Исатуксимаб - Isatuximab
| |
| Моноклональные антитела | |
|---|---|
| Тип | Целое антитело |
| Источник | Химерный ( мышь / человек ) |
| Цель | CD38 |
| Клинические данные | |
| Торговые наименования | Сарклиса |
| Другие названия | SAR-650984, изатуксимаб-irfc |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a620023 |
| Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
| Пути администрирования |
Внутривенный |
| Класс препарата | Противоопухолевый |
| Код УВД | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Идентификаторы | |
| Количество CAS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 6456 H 9932 N 1700 O 2026 S 44 |
| Молярная масса | 145 190 0,99 г · моль -1 |
Исатуксимаб , продаваемый под торговой маркой Sarclisa , представляет собой препарат на основе моноклональных антител (mAb) для лечения множественной миеломы .
Наиболее частые побочные эффекты включают нейтропению (низкий уровень нейтрофилов, тип лейкоцитов), инфузионные реакции, пневмонию (инфекция легких), инфекции верхних дыхательных путей (например, инфекции носа и горла), диарею и бронхит (воспаление). дыхательных путей в легких).
Исатуксимаб представляет собой mAb против CD38, предназначенное для лечения рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы . Он вошел в Фазу II испытаний множественной миеломы и Т-клеточного лейкоза в 2015 году.
Медицинское использование
В Соединенных Штатах он показан в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном для лечения взрослых с множественной миеломой, которые ранее получали как минимум два лечения, включая леналидомид и ингибитор протеасом . Он также показан в комбинации с карфилзомибом и дексаметазоном для лечения взрослых с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, которые ранее получали от одной до трех линий терапии.
В Европейском союзе он показан в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном для лечения взрослых с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой (ММ), которые ранее получали как минимум два лечения, включая леналидомид и ингибитор протеасом (ИП), и продемонстрировали заболевание. прогрессирование на последней терапии.
История
Он был предоставлен сиротский наркотиков обозначение для множественной миеломы по Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в апреле 2014 года, и в США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в декабре 2016 года.
Исследователи начали фазу I исследования изатуксимаба в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном для лечения пациентов с множественной миеломой (ММ). Результаты исследования фазы I показали, что 26 из 45 пациентов прекратили лечение из-за прогрессирования заболевания. Пациенты уже прошли тщательное предварительное лечение. Последние приводят к управляемому профилю безопасности, при котором доза изатуксимаба в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном будет ограничена максимумом 10 мг / кг еженедельно каждые две недели для будущих исследований.
На основании замечательных результатов, полученных в ходе исследования фазы I, было начато исследование фазы II, в котором исследователи изучали изатуксимаб в качестве единственного агента у пациентов с ММ. Пациенты, которые подвергались тщательному предварительному лечению, хорошо отреагировали на однократное введение изатуксимаба во время фазы II исследования.
Комбинированное исследование фазы III миеломы плазматических клеток, сравнивающее помалидомид и дексаметазон с изатуксимабом и без него, находится в стадии разработки, предполагаемая дата завершения - 2021 год.
Кроме того, в 2017 году были добавлены два испытания фазы III. Первое испытание показывает, есть ли дополнительная ценность в комбинации изатуксимаба с бортезомибом, леналидомидом и дексаметазоном. Последний будет протестирован на пациентах с впервые установленным диагнозом ММ, которые не подходят для трансплантации (исследование IMROZ). Во втором испытании оцениваются комбинации изатуксимаба с карфилзомибом и дексаметазоном по сравнению с карфилзомибом с дексаметазоном. Второе испытание было разработано для пациентов, которые ранее получали от одной до трех предыдущих линий (IKEMA). В настоящее время лечения ММ не существует, однако были сделаны многообещающие улучшения, и исследование все еще продолжается.
В марте 2020 года он был одобрен для медицинского применения в США.
США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило isatuximab-IRFC в марте 2020 года, на основании доказательств из клинических испытаний (NCT02990338) 307 пациентов с ранее получавших множественной миеломой. Испытание проводилось в 102 центрах в Европе, Северной Америке, Азии, Австралии и Новой Зеландии.
В исследовании оценивалась эффективность и побочные эффекты изатуксимаба-irfc у субъектов с ранее леченными множественной миеломой. Субъекты были случайным образом распределены для приема либо изатуксимаб-irfc (в комбинации с помалидомидом и низкими дозами дексаметазона), либо активного компаратора (помалидомид и низкие дозы дексаметазона). Лечение проводилось в обеих группах 28-дневными циклами до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. И субъекты, и медицинские работники знали, какое лечение было проведено. В ходе испытания измерялось время, в течение которого пациенты жили без роста рака (выживаемость без прогрессирования заболевания или ВБП).
Он был одобрен для медицинского применения в Европейском Союзе в мае 2020 года.
Структура и реакционная способность
Структура изатуксимаба состоит из двух идентичных легких цепей каппа иммуноглобулина, а также двух равных тяжелых цепей гамма-иммуноглобулина. Химически изатуксимаб подобен структуре и реакционной способности даратумумаба, следовательно, оба препарата демонстрируют одинаковое нацеливание на CD38. Однако изатуксимаб проявляет более сильное угнетение его эктозимной функции. Последнее дает возможность некоторой неперекрестной реактивности. Исатуксимаб проявляет действие аллостерического антагониста с ингибированием ферментативной активности CD38. Кроме того, изатуксимаб потенциально может вызывать апоптоз без перекрестного связывания. Наконец, изатуксимаб проявляет прямую убивающую активность, когда большее увеличение апоптоза обнаруживается в раковых клетках, экспрессирующих CD38. Кроме того, изатуксимаб продемонстрировал дозозависимое ингибирование ферментативной активности CD38. Однако даратумумаб в тех же экспериментальных условиях показывает более ограниченное ингибирование без зависимости от дозы.
Реакции
Исатуксимаб уникальным образом связывается с эпитопом рецептора CD38 и является единственным антителом к CD38, которое может напрямую запускать апоптоз. Изатуксимаб связывается с другой аминокислотной последовательностью эпитопа CD38, чем даратумумаб, моноклональное антитело к CD38 . Связывание с рецептором CD38 происходит в основном через тяжелые цепи гамма и является более мощным, чем другие антитела к CD38, такие как даратумумаб, которые могут ингибировать ферментативную активность CD38. Кроме того, изатуксимаб подавляет гидролазную активность CD38.
Антитела проявляют признаки улучшения противоопухолевого иммунитета за счет устранения регуляторных Т-клеток, В-клеток и миелоидных супрессорных клеток. Разница в связывании между изатуксимабом и даратумумабом заключается в распознавании разных аминокислотных групп. Исатуксимаб идентифицирует 23 аминокислоты CD38, в отличие от даратумумаба, который имеет 27. Остаток Glu233 имеет гибкую боковую цепь и обращен к N-концу остатка Asp1 в легкой цепи изатуксимаба. Последняя легкая цепь изатуксимаба также является гибкой, что делает взаимодействие между CD38 / Glu233 и Asp1 более слабым, чем другие взаимодействия между CD38 и изатуксимабом. Зависящий от каспазы путь апоптоза и опосредованный лизосомами путь гибели клеток в клетках ММ индуцируются изатуксимабом. Гибель клеток MM следует за реакциями активации лизосом. Последний также активирует производство активных форм кислорода.
Доступные формы
Исатуксимаб или изатуксимаб-irfc доступны в виде лекарств в форме внутривенной инфузии. Дозы для инъекций представляют собой раствор 100 мг / 5 мл (20 мг / мл) во флаконе для однократной дозы или раствор 500 мг / 25 мл (20 мг / мл) во флаконе для однократной дозы.
Механизм действия
Рак крови, который отличается перепроизводством злокачественных плазматических клеток в костном мозге, называется множественной миеломой. Клетки миеломы отмечены однородной сверхэкспрессией поверхностных гликопротеинов CD38. Хотя эти белки также экспрессируются на других миелоидных и лимфоидных клетках, их степень относительно мала по сравнению с клетками миеломы. Тот факт, что гликопротеины CD38 выполняют различные важные клеточные функции и что их много на поверхности миеломных клеток, сделал их привлекательной мишенью для лечения множественной миеломы. CD38 сначала был описан как маркер активации, но позже эта молекула проявила функции адгезии к эндотелиальным белкам CD31, например, как вспомогательный компонент комплекса синапсов, а также как эктофермент, участвующий в метаболизме внеклеточного NAD + и цитоплазматического NADP. Опухолевые клетки могут уклоняться от иммунной системы, возможно, из-за аденозина, иммунодепрессивной молекулы, которая возникает как продукт эктоферментной активности CD38.
Исатуксимаб-irfc представляет собой моноклональное антитело на основе IgG1, которое избирательно связывается с CD38, который существует на внешней стороне кроветворных клеток и клеток множественной миеломы (а также других опухолевых клеток). Этот препарат вызывает апоптоз опухолевых клеток и активирует иммунные эффекторные механизмы, такие как комплементзависимая цитотоксичность (CDC), антителозависимый клеточный фагоцитоз (ADCP) и антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (ADCC). Исатуксимаб-irfc способен стимулировать естественные клетки-киллеры (NK) в отсутствие CD38-положительных опухолевых клеток-мишеней и блокирует CD38-положительные Т-регуляторные клетки. Кроме того, активность НАДазы CD38 регулируется изатуксимабом, как и другие антитела к CD38. Однако, в отличие от даратумумаба, изатуксимаб может вызывать апоптоз непосредственно без перекрестного связывания и в своем связывающем эпитопе. Согласно FDA, только изатуксимаб-irfc снижает ADCC и активность прямого уничтожения опухолевых клеток in vitro по сравнению с тем, когда он комбинируется с помалидомидом. А также повышение противоопухолевой активности по сравнению с изатуксимабом-irfc или помалидомидом только на модели ксенотрансплантата множественной миеломы человека .
Метаболизм и токсичность
Метаболизм
Исатуксимаб-irfc, вероятно, метаболизируется катаболическими путями в более мелкие пептиды. Когда изатуксимаб находится в постоянном состоянии, ожидается, что выведение ≥99% произойдет примерно через два месяца после введения последней дозы. Процент клиренса уменьшался при увеличении доз с течением времени, а также при введении нескольких доз. Тем не менее, выведение изатуксимаба-irfc не отличалось при применении в качестве единственного агента или в качестве комбинированной терапии.
Токсичность
Дозоограничивающая токсичность (DLT) была охарактеризована как развитие любого из следующих факторов: негематологическая токсичность ≥ 3 степени; нейтропения 4 степени или тромбоцитопения 4 степени продолжительностью более 5 дней; степень ≥ 2 аллергических реакций или гиперчувствительности (т. е. инфузионных реакций); или любая другая токсичность, которую исследователи или спонсор считают ограничивающей дозу. Инфузионные реакции степени ≤ 2 были исключены из определения DLT, поскольку при соответствующем уходе пациенты, перенесшие инфузионную реакцию 2 степени до завершения инфузии, могли завершить введение изатуксимаба.
Не существует рекомендованной сниженной дозы изатуксимаба-IRFC. В случае гематологической токсичности может потребоваться отложить введение, чтобы можно было восстановить анализ крови. Хотя для исатуксимаба нет противодействующего средства, клинический опыт передозировок также, по-видимому, отсутствует. Симптомы передозировки, вероятно, будут соответствовать побочным эффектам, связанным с изатуксимабом. Следовательно, могут возникнуть инфузионные реакции, желудочно-кишечные расстройства и повышенный риск инфекций. Необходимо тщательно наблюдать за пациентом в случае передозировки и использовать клинически показанные симптоматические и поддерживающие процедуры.
Исследований канцерогенности, генотоксичности или фертильности с исатуксимабом не проводилось.
Беременность
При назначении беременным женщинам изатуксимаб-irfc может вызвать повреждение плода из-за механизма действия. Это может ускорить истощение иммунных клеток, а также снижение плотности костей у плода. Поэтому беременных женщин уведомляют о потенциальных рисках для плода, а женщинам, способным к воспроизводству, рекомендуется использовать эффективные противозачаточные средства во время лечения и, по крайней мере, через пять месяцев после приема последней дозы изатуксимаба-IRFC.
Кроме того, не рекомендуется комбинировать изатуксимаб-irfc с помалидомидом женщинам, вынашивающим ребенка, поскольку помалидомид может вызвать врожденные дефекты и смерть будущего ребенка.
Показания
Исатуксимаб показан как CD38-направленное цитолитическое антитело. Путем подавления ферментативной активности CD38.
Связывание изатуксимаба с CD38 на клетках множественной миеломы (ММ) приводит к запуску нескольких механизмов, ведущих к прямому апоптозу раковых клеток-мишеней. Триггерные пути - это каспазозависимый апоптоз и путь гибели клеток, опосредованный лизосомами, в клетках ММ.
Он используется в сочетании с дексаметазоном и помалидомидом. Таким образом, препарат предназначен для лечения пациентов с множественной миеломой. Ограничения к применению изатуксимаба заключаются в том, что пациенты должны быть взрослыми, которые как минимум дважды получали леналидомид и ингибитор протеасом.
Исатуксимаб в настоящее время также проходит испытания в фазе II испытания в качестве монотерапии против рефрактерного / рецидивирующего системного амилоидоза легких цепей .
Эффективность и побочные эффекты
Эффективность
В 2019 году было опубликовано исследование III фазы пациентов с рефрактерной и рецидивирующей ММ, которые были устойчивы к леналидомиду и ингибитору протеасом и не могли получать даратумумаб , другое моноклональное антитело против CD38 (ICARIA-MM). Добавление изатуксимаба к помалидомиду и дексаметазону улучшило выживаемость без прогрессирования заболевания до 11,5 месяцев по сравнению с 6,5 месяцами, при этом общая частота ответа составила 63%.
Побочные эффекты
Побочные реакции на изатуксимаб-irfc могут включать нейтропению , реакции, связанные с инфузией, и / или вторичные первичные злокачественные новообразования. Из этих трех наиболее частыми являются реакции, связанные с инфузией. Примерами наиболее частых симптомов реакций, связанных с инфузией, являются одышка , кашель, озноб и тошнота, в то время как самые серьезные признаки и симптомы включают гипертензию и одышку.
Воздействие на животных
Активность изатуксимаба была исследована на моделях опухолей мышей. Доказано, что изатуксимаб проявляет противоопухолевую активность в клетках ММ. Кроме того, комбинация изатуксимаба и помалидомида приведет к дополнительному усилению противоопухолевой активности в клетках ММ. Таким образом, помалидомид in vivo и in vitro приводит к повышению активности изатуксимаба.
Исследования на репродуктивную токсичность на животных еще не проводились. Итак, риски врожденных дефектов и риски выкидыша неизвестны.
Имена
Исатуксимаб - это название, принятое в США (USAN).
Он был разработан ImmunoGen и Sanofi-Aventis под названием SAR-650984.
Смотрите также
- Даратумумаб , другое антитело к CD38
Рекомендации
Внешние ссылки
- «Исатуксимаб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
- Номер клинического испытания NCT02990338 для «Многонационального клинического исследования, сравнивающего изатуксимаб, помалидомид и дексаметазон с помалидомидом и дексаметазоном у пациентов с рефрактерной или рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой (ICARIA-MM)» на сайте ClinicalTrials.gov