Ипилимумаб - Ipilimumab

Ипилимумаб

Fab-фрагмент ипилимумаба (синий), связывающий CTLA-4 (зеленый). Из записи PDB 5TRU .
Моноклональные антитела
Тип	Целое антитело
Источник	Человек
Цель	CTLA-4
Клинические данные
Произношение	и пи лим уэ маб
Торговые наименования	Ервой
Другие имена	BMS-734016, MDX-010, MDX-101
AHFS / Drugs.com	Монография
MedlinePlus	a611023
Данные лицензии
Категория беременности
Пути администрирования	Внутривенно (IV)
Код УВД
Правовой статус
Правовой статус
Идентификаторы
Количество CAS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
Формула	C 6742 H 9972 N 1732 O 2004 S 40
Молярная масса	148 634 0,46  г · моль -1
NY (что это?) (проверить)

Ипилимумаб , продаваемый под торговой маркой Yervoy , представляет собой препарат с моноклональными антителами, который активизирует иммунную систему, воздействуя на CTLA-4 , белковый рецептор, подавляющий иммунную систему.

Цитотоксические Т-лимфоциты (CTL) могут распознавать и уничтожать раковые клетки. Однако тормозящий механизм прерывает это разрушение. Ипилимумаб отключает этот тормозной механизм и усиливает иммунный ответ организма против раковых клеток.

Ипилимумаб был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в марте 2011 года для лечения меланомы , одного из видов рака кожи. Он проходит клинические испытания для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), мелкоклеточного рака легкого (МРЛ), рака мочевого пузыря и метастатического гормонорезистентного рака простаты .

Концепция использования антител против CTLA4 для лечения рака была впервые разработана Джеймсом П. Эллисоном, когда он был директором Лаборатории исследования рака в Калифорнийском университете в Беркли . Клиническая разработка анти-CTLA4 была инициирована компанией Medarex, которая позже была приобретена Bristol-Myers Squibb . За свою работу по разработке ипилимумаба Эллисон был награжден премией Ласкера в 2015 году. Позднее Эллисон стал одним из лауреатов Нобелевской премии по физиологии и медицине 2018 года .

Медицинское использование

Ипилимумаб был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в марте 2011 года для лечения людей с меланомой на поздней стадии, которая распространилась или не может быть удалена хирургическим путем. Позднее он был одобрен FDA США 28 октября 2015 года для пациентов со стадией 3 в качестве адъювантной терапии . 1 февраля 2012 г. Министерство здравоохранения Канады одобрило ипилимумаб для «лечения неоперабельной или метастатической меланомы у пациентов, которые не смогли или не переносят другую системную терапию на поздних стадиях заболевания». Ипилимумаб был одобрен в Европейском союзе (ЕС) для лечения метастатической меланомы второй линии в ноябре 2012 года.

Ниволумаб в комбинации с ипилимумабом показан для лечения ранее нелеченой запущенной почечно-клеточной карциномы среднего или низкого риска .

Ипилимумаб в комбинации с ниволумабом показан для лечения взрослых и подростков 12 лет и старше с микросателлитной нестабильностью - метастатическим колоректальным раком с недостаточным восстановлением или несоответствием , который прогрессировал после лечения фторпиримидином , оксалиплатином и иринотеканом .

Ипилимумаб в комбинации с ниволумабом показан для лечения людей с гепатоцеллюлярной карциномой , которые ранее получали сорафениб .

Ипилимумаб в комбинации с ниволумабом показан для лечения первой линии взрослых с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), опухоли которого экспрессируют PD-L1 (≥1%), как определено с помощью теста, одобренного FDA.

В октябре 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило комбинацию ниволумаба с ипилимумабом для лечения первой линии взрослых со злокачественной мезотелиомой плевры, которую нельзя удалить хирургическим путем. Это первая лекарственная схема, одобренная для лечения мезотелиомы за шестнадцать лет, и вторая одобренная FDA системная терапия мезотелиомы.

Побочные эффекты

Основным недостатком терапии ипилимумабом является ее связь с тяжелыми и потенциально фатальными иммунологическими побочными эффектами из-за активации и пролиферации Т-клеток , которые возникают у 10–20 процентов пациентов. Серьезные побочные эффекты включают боль в животе, вздутие живота, запор, диарею, лихорадку, затрудненное дыхание и проблемы с мочеиспусканием. «Стратегия оценки и снижения рисков» информирует лиц, назначающих лекарства, о потенциальных рисках.

От 5,7 до 9,1% лиц, получавших ипилимумаб, заболевают колитом, вызванным ингибиторами контрольных точек .

Наблюдались отдельные случаи тяжелых неврологических расстройств после приема ипилимумаба, включая острую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию и восходящий моторный паралич , а также миастению .

Взаимодействия

Комбинация ипилимумаба с лефлуномидом или вемурафенибом может привести к усилению гепатотоксичности .

Перед началом приема ипилимумаба следует избегать системных кортикостероидов ; однако системные кортикостероиды могут использоваться для лечения иммунной побочной реакции , возникающей при лечении ипилимумабом.

Пациенты, принимающие антикоагулянты с ипилимумабом, должны находиться под наблюдением из-за повышенного риска желудочно-кишечного кровотечения .

Механизм действия

Т-лимфоциты могут распознавать и уничтожать раковые клетки. Однако тормозящий механизм прерывает это разрушение. Ипилимумаб отключает этот тормозной механизм и позволяет лимфоцитам продолжать разрушать раковые клетки.

Раковые клетки производят антигены, которые иммунная система может использовать для их идентификации. Эти антигены распознаются дендритными клетками, которые представляют антигены цитотоксическим Т-лимфоцитам (CTL) в лимфатических узлах . CTL распознают раковые клетки по этим антигенам и разрушают их. Однако вместе с антигенами дендритные клетки представляют тормозной сигнал. Этот сигнал связывается с рецептором, антигеном 4, ассоциированным с цитотоксическими Т-лимфоцитами ( CTLA-4 ), на CTL и выключает цитотоксическую реакцию. Это позволяет раковым клеткам выжить.

Ипилимумаб связывается с CTLA-4, блокируя подавляющий сигнал, что позволяет CTL разрушать раковые клетки. В 2014 году исследование показало, что антитело работает, позволяя Т-клеткам пациентов нацеливаться на большее количество антигенов, а не за счет увеличения числа атакующих один антиген.

Выявление пациентов, которые с наибольшей вероятностью ответят

Во время «иммуноредактирования рака» опухолевые клетки могут продуцировать антигены, которые вызывают сниженный иммунный ответ и / или создают иммуносупрессивное микроокружение опухоли (TME). Последнее может возникать как следствие повторяющейся неэффективной стимуляции Т-клеток. Это запускает контрольную точку, по которой ипилумумаб Многие пациенты не получают пользы от лечения, что может быть связано со снижением нагрузки мутаций и / или неоантигенами, происходящими от миссенс-точечных мутаций. Опухолевые антигены могут быть либо неправильно экспрессируемыми нормальными белками, либо аномальными белками с опухолеспецифической экспрессией. Могут происходить мутации соматического рака. продуцировать «чужие» опухолеспецифические мутантные антигены (неоантигены).

Алгоритмы секвенирования и предсказания эпитопов идентифицировали неоантигены в опухолях мышей, которые функционировали как опухолеспецифические Т-клетки-мишени. Неоантигены распознаются Т-клетками у пациентов с меланомой и, вероятно, вносят основной вклад в положительные клинические эффекты переноса адоптивных клеток . Мышиные модели установили, что неоантигены были мишенями Т-клеток, активированных терапией блокадой контрольных точек, и что синтетические длинные пептиды, содержащие эти неоантигены, были эффективны при введении в качестве вакцин с mAb против CTLA-4 и / или PD-1. Раковые опухоли с более высоким бременем мутаций и связанной с ними вероятностью экспрессии неоантигенов, по-видимому, с наибольшей вероятностью будут реагировать на терапию контрольных точек. При меланоме и некоторых других формах рака количество мутаций и неоантигенов коррелирует с реакцией пациента. Повышенная экспрессия транскрипта PD-лиганда 2 (PD-L2) и сигнатура иммунного «цитолитического» гена также коррелировали с нагрузкой неоантигена и ответом опухоли. Экспрессия CTLA-4 была индикатором ответа, который вместе с PD-L2, вероятно, экспрессировался в инфильтрирующих опухоль иммунных клетках. Воспаление TME до лечения также связано с ответом.

Почти все неоантигены в одном исследовании были специфичными для пациента и, скорее всего, отражали мутации, которые напрямую не способствуют онкогенезу. Однако ни один из них не выявил особенностей или мотивов, присущих исключительно респондентам.

История клинических испытаний

В 2000-х годах клинические испытания ипилимумаба проводились на пациентах с меланомой, почечно-клеточной карциномой , раком простаты, уротелиальной карциномой и раком яичников . К 2007 году в расширенных клинических испытаниях находились два полностью человеческих моноклональных антитела против CTLA-4. Ипилимумаб, который является изотипом IgG1 , и тремелимумаб (от Pfizer), который является изотипом IgG2.

Меланома

10 декабря 2007 г. Bristol-Myers Squibb и Medarex опубликовали результаты трех исследований ипилимумаба при меланоме. В трех исследованиях было протестировано 487 пациентов с распространенным раком кожи. Одно из трех исследований не смогло достичь своей основной цели по уменьшению опухолей как минимум у 10,0% из 155 пациентов. Побочные эффекты включали сыпь, диарею и гепатит.

В 2010 году было представлено исследование, которое показало среднюю выживаемость 10 месяцев у пациентов с запущенной меланомой, получавших ипилимумаб, по сравнению с 6,4 месяцами для тех, кто лечился gp100 , экспериментальной вакциной (n = 676), и 10,1 месяцами для тех, кто лечился обоими. вакцина и ипилимумаб. Клинические исследования фазы III были неоднозначными из-за нетрадиционного использования контрольной группы (в отличие от использования плацебо или стандартного лечения). Ипилимумаб получил одобрение FDA в марте 2011 года.

Рак простаты

В 2008/09 году компания Medarex провела клинические испытания I / II фазы повышения дозы ипилимумаба при метастатическом гормонорезистентном раке простаты (HRPC). У некоторых пациентов с распространенным раком простаты опухоли резко уменьшились, что способствовало дальнейшим исследованиям.

19 июня 2009 года клиника Майо сообщила о двух пациентах с раком простаты, участвовавших в фазе II исследования с применением терапии MDX-010, которым первоначально сказали, что их состояние неоперабельно, но их опухоли уменьшились под действием препарата, так что операция была возможна и теперь в результате рака нет. Однако это сообщение в прессе было раскритиковано как преждевременное и несколько неточное. Клинические испытания все еще находились на ранней стадии и проводились вместе с другими методами лечения, что могло быть реальным объяснением уменьшения опухоли. Было слишком рано говорить о том, имеет ли ипилимумаб какое-либо значение.

В 2016 году было начато исследование фазы II с использованием ипилимумаба и ниволумаба при AR-V7-экспрессирующем метастатическом устойчивом к кастрации раке простаты. AR-V7 представляет собой вариант сплайсинга рецепторов андрогенов, который может быть обнаружен в циркулирующих опухолевых клетках пациентов с метастатическим раком простаты.

Рак легких

CHECKMATE-227 тестировал комбинацию ниволумаба и ипилимумаба у пациентов с IV стадией или рецидивирующим НМРЛ без предварительного лечения. Пациенты с уровнем экспрессии PD-L1 1% или более были рандомизированы в соотношении 1: 1: 1 для приема ниволумаба плюс ипилимумаб, только ниволумаба или химиотерапии. Используемая химиотерапия представляла собой цисплатин или карбоплатин в сочетании с гемцитабином для пациентов с плоскоклеточным НМРЛ или пеметрекседом для пациентов с неплоскоклеточным заболеванием. Общая выживаемость составила 17,1, 15,7 и 14,9 месяцев соответственно. Пациенты с уровнем экспрессии PD-L1 менее 1% были случайным образом распределены в соотношении 1: 1: 1 для приема ниволумаба плюс ипилимумаб, ниволумаб плюс химиотерапия или химиотерапия. Срок службы составил 17,2, 15,2 и 12,2 месяца соответственно.

ЧЕКМЭЙТ-9LA рандомизированных пациентов со стадией IV NSCLC, чтобы nivolumab 360 мг Q3W + Ipilimumab 1 мг / кг Q6W + два цикла химиотерапии или 4 циклов химиотерапии в одиночку. Используемая химиотерапия представляла собой цисплатин или карбоплатин в сочетании с пеметрекседом или паклитакселом. Данные были представлены в абстрактном формате и в виде лекции на ежегодном собрании Американского общества клинической онкологии (ASCO) 2020. Медиана OS составила 15,6 и 10,9 месяцев в группах иммунотерапии-химиотерапии и только химиотерапии, соответственно.

Уротелиальный рак, включая рак мочевого пузыря, уретры, мочеточников и почечной лоханки

Клиническое исследование фазы 2 под названием « Гемцитабин первой линии, цисплатин + ипилимумаб» для лечения метастатической уротелиальной карциномы впервые было опубликовано в 2015 г. Тридцать шесть пациентов прошли курс химиотерапии, добавив ипилимумаб после второго 21-дневного цикла. Хотя исследование не достигло своей основной конечной точки, при добавлении ипилимумаба было отмечено значительное увеличение циркулирующих клеток CD4, что коррелировало с улучшением выживаемости, особенно у пациентов с вредными мутациями ответа на соматическое повреждение ДНК.

Комбинированные испытания

Продвинутая меланома

Чтобы увеличить скорость ответа и уменьшить побочные реакции, тестируются различные комбинации лекарств.

В 2013 году проводилось испытание, в котором сравнивали ипилимумаб отдельно с ипилимумабом в комбинации с ниволумабом . Частота ответа (опухоли уменьшились по крайней мере на 30%) составила 58% для комбинации, 44% для одного ниволумаба и 19% для одного ипилимумаба. Эта комбинация получила одобрение FDA для лечения меланомы в октябре 2015 года.

В марте 2014 года открытое рандомизированное, два агента, один центр начался судебный процесс объединения Ipilimumab с фосфатидилсерина -targeting иммунотерапии Bavituximab для лечения поздних стадий меланомы. Количество пролеченных пациентов в группе A (ипилимумаб плюс бавитуксимаб) должно было составить 16, а в группе B - 8 (только ипилимумаб). Исследование было прекращено в апреле 2016 года из-за низкой посещаемости. Предыдущие доклинические исследования показали, что антитела, нацеленные на PS (такие как бавитуксимаб), усиливают противоопухолевую активность антител против CTLA-4 и PD-1. Подавление роста опухоли коррелирует с инфильтрацией иммунных клеток в опухоли и индукцией адаптивного иммунитета. Комбинация этих механизмов способствует сильным локализованным противоопухолевым ответам без побочных эффектов системной иммунной активации.

Разработка

После клонирования CTLA-4 у мышей в 1987 году его сохранение у людей и сходство с CD28 было замечено. CD28 в то время был недавно идентифицированной "костимулирующей Т-клеткой" молекулой, важной для активации Т-клеток. Блокада против CTLA-4, изобретение, которое привело к появлению ипилимумаба, была задумана Allison и Krummel вместе с ингибирующей ролью CTLA-4 в активации Т-клеток. Они смогли продемонстрировать, что передача сигналов CTLA-4 в Т-клетках ингибирует Т-клеточные ответы. Затем они ввели интактные антитела и продемонстрировали, что блокада CTLA-4 усиливает Т-клеточные ответы у мышей, реагирующих на вакцины и суперантигены . Эллисон поручила Личу, новому научному сотруднику, применить их на моделях опухолей. Мыши, обработанные антителами, показали значительно меньший рост рака, чем контрольные мыши.

Блюстоун и Линсли отдельно изучили сходство между CD28 и CTLA-4. Лаборатория Блюстоуна опубликовала исследования, одно совместно с Краммелем и Эллисон, для исследований функции CTLA-4 in vitro . В сотрудничестве с Марком Дженкинсом они смогли увидеть эффекты антител против CTLA-4 in vivo в условиях иммунизации, но не смогли эффективно внести это в биологию опухолей. Линсли и его коллеги получили антитела против CTLA-4 за три года до антител Краммеля / Эллисона или Валунаса / Блюстоуна. Они пришли к выводу, что молекула функционирует аналогично CD28 и является «положительным костимулятором». По-видимому, они не преследовали цель нацеливания на опухоль CTLA-4, хотя BMS лицензировала патент Allison / Leach / Krummel путем приобретения Medarex и полностью гуманизированного антитела MDX010, которое позже стало ипилимумабом.

использованная литература

внешние ссылки

• «Ипилимумаб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
• «Ипилимумаб» . Словарь лекарств NCI . Национальный институт рака.
• «Ипилимумаб» . Национальный институт рака .