Интраэпителиальный лимфоцит - Intraepithelial lymphocyte

Интраэпителиальные лимфоциты (IEL) - это лимфоциты, обнаруженные в эпителиальном слое слизистых оболочек млекопитающих , таких как желудочно-кишечный (GI) тракт и репродуктивный тракт . Эпителий тонкой кишки содержит примерно 1 ИЭЛ на 10 энтероцитов . Однако, в отличие от других Т-клеток , IEL не нуждаются в праймировании. При встрече с антигенами они немедленно высвобождают цитокины и вызывают гибель инфицированных клеток-мишеней. В желудочно-кишечном тракте они являются компонентами кишечной лимфоидной ткани (GALT).

На основании экспрессии либо αβ Т-клеточного рецептора (TCR), либо γδ TCR IEL T-клетки можно разделить на две основные группы. У мышей обе группы сохраняются почти в равных пропорциях. У людей большинство IEL являются альфа-бета-Т-клетками. 15% IEL являются гамма-дельта Т-клетками и, таким образом, представляют собой второстепенный компонент IEL человека. Однако при определенных условиях, например, при глютеновой болезни , IEL значительно увеличивается .

первичный билиарный цирроз. Внутриэпителиальные лимфоциты желчных протоков

Фенотип

Большинство IEL (80%) являются CD3 + , и более 75% из них также экспрессируют CD8 . IELs можно разделить на два основных подмножества на основе экспрессии их корецепторов CD8. Одна подгруппа IEL обычно экспрессирует маркер активации CD8αα, а некоторые IELs экспрессируют маркер CD8αβ + (CD8αβ способствует активации TCR , тогда как CD8αα подавляет сигналы TCR).

И у людей, и у мышей IELs экспрессируют более высокие уровни CD103 , маркера активации CD69 , гранзима B и цитолитических гранул перфорина . Экспрессия CD25 ниже по сравнению с эффекторными Т-клетками памяти.

CD8αα

Экспрессия CD8αα является важным фенотипическим маркером IELs, но не все субпопуляции IELs экспрессируют эту молекулу. CD8αα гомодимер является альтернативой изоформы к классическим CD8 сф гетеродимера, который экспрессируется на обычных CD8 Т-клеток . CD8αα в основном экспрессируется эффекторными или зрелыми клетками кишечника, испытавшими антиген. Эта молекула может связывать MHC I , но, в отличие от функции CD8αβ, CD8αα снижает чувствительность TCR к антигенам. Таким образом, распознавая MHC I, CD8αα действует как репрессор активации.

CD8αα также может распознавать антиген лейкоза тимуса (TL), который представляет собой неклассическую молекулу MHC I , экспрессирующуюся в тимусе и кишечном эпителии. Взаимодействие между TL и CD8αα не служит для миграции IEL в эпителий, но важно для модуляции иммунного ответа IEL. Было высказано предположение, что перекрестное взаимодействие между TL и CD8αα может регулировать выживаемость и пролиферацию IELs. Точнее, TL предотвращает пролиферацию IELs при одновременном возникновении слабой стимуляции TCR.

Разработка

Индуцированные IEL (TCRαβ + CD8αβ + ) генерируются наивными Т-клетками во время иммунного ответа . Клетки TCRαβ + CD8αα (естественные IEL) дифференцируются в тимусе .

Развитие и цитолитическая активация не зависят от живых микроорганизмов, но они становятся цитолитическими в ответ на экзогенные антигенные вещества, отличные от живых микроорганизмов в кишечнике. IEL T-клетки приобретают свой фенотип активированной памяти пост-тимически, в ответ на антигены, встречающиеся на периферии.

Функция

Их роль в иммунной системе имеет решающее значение, потому что IEL обеспечивают первую линию защиты на этом обширном барьере с внешним миром. Все Т-клетки IEL представляют собой Т-клетки, испытывающие антиген, которые обычно проявляют цитотоксический функциональный фенотип. IELS опосредованное антиген-специфических гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) ответы, демонстрируют вирус-специфической функции ЦТЛ, чтобы выразить естественных киллеров (NK) -подобных активности и производить местный трансплантат против хозяина (РТПХ реакции) при передаче на semiallogeneic хостов. IEL также способны продуцировать различные цитокины, которые характерно продуцируются клетками типа T h 1 и T h 2, а также могут способствовать ответам В-клеток .

Патология

Повышенный уровень IEL, определяемый биопсией, обычно указывает на продолжающееся воспаление слизистой оболочки. При таких заболеваниях, как глютеновая спру , повышение IEL в тонком кишечнике является одним из многих специфических маркеров. IEL имеют повышенный активированный статус, который может привести к воспалительному заболеванию, такому как ВЗК, способствовать развитию и прогрессированию рака или стать злокачественными клетками в Т-клеточной лимфоме , связанной с энтеропатией , лимфоме, которая является осложнением чревного спру.

В качестве альтернативы, повышенные популяции IEL могут быть маркером развития неоплазии в ткани, например, при раке шейки матки и простаты , а также при некоторых формах рака прямой кишки , особенно связанных с синдромом Линча (наследственный неполипозный рак толстой кишки <HNPCC>). Сами IEL при хронической активации могут претерпевать мутацию, которая может привести к лимфоме .

Классификация

IELs можно разделить на различные субпопуляции на основе экспрессии молекулярных маркеров, главным образом, по экспрессии TCR и CD8αα, а также по происхождению.

Индуцированные TCR + IELs

Популяции индуцированных IELs возникают из обычных периферических CD4 + T-клеток . Они имеют общую экспрессию TCR и могут также экспрессировать CD8αα, который индуцируется после миграции в эпителий кишечника.

TCRαβ + CD4 + IELs

TCRαβ + CD4 + IELs возникают из обычных периферических CD4 + T-клеток . Эти клетки мигрируют в эпителий кишечника как эффекторные или резидентные в ткани Т-клетки памяти.

У мышей до 50% этих IEL могут экспрессировать гомодимер CD8αα, который они приобретают в кишечном эпителии после внешних стимулов, таких как TGF-β , IFN-γ , IL-27 и ретиноевая кислота . Функция TCRαβ + CD4 + CD8αα + IELs неясна. Несмотря на то, что они экспрессируют гранзимы и обладают цитолитическими свойствами, было высказано предположение, что они также могут обладать регулирующими свойствами в контексте хронического воспаления кишечника.

TCRαβ + CD8αβ + IELs

Эти IEL возникают из периферически активированных обычных CD8 + Т-клеток и попадают в эпителий кишечника, где они функционируют как эффекторные клетки или клетки памяти. Они непрерывно экспрессируют интегрин β7 , гранзим B , CD103 и CD69 и продуцируют более низкие количества TNF-α и IFN-γ по сравнению с обычными CD8 + Т-клетками .

Некоторые из этих клеток также экспрессируют гомодимер CD8αα и могут быть патогенными при целиакии у людей.

Естественные TCR + IELs

Природные IELs также экспрессируют TCR и сразу после своего развития попадают в эпителий, где они приобретают экспрессию CD8αα.

TCRαβ + IELs

У мышей эти IEL наиболее распространены при рождении, и с возрастом их количество уменьшается. У людей эти клетки присутствуют во время беременности, но очень редко встречаются во взрослом возрасте. TCRαβ + IELs развиваются в тимусе, где они подвергаются положительному отбору агонистов и, таким образом, являются самореактивными. Тем не менее они обладают регулирующими свойствами и защищают от колита в экспериментах на животных. Эти клетки находятся под влиянием нормальной кишечной микрофлоры и витамина D . Рецептор NOD2, экспрессируемый антигенпрезентирующими клетками и эпителиальными клетками кишечника, распознает микробы и запускает выработку цитокина IL-15 , который способствует TCRαβ + CD8αα + IELs.

TCRγδ + IELs

TCRγδ + IELs развиваются вне тимуса, и на их поддержание и функцию в кишечном эпителии влияет перекрестная связь с энтероцитами. Более того, они могут мигрировать через эпителий с помощью взаимодействий с эпителиальными клетками. Большинство этих клеток экспрессируют Vγ7 у мышей и Vγ4 у людей. Их функция заключается в защите кишечного барьера от болезнетворных микроорганизмов на ранней стадии инфекции, а затем они гасят воспаление и защищают барьер от повреждения тканей. Механизм не ясен, но TCRγδ + IELs обладают цитотоксическими свойствами и могут продуцировать цитокины TGF-β , TNF-α , IFN-γ , IL-13 и IL-10 и антимикробные пептиды , все из которых могут способствовать разнообразным функциям.

Подобные функции были обнаружены в контексте колита , когда эти клетки, по-видимому, вначале играют патогенную роль, тогда как позже они защищают эпителий от повреждения тканей.

TCR - IELs

IEL, которые не выражают TCR.

ILC-подобные IEL

Эти клетки проявляют свойства NK-клеток . У людей они повышаются при болезни Крона, а у мышей они патогенны при колите.

iCD8α

Эти врожденные лимфоциты экспрессируют гомодимеры CD8α и CD3 и развиваются вне тимуса. Они обладают цитотоксическими и фагоцитарными свойствами, экспрессируют MHC II и, таким образом, могут представлять антигены обычным CD4 + Т-клеткам. iCD8α защищает от бактериальных инфекций и способствует экспериментальному колиту.

TCR - iCD3 + CD8αα - IELs

Эти клетки очень похожи на популяцию iCD8α, и неясно, является ли это другой субпопуляцией клеток или только предшественниками iCD8α.

Смотрите также

ИЭЛ желудочно-кишечного тракта

использованная литература