Синдром Каллмана - Kallmann syndrome

Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Синдром Каллмана
Другие имена Наследственная аносмия Каллмана
Специальность Эндокринология
Симптомы Отсутствие или задержка полового созревания , бесплодие , неспособность обонять
Осложнения Остеопороз
Обычное начало Присутствует при рождении
Продолжительность На всю жизнь
Уход Гормональная заместительная терапия Гонадотропин терапия
Частота 1: 30 000 (мужчины), 1: 125 000 (женщины)

Синдром Каллмана ( СК ) - это генетическое заболевание, которое не позволяет человеку начать или полностью завершить половое созревание . Синдром Каллмана - это форма группы состояний, называемых гипогонадотропным гипогонадизмом . Чтобы отличить его от других форм гипогонадотропного гипогонадизма, синдром Каллмана имеет дополнительный симптом в виде полного отсутствия обоняния (аносмия) или пониженного обоняния . Если не лечить, у людей будут плохо определяемые вторичные половые признаки , проявятся признаки гипогонадизма , они почти всегда будут бесплодны и подвержены повышенному риску развития остеопороза . Также может возникнуть ряд других физических симптомов, влияющих на лицо, руки и скелетную систему.

Основной причиной является сбой в правильном производстве или активности гонадотропин-рилизинг-гормона по гипоталамусе . Это приводит к низкому уровню половых гормонов тестостерона у мужчин или эстрогена и прогестерона у женщин. Диагноз обычно ставится в подростковом возрасте, когда период полового созревания еще не наступил.

Обычно требуется пожизненное лечение для всех полов. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) является основной формой лечения, направленной на восполнение недостающего тестостерона или эстрогена и прогестерона. Также доступны специализированные процедуры по лечению бесплодия.

Заболевание чаще диагностируется у мужчин, чем у женщин. Исследование финского населения 2011 года показало, что заболеваемость составляет 1 случай из 48 000 человек, из которых 1 из 30 000 среди мужчин и 1 из 125 000 среди женщин. Синдром Кальмана был впервые описан по имени в статье , опубликованной в 1944 году Франц Йозеф Каллманна , в немецком - американский генетик . Связь между аносмией и гипогонадизмом уже была отмечена испанским врачом Аурелиано Маэстре де Сан-Хуан в 1856 году.

Признаки и симптомы

19 лет с синдромом Каллмана до диагностики и лечения
Певец Джимми Скотт (справа), чей необычный голос был вызван синдромом Каллмана

Обычно трудно отличить случай синдрома Каллмана (СК) / гипогонадотропного гипогонадизма (ГГ) от простой конституциональной задержки полового созревания . Однако, если половое созревание не наступило ни к 14 годам (девочкам), ни к 15 годам (мальчикам) и присутствует один или несколько не репродуктивных признаков, упомянутых ниже, то может быть целесообразно направление к репродуктивному эндокринологу .

Характеристики KS и других форм HH можно разделить на две разные категории; «репродуктивный» и «непродуктивный».

Репродуктивные особенности

Не репродуктивные особенности

  • Полное отсутствие обоняния ( аносмия ) или заметно сниженное обоняние (гипосмия). Это определяющая черта синдрома Каллмана; это не наблюдается в других случаях HH. Примерно 50% случаев ГГ возникают с аносмией и могут быть названы синдромом Каллмана.
  • Расщелина неба , губы или другие дефекты черепа и лица средней линии.
  • Нервное нарушение слуха
  • Отсутствие одной из почек (односторонняя агенезия почек)
  • Скелетные дефекты, включая расщепление кисти / стопы ( эктродактилия ), укороченный средний палец (пястные кости) или сколиоз
  • Мануальные синкинезии (зеркальные движения рук)
  • Отсутствие зубов (гиподонтия)
  • Плохое равновесие или координация из-за церебральной атаксии .
  • Дефекты глаз, такие как колобома или птоз .
  • Увеличение случаев дальтонизма

Точная генетическая природа каждого конкретного случая KS / HH будет определять, какие из нерепродуктивных особенностей, если таковые имеются, будут иметь место. Серьезность симптомов также будет варьироваться от случая к случаю. Даже у членов семьи не будет такого же диапазона или степени тяжести симптомов.

KS / HH чаще всего присутствует с рождения, но версии с дебютом у взрослых встречаются как у мужчин, так и у женщин. Гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси (ось HPG) функционирует нормально при рождении и хорошо во взрослую жизнь, давая нормальное половое созревание и нормальную репродуктивную функцию. Затем ось HPG либо полностью выходит из строя, либо снижается до очень низкого уровня высвобождения GnRH во взрослой жизни без очевидной причины (например, опухоль гипофиза). Это приведет к падению уровня тестостерона или эстрогена и бесплодию.

Функциональная гипоталамическая аменорея наблюдается у женщин, где ось HPG подавляется в ответ на физический или психологический стресс или недоедание, но обратима при удалении фактора стресса.

Некоторые случаи KS / HH, по-видимому, меняются в течение взрослой жизни, когда ось HPG восстанавливает свою нормальную функцию, а уровни GnRH, LH и FSH возвращаются к нормальным уровням. Это происходит примерно у 10-22% людей, в первую очередь, у нормосмических случаев ЗГГ, а не у пациентов с СК, и обнаруживается только у людей, прошедших какую-либо форму заместительной терапии тестостероном. Обычно это обнаруживается только тогда, когда объем яичек увеличивается при лечении только тестостероном, а уровень тестостерона возвращается к норме после прекращения лечения. Этот тип KS / HH редко встречается в тех случаях, когда у мужчин в анамнезе не опускались семенники.

Больные с СК и другими формами ГГ почти всегда рождаются с нормальной половой дифференциацией; т.е. физически они являются мужчинами или женщинами. Это происходит из-за человеческого хорионического гонадотропина (ХГЧ), вырабатываемого плацентой примерно на сроке от 12 до 20 недель беременности (беременность), на который обычно не влияет СК или ХГГ.

У людей с KS / HH отсутствует всплеск GnRH, LH и FSH, который обычно возникает между рождением и шестимесячным возрастом. Этот всплеск особенно важен для мальчиков, так как он помогает при опускании яичек в мошонку. Всплеск GnRH / LH / FSH у детей без KS / HH дает определяемые уровни тестостерона у мальчиков и эстрогена и прогестерона у девочек. Отсутствие этого всплеска иногда может быть использовано в качестве диагностического инструмента, если подозревается саркома-синдром / ГГ у новорожденного мальчика, но, как правило, оно недостаточно отчетливо для диагностики у девочек.

Остеопороз

Одним из возможных побочных эффектов KS / CHH является повышенный риск развития вторичного остеопороза или остеопении . Эстроген (женщины) или тестостерон (мужчины) необходимы для поддержания плотности костей . Дефицит тестостерона или эстрогена может увеличить скорость резорбции кости , в то же время замедляя скорость образования кости . В целом это может привести к ослаблению и хрупкости костей, которые более склонны к переломам.

Даже непродолжительное время с низким уровнем эстрогена или тестостерона, так как в случаях поздней диагностики KS / CHH может привести к повышенному риску развития остеопороза, но присутствуют и другие факторы риска, такие как курение, поэтому риск его развития будет варьироваться от человека к человеку. человек. Для контроля минеральной плотности костей рекомендуется сканирование плотности костной ткани.

Сканирование плотности костей известно как двухэнергетическое рентгеновское абсорбциометрическое сканирование (DEXA или DXA сканирование). Это простой тест, на выполнение которого уходит менее 15 минут. Он включает в себя специальный рентгеновский снимок позвоночника и бедер, измерение минеральной плотности костной ткани и сравнение результата со средним значением для молодого здорового взрослого человека в общей популяции.

Адекватный уровень кальция и, возможно, что более важно, уровень витамина D необходимы для здоровой плотности костей. Некоторым людям с KS / CHH будут проверяться их уровни, и им могут прописать дополнительные таблетки или инъекции витамина D, чтобы попытаться предотвратить ухудшение состояния. Роль витамина D для общего состояния здоровья в настоящее время находится под пристальным вниманием, и некоторые исследователи утверждают, что дефицит витамина D распространен во многих группах населения и может быть связан с другими заболеваниями.

Некоторым людям с тяжелым остеопорозом могут быть назначены бисфосфонаты для сохранения костной массы в дополнение к заместительной гормональной терапии.

Генетика

Генетические и молекулярные основы идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма

На сегодняшний день по меньшей мере 25 различных генов вовлечены в возникновение синдрома Каллмана или других форм гипогонадотропного гипогонадизма через нарушение производства или активности гонадолиберина (37). Эти вовлеченные гены охватывают все формы наследования, и ни один дефект гена не является общим для всех случаев, что затрудняет генетическое тестирование и прогнозирование наследования.

Число известных генов, вызывающих случаи KS / CHH, все еще увеличивается. Кроме того, считается, что некоторые случаи KS / CHH вызваны двумя отдельными генными дефектами, возникающими одновременно.

Дефекты отдельных генов могут быть связаны со специфическими симптомами, которые могут помочь в определении того, какие гены нужно исследовать. От 35 до 45% случаев KS / CHH имеют неизвестную генетическую причину.

ANOS1 дефект гена (ранее известный как Кал-1) был первым , кто открыл и одним из наиболее часто испытывали на. Он вызывает х-сцепленную форму синдрома Каллмана и связан с дополнительными симптомами аносмии , бимануального синкинезии и агенеза почек . Считается, что этот дефект является причиной от 5 до 10% всех случаев синдрома Каллмана / хронической болезни сердца.

Патофизиология

Показывает нормальный гормональный контроль полового созревания от гипоталамуса до семенников или яичников и их механизмы отрицательной обратной связи. Контроль отрицательной обратной связи позволяет высвобождать только нужное количество гормона в соответствии с потребностями организма в данный момент.
Показывает эффект прерывания высвобождения гормона гонадолиберина из гипоталамуса и последующую неспособность семенников и яичников правильно функционировать в период полового созревания, как это видно в случаях KS / HH. В большинстве случаев KS / HH яички и яичники могут функционировать правильно, но не могут этого делать, потому что у них нет правильных гормональных сигналов.
Структура GNRH1
(из PDB : 1YY1 )

Основная причина синдрома Каллмана или других форм гипогонадотропного гипогонадизма - нарушение правильного действия гипоталамического гормона GnRH . Термин изолированный дефицит гонадолиберина (IGD) все чаще используется для описания этой группы состояний, поскольку он подчеркивает основную причину этих состояний и отличает их от других состояний, таких как синдром Клайнфельтера или синдром Тернера, которые имеют некоторые сходные симптомы, но имеют другую этиологию. . Термин гипогонадизм описывает низкий уровень циркулирующих половых гормонов ; тестостерон у мужчин и эстроген и прогестерон у женщин. Гипогонадизм может возникать по разным причинам. Использование термина гипогонадотропный относится к тому факту, что гипогонадизм, обнаруживаемый при ГГ, вызван нарушением выработки гормонов гонадотропина, обычно выделяемых передней долей гипофиза, известных как лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ). В противном случае нарушение активности GnRH может быть связано с отсутствием нейронов, высвобождающих GnRH, внутри гипоталамуса. ГГ может возникать как изолированное состояние, при котором затрагиваются только выработка ЛГ и ФСГ, или он может возникать в условиях комбинированного дефицита гипофиза.

В первые 10 недель нормального эмбрионального развития нейроны, высвобождающие гонадолиберин, мигрируют из своего исходного источника в область носа и попадают в гипоталамус. Эти нейроны берут свое начало в области развивающейся головы, обонятельной плакоды , которая дает начало обонятельному эпителию; затем они проходят через решетчатую пластинку вместе с волокнами обонятельных нервов в ростральный передний мозг . Оттуда они мигрируют в то, что станет гипоталамусом. Любые проблемы с развитием волокон обонятельного нерва будут препятствовать продвижению нейронов, высвобождающих гонадолиберин, по направлению к мозгу.

Диагностика

Диагностика KS и других форм CHH осложняется тем, что трудно отличить нормальную конституциональную задержку полового созревания от случая KS / CHH. Диагноз часто является одним из исключений, обнаруженных во время обследования задержки полового созревания .

У мужчин использование соответствующих возрасту уровней тестостерона может помочь отличить случай KS / CHH от случая задержки полового созревания. Если полового созревания не наблюдается, особенно при отсутствии развития яичек, может потребоваться проверка эндокринолога-репродуктолога. Если половая зрелость не проявляется к 16 годам, человека следует направить на эндокринологическое обследование. Постнатальная диагностика KS / CHH в возрасте до 6 месяцев иногда возможна, поскольку нормальный послеродовой гормональный выброс гонадотропинов вместе с тестостероном или эстрогеном отсутствует у детей с KS / CHH. Этот недостаток обнаруживаемых гормонов в крови может использоваться как диагностический индикатор, особенно у младенцев мужского пола.

У женщин постановка диагноза иногда откладывается, так как другие причины аменореи обычно необходимо исследовать, прежде чем рассматривать случай KS / CHH.

Чешуйчатая кожевница

Диагностика нормального KS / CHH включает ряд клинических, биохимических и радиологических тестов для исключения других состояний, которые могут вызывать аналогичные симптомы.

Клинические испытания

Лабораторные тесты

Медицинская визуализация

Уход

Саше с гелем тестостерона, инъекция ундеканоата тестостерона (Небидо), инъекция хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), инъекция менотропина (ЧМГ).

И у мужчин, и у женщин первоначальной целью лечения является развитие вторичных половых признаков, обычно наблюдаемых в период полового созревания. Как только это будет достигнуто, как мужчинам, так и женщинам потребуется продолжение заместительной гормональной терапии для поддержания сексуальной функции, здоровья костей, либидо и общего благополучия. У мужчин заместительная терапия тестостероном необходима для поддержания нормальной мышечной массы.

Раннее лечение иногда требуется для младенцев мужского пола с подозрением на KS / CHH, чтобы исправить непопущенные семенники и микропенис, если они присутствуют при использовании или хирургическом вмешательстве, или лечении гонадотропином или DHT . Женщины с KS / CHH обычно не нуждаются в лечении до подросткового возраста. В настоящее время не существует лечения отсутствия обоняния, зеркального движения рук или отсутствия одной почки.

Лечение как мужчин, так и женщин с KS / CHH обычно состоит из одного из трех вариантов, которые можно использовать как для заместительной гормональной терапии, так и для лечения бесплодия.

  • Замещение половых гормонов (тестостерон или эстроген и прогестерон).
  • Терапия гонадотропинами (препараты, которые воспроизводят активность ФСГ и ЛГ).
  • Пульсирующая терапия ГнРГ.

Заместительная гормональная терапия

Метод и доза лечения будут варьироваться в зависимости от человека, которого лечат. Первоначальное лечение обычно проводится более низкими дозами у более молодых пациентов, чтобы развить вторичные половые признаки до того, как будут достигнуты дозы для взрослых.

Для мужчин с KS / CHH типы доставки тестостерона включают ежедневные пластыри, ежедневное использование геля, ежедневные капсулы, подкожные или внутримышечные инъекции или шестимесячные имплантаты. Используются различные составы тестостерона для обеспечения как анаболических, так и андрогенных эффектов тестостерона. Способы назальной доставки тестостерона были разработаны, но их использование при лечении KS / CHH официально не оценивалось.

Терапия гонадотропинами в форме инъекций хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) с использованием или без использования ФСГ также может применяться у пациентов мужского пола для индукции развития вторичных половых признаков наряду с возможным индуцированием фертильности.

Для женщин заместительная гормональная терапия предполагает использование эстрогена и прогестерона. Сначала эстроген используется в форме таблеток или геля для максимального развития груди, затем используется комбинация эстрогена и прогестерона. Циклический прогестерон обычно необходим для поддержания здоровья эндометрия (слизистой оболочки матки ).

У мужчин мониторинг лечения обычно требует измерения сывороточного тестостерона, ингибина B , гематокрита и простатоспецифического антигена (PSA). Если используются инъекции, измеряются минимальные уровни, чтобы обеспечить достижение адекватного уровня тестостерона на протяжении всего цикла инъекции.

У женщин мониторинг обычно состоит из измерения эстрогена, ФСГ, ЛГ, ингибина В и антимюллерова гормона (АМГ).

Стандартная заместительная гормональная терапия обычно не способствует фертильности ни у мужчин, ни у женщин, при этом рост яичек у мужчин отсутствует. Раннее лечение в подростковом возрасте может помочь в психологическом благополучии людей с KS / CHH.

Лечение бесплодия

Терапия гонадотропинами может применяться как у мужчин, так и у женщин, чтобы добиться фертильности у некоторых людей.

Пульсирующая терапия гонадолиберином также может использоваться для стимуляции фертильности, особенно у женщин, но ее применение ограничено несколькими специализированными лечебными центрами.

У мужчин с KS / CHH бесплодие в первую очередь связано с отсутствием выработки спермы в семенниках . Производство спермы может быть достигнуто либо с помощью ГнРГ , вводимого с помощью микроинфузионного насоса, либо с помощью инъекций гонадотропина ( ХГЧ , ФСГ, ЧМГ ). Время, необходимое для достижения адекватного производства спермы для естественного зачатия, будет варьироваться от человека к человеку. Если до лечения яички очень маленькие и в анамнезе не опускались семенники, может потребоваться больше времени для получения спермы. В этих случаях могут потребоваться вспомогательные репродуктивные технологии , такие как извлечение сперматозоидов с использованием экстракции сперматозоидов из яичек (TESE) и / или интрацитоплазматическая инъекция сперматозоидов (ICSI) .

У женщин с KS / CHH бесплодие в первую очередь связано с отсутствием созревания яиц, расположенных в яичниках . Индукция овуляции может быть достигнута либо с помощью пульсирующей терапии гонадолиберином, либо с помощью инъекций гонадотропина (ХГЧ, ФСГ, ЧМГ), вводимых через определенные интервалы, чтобы вызвать созревание и высвобождение яйца для естественного зачатия.

Прогноз

Об исчезновении симптомов сообщалось от 10% до 22% случаев.

Случаи обратного развития наблюдались как при KS, так и при нормосмическом CHH, но, по-видимому, менее распространены в случаях KS (где также нарушается обоняние). Обратное изменение не всегда является постоянным, и точные генетические причины еще не полностью поняты.

Эпидемиология

Эпидемиология синдрома Каллмана изучена недостаточно. Отдельные исследования включают отчет 1986 года с обзором медицинских карт в сардинской армии, который выявил распространенность 1 из 86 000 мужчин и отчет 2011 года из Финляндии, в котором обнаружена распространенность 1: 30 000 для мужчин и 1: 125 000 для женщин.

Синдром Каллмана встречается примерно в 4 раза чаще у мужчин, чем у женщин, но только в 2,5 раза чаще встречается у мужчин в семейных случаях.

История

Франц Й. Каллманн , около 1950 г.

Синдром Кальмана был впервые описан по имени в статье , опубликованной в 1944 году Франц Йозеф Каллманна , в немецком - американский генетик . Связь между аносмией и гипогонадизмом уже была отмечена испанским врачом Аурелиано Маэстре де Сан-Хуаном в 1856 году. В 1950-х годах де Морсье и Готье сообщили о частичном или полном отсутствии обонятельной луковицы в мозге мужчин с гипогонадизмом.

Терминология

Терминология, используемая при описании случаев ДГ, различается и может включать:

Исследование

Кисспептин - это белок, который регулирует высвобождение гонадолиберина из гипоталамуса, который, в свою очередь, регулирует высвобождение ЛГ и, в меньшей степени, ФСГ из передней доли гипофиза. Известно, что кисспептин и связанный с ним рецептор KISS1R участвуют в регуляции полового созревания. Исследования показали, что кисспептин может использоваться в диагностике и лечении некоторых случаев синдрома Каллмана и CHH.

Рекомендации

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы