Е., Янсен Ф.Л., Лундин К.Е., Шольц Т., Брандтзаег П., Харальдсен Г. (1998). «Цитокиновые профили культивируемых эндотелиальных клеток микрососудов кишечника человека» . Кишечник . 42 (5): 635–42. DOI : 10.1136 / gut.42.5.635 . PMC 1727090 . PMID 9659156 .