Иринотекан - Irinotecan
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Camptosar, Campto, Onivyde, другие |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a608043 |
| Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
| Пути администрирования |
Внутривенно |
| Код УВД | |
| Легальное положение | |
| Легальное положение | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | NA |
| Метаболизм | Глюкуронизация печени |
| Ликвидация Период полураспада | От 6 до 12 часов |
| Экскреция | Желчные и почки |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.219.260 
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 33 H 38 N 4 O 6 |
| Молярная масса | 586,689 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
  (что это?) (проверить)
| |
Иринотекан , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Camptosar , представляет собой лекарство, используемое для лечения рака толстой кишки и мелкоклеточного рака легких . При раке толстой кишки он используется отдельно или с фторурацилом . При мелкоклеточном раке легкого используется с цисплатином . Его вводят внутривенно .
Общие побочные эффекты включают диарею , рвоту , угнетение костного мозга , выпадение волос, одышку и лихорадку. Другие серьезные побочные эффекты включают образование тромбов , воспаление толстой кишки и аллергические реакции . Те, у кого есть две копии варианта гена UGT1A1 * 28 , подвержены более высокому риску побочных эффектов. Использование во время беременности может нанести вред ребенку. Иринотекан является ингибитором топоизомеразы - он блокирует фермент топоизомеразу 1 , что приводит к повреждению ДНК и гибели клеток .
Иринотекан был одобрен для медицинского применения в США в 1996 году. Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . Он сделан из природного соединения камптотецина, которое содержится в китайском декоративном дереве Camptotheca acuminata .
Медицинское использование
Его основное применение - при раке толстой кишки , в частности, в сочетании с другими химиотерапевтическими агентами. Это включает режим FOLFIRI , который состоит из инфузионного 5-фторурацила , лейковорина и иринотекана. Режим XELIRI состоит из капецитабина и иринотекана.
Его также можно использовать вместе с фторурацилом и фолиевой кислотой при раке поджелудочной железы после неудачного первоначального лечения.
Побочные эффекты
Наиболее серьезные побочные эффекты иринотекана включают диарею, тошноту и рвоту, нейтропению и лихорадку, инфекции крови или легких (сепсис, пневмония), шок, обезвоживание, почечную недостаточность и тромбоцитопению (низкий уровень тромбоцитов в крови).
Понос
Диарея, связанная с иринотеканом, является тяжелой и клинически значимой, иногда приводящей к тяжелому обезвоживанию, требующему госпитализации или помещения в отделение интенсивной терапии. Этот побочный эффект купируется агрессивным применением противодиарейных средств, таких как лоперамид или атропин, при первом жидком дефекации.
Иммуносупрессия
Иринотекан отрицательно влияет на иммунную систему. Это отражается - иногда резко - в снижении количества лейкоцитов в крови, особенно нейтрофилов . У пациента может возникнуть нейтропения (клинически значимое снижение нейтрофилов в крови).
Механизм действия
Камптотецин, одна из четырех основных структурных классификаций противораковых соединений растительного происхождения, представляет собой цитотоксический алкалоид, который состоит из пентациклической кольцевой структуры, содержащей пиррол (3, 4 β) хинолиновый фрагмент, S-образную форму лактона и карбоксилатная форма. Иринотекан активируется путем гидролиза до SN-38 , ингибитора топоизомеразы I. Затем он инактивируется глюкуронизацией уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазой 1A1 ( UGT1A1 ). Ингибирование топоизомеразы I активным метаболитом SN-38 в конечном итоге приводит к ингибированию как репликации ДНК, так и транскрипции.
Молекулярное действие иринотекана происходит за счет улавливания подмножества комплексов расщепления топоизомераза -1-ДНК, содержащих гуанин +1 в последовательности ДНК. Одна молекула иринотекана накладывается на пары оснований, фланкирующие сайт расщепления, вызванного топоизомеразой, и отравляет (инактивирует) фермент топоизомеразу 1.
Интерактивная дорожка
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи.
Фармакокинетика.
Администрация
Иринотекан можно вводить в виде 30- или 90-минутных внутривенных инфузий либо 125 мг / м 2 еженедельно в течение четырех из шести недель, либо 350 мг / м 2 каждые три недели.
Распределение
Иринотекан - гидрофильное соединение с большим объемом распределения (400 л / м 2 ). При физиологическом pH иринотекан и его активный метаболит этил-10-гидрокси-камптотецин (SN-38) присутствуют в двух pH-зависимых равновесных изоформах; противоопухолевое активное лактоновое кольцо, которое гидролизуется до изоформы карбоксилата.
В плазме большая часть иринотекана и SN-38 связана с альбумином, который стабилизирует их лактоновые формы. В крови иринотекан и SN-38 связаны с тромбоцитами и эритроцитами.
Иринотекан имеет линейную фармакокинетику. Популяционные фармакокинетические модели предполагали трехкомпонентную модель для иринотекана и двухкомпонентную модель для SN-38.
SN-38 имеет короткий период полураспада (примерно 8 мин). Пик концентрации в плазме крови достигается через 2 ч после инфузии. Также SN-38 демонстрирует второй пик концентрации в плазме из-за его энтерогепатической рециркуляции и высвобождения из эритроцитов.
Метаболизм
Активация карбоксилэстеразами и бутирилхолинэстеразами
Около 2–5% пролекарства иринотекан гидролизуется в его активный метаболит SN-38 в печени двумя ферментами, превращающими карбоксилэстеразу (CES1 и CES2), а в плазме - бутирилхолинэстеразой (hBChE). CES2 имеет сродство к иринотекану в 12,5 раз выше, чем CES1. В то время как бутирилхолинэстераза имеет в 6 раз более высокую активность в отношении иринотекана, чем CES. После преобразования SN-38 активно транспортируется в печень транспортером полипептида, транспортирующего органический анион (OATP) 1B1.
Инактивация уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазами
SN-38 инактивируется путем глюкуронизации до SN-38G (конъюгат с β-глюкуронидом) несколькими ферментами уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT) в печени (UGT1A1, UGT1A9) и внепеченочных (UGT1A1, UGT1A1, UGT1A1) . Некоторые полиморфизмы UGT влияют на фармакокинетику иринотекана, например, снижение активности UGT1 может привести к серьезной токсичности. Кроме того, UGT1A1 конъюгирует билирубин и глюкуронизация билирубина является еще одним фактором риска повышенной токсичности.
Деконъюгация β-глюкуронидазами
Кишечные бактерии продуцируют β-глюкуронидазы, которые деконъюгируют SN-38G с SN-38, что приводит к энтеропеченочной рециркуляции SN-38.
Метаболизм ферментами цитохрома P450
Иринотекан метаболизируется внутрипеченочными ферментами цитохрома P450, CYP3A4 и CYP3A5 в неактивные метаболиты APC (7-этил-10- [4-N- (5-аминопентановая кислота) -1-пиперидино] карбонилоксикамптотецин) и NPC (7-этил-10- [4-амино-1-пиперидино] карбонилоксикамптотецин). В дальнейшем NPC могут быть преобразованы CES1 и CES2 в печени в SN-38. Индукция или ингибирование ферментов CYP3A курением, некоторыми травами и лекарствами может привести к взаимодействию с иринотеканом.
Транспорт в желчь
Иринотекан транспортируется в желчь белками-переносчиками АТФ-связывающей кассеты (ABC): ABCB1, ABCC1, ABCC2 и ABCG2.
Устранение
Клиренс иринотекана в основном билиарный (66%) и оценивается в 12–21 л / ч / м 2 . Все метаболиты, кроме SN-38G, в основном выводятся с калом. Период полувыведения иринотекана составляет от 5 до 18 часов. Период полураспада SN-38 составлял от 6 до 32 часов.
Фармакокинетические параметры иринотекана отличаются высокой (30%) индивидуальной вариабельностью, которая может быть изменена несколькими факторами, включая возраст, пол, дозу, время введения, функцию печени, активность ферментов или уровни гематокрита.
Фармакогеномика
Иринотекан превращается ферментом в его активный метаболит SN-38, который, в свою очередь, инактивируется ферментом UGT1A1 путем глюкуронизации.
* 28 вариантных пациентов
Люди с вариантами UGT1A1, называемыми TA 7 , также известными как «вариант * 28», экспрессируют меньше ферментов UGT1A1 в печени и часто страдают синдромом Гилберта . Во время химиотерапии они эффективно получают дозу, превышающую ожидаемую, потому что их организм не может выводить иринотекан так быстро, как другие. В исследованиях это соответствует более высокой частоте тяжелой нейтропении и диареи.
В 2004 году было проведено клиническое исследование, которое проспективно подтвердило связь варианта * 28 с большей токсичностью, а также способность генетического тестирования прогнозировать эту токсичность до введения химиотерапии.
В 2005 году FDA внесло изменения в маркировку иринотекана, чтобы добавить рекомендации по фармакогеномике , так что реципиенты иринотекана с гомозиготным (обе из двух копий гена) полиморфизмом в гене UGT1A1, а именно вариант * 28, должны рассматриваться для лечения. уменьшенные дозы препарата. Иринотекан - один из первых широко используемых химиотерапевтических агентов, дозировка которого зависит от генотипа реципиента.
Общество и культура
Одобрение
Иринотекан получил ускоренное одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 1996 году и полное одобрение в 1998 году.
Имена
Во время разработки он был известен как СРТ-11.
Составы
Инкапсулированная в липосомы версия иринотекана, продаваемая как Onivyde компанией Merrimack Pharmaceuticals , была одобрена FDA в октябре 2015 года для лечения метастатического рака поджелудочной железы . Он был одобрен для медицинского использования в Европейском Союзе в октябре 2016 года.
Смотрите также
- Этиринотекан пегол , экспериментальное производное иринотекана с более длительным периодом полураспада в организме человека
использованная литература
дальнейшее чтение
- Дин Л. (2015). «Иринотекановая терапия и генотип UGT1A1» . В Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (ред.). Резюме по медицинской генетике . Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). PMID 28520360 . Идентификатор книжной полки: NBK294473.
внешние ссылки
- «Иринотекан» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- «Иринотекана гидрохлорид» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- Путь иринотекана на PharmGKB