Кетоконазол - Ketoconazole

Кетоконазол
Кетоконазол enantiomers.svg
(2 R , 4 S ) - (+) - кетоконазол (вверху)
(2 S , 4 R ) - (-) - кетоконазол (внизу)
Клинические данные
Произношение / ˌ к я т к п ə ˌ г л , - г ɒ л /
Торговые наименования Низорал, др.
Другие имена R-41400; КВт-1414
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a682816
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования
Внутрь ( таблетки ), наружно ( крем , шампунь , раствор )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность По рот : 37-97%
Связывание с белками От 84 до 99%
Метаболизм Обширная печень (преимущественно окисление, О- деалкилирование)
Метаболиты N- деацетилкетоконазол
Ликвидация Период полураспада Двухфазный
Экскреция Желчные (большие) и почки
Идентификаторы
  • 1- [4- [4 - [[2- (2,4-дихлорфенил) -2- (имидазол-1-илметил) -1,3-диоксолан-4-ил] метокси] фенил] пиперазин-1-ил] этанон
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100.059.680 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула C 26 H 28 Cl 2 N 4 O 4
Молярная масса 531,43  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Хиральность Рацемическая смесь
  • O = C (N5CCN (c4ccc (OC [C @@ H] 1O [C @] (OC1) (c2ccc (Cl) cc2Cl) Cn3ccnc3) cc4) CC5) C
  • InChI = 1S / C26H28Cl2N4O4 / c1-19 (33) 31-10-12-32 (13-11-31) 21-3-5-22 (6-4-21) 34-15-23-16-35- 26 (36-23,17-30-9-8-29-18-30) 24-7-2-20 (27) 14-25 (24) 28 / ч2-9,14,18,23H, 10- 13,15-17H2,1H3 / t23-, 26- / м0 / с1 проверитьY
  • Ключ: XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N проверитьY
 ☒NпроверитьY (что это?) (проверить)  

Кетоконазол , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Низорал , представляет собой антиандрогенное и противогрибковое лекарство, используемое для лечения ряда грибковых инфекций . Наносится на кожу, он используется при грибковых инфекциях кожи, таких как микоз , кожный кандидоз , разноцветный лишай , перхоть и себорейный дерматит . Принимать внутрь, это менее предпочтительный вариант и рекомендуется только при тяжелых инфекциях, когда нельзя использовать другие агенты. Другие применения включают лечение чрезмерного роста волос и синдрома Кушинга .

Общие побочные эффекты при нанесении на кожу включают покраснение. Общие побочные эффекты при приеме внутрь включают тошноту , головную боль и проблемы с печенью . Проблемы с печенью могут привести к смерти или необходимости трансплантации печени . Другие серьезные побочные эффекты при приеме внутрь включают удлинение интервала QT , недостаточность коры надпочечников и анафилаксию . Это имидазол, который влияет на выработку эргостерина, необходимого для клеточной мембраны грибка, тем самым замедляя рост.

Кетоконазол был запатентован в 1977 году и начал применяться в медицине в 1981 году. Он доступен в виде общего лекарства, а препараты, наносимые на кожу, отпускаются без рецепта в Соединенном Королевстве . В 2018 году это было 186-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более 3  миллионов рецептов. Препарат для перорального приема был отменен в Европейском союзе и Австралии в 2013 году, а в Китае - в 2015 году. Кроме того, его использование было ограничено в США и Канаде в 2013 году.

Медицинское использование

Актуальные противогрибковые

Местно вводили кетоконазол обычно назначают при грибковых инфекций кожи и слизистых оболочек, таких как микоз , стригущий лишай , кандидоз (дрожжевой инфекции или молочница), зуд , и опоясывающий лишай . Местный кетоконазол также используется для лечения перхоти (себорейный дерматит кожи головы) и себорейного дерматита на других участках тела, возможно, действуя в этих условиях, подавляя уровни грибка Malassezia furfur на коже.

Системное противогрибковое средство

Кетоконазол обладает активностью против многих видов грибов, которые могут вызывать заболевания человека, таких как Candida , Histoplasma , Coccidioides и Blastomyces (хотя он не активен против Aspergillus ), хромомикоза и паракокцидиоидомикоза . Кетоконазол был впервые выпущен в 1977 году и стал первым азольным противогрибковым препаратом с активным пероральным действием . Однако кетоконазол в основном был заменен в качестве системного противогрибкового препарата первой линии другими азольными противогрибковыми агентами, такими как итраконазол , из-за большей токсичности кетоконазола, его плохой абсорбции и более ограниченного спектра действия.

Кетоконазол используется перорально в дозах от 200 до 400 мг в день для лечения поверхностных и глубоких грибковых инфекций.

Использование не по назначению

Выпадение волос

Кетоконазол 2% гель

Шампунь с кетоконазолом в сочетании с пероральным ингибитором 5α-редуктазы, таким как финастерид или дутастерид , использовался не по назначению для лечения андрогенной алопеции . Было высказано предположение, что противогрибковые свойства кетоконазола уменьшают микрофлору кожи головы и, следовательно, могут уменьшить воспаление фолликулов, которое способствует облысению.

Ограниченные клинические исследования показывают, что шампунь с кетоконазолом, используемый отдельно или в сочетании с другими методами лечения, в некоторых случаях может быть полезен для уменьшения выпадения волос.

Гормональный

Побочные эффекты кетоконазола иногда используются при лечении негрибковых заболеваний. Хотя кетоконазол блокирует синтез стерола эргостерина у грибов, у людей в высоких дозах (> 800 мг / день) он сильно подавляет активность нескольких ферментов, необходимых для превращения холестерина в стероидные гормоны, такие как тестостерон и кортизол . В частности, было показано, что кетоконазол ингибирует фермент расщепления боковой цепи холестерина , который превращает холестерин в прегненолон , 17α-гидроксилазу и 17,20-лиазу , которые превращают прегненолон в андрогены , и 11β-гидроксилазу , которая превращает 11-дезоксикортизол в кортизол . Все эти ферменты являются митохондриальными ферментами цитохрома p450 . Основываясь на этих антиандрогенных и антиглюкокортикоидных эффектах, кетоконазол с некоторым успехом использовался в качестве лечения второй линии для некоторых форм прогрессирующего рака простаты и для подавления синтеза глюкокортикоидов при лечении синдрома Кушинга . Однако при лечении рака простаты одновременное введение глюкокортикоидов необходимо для предотвращения надпочечниковой недостаточности . Кетоконазол в более низких дозировках дополнительно использовался для лечения гирсутизма и, в сочетании с аналогом гонадолиберина , преждевременного полового созревания у мужчин . В любом случае риск гепатотоксичности кетоконазола ограничивает его использование при всех этих показаниях, особенно при доброкачественных заболеваниях, таких как гирсутизм.

Кетоконазол использовался для предотвращения обострения тестостерона в начале терапии агонистами гонадолиберина у мужчин с раком простаты.

Противопоказания.

Пероральный кетоконазол имеет различные противопоказания , такие как одновременный прием с некоторыми другими лекарствами из-за известных лекарственных взаимодействий . Другие противопоказания к пероральному кетоконазолу включают заболевания печени , надпочечниковую недостаточность и известную гиперчувствительность к пероральному кетоконазолу.

Побочные эффекты

Желудочно-кишечный тракт

Могут возникнуть рвота, диарея, тошнота, запор, боль в животе, боль в верхней части живота, сухость во рту, дисгевзия , диспепсия , метеоризм , изменение цвета языка.

Эндокринный

Препарат может вызвать надпочечниковую недостаточность, поэтому во время приема следует контролировать уровень гормонов коры надпочечников . Было обнаружено, что пероральный кетоконазол в дозировке от 400 до 2000 мг / день вызывает гинекомастию у 21%.

Печень

В июле 2013 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выпустило предупреждение о том, что прием кетоконазола внутрь может вызвать серьезные повреждения печени и проблемы с надпочечниками : надпочечниковую недостаточность и ухудшение других состояний, связанных с железами. Он рекомендует, чтобы таблетки для приема внутрь не использовались в качестве средства первой линии для лечения грибковых инфекций. Его следует использовать для лечения некоторых грибковых инфекций, известных как эндемические микозы, только тогда, когда альтернативные противогрибковые препараты недоступны или не переносятся. В качестве противопоказания его нельзя применять людям с острым или хроническим заболеванием печени.

Гиперчувствительность

Может возникнуть анафилаксия после первой дозы. Другие случаи гиперчувствительности включают крапивницу .

Составы для местного применения

Составы для местного применения не были связаны с повреждением печени, проблемами надпочечников или взаимодействием с лекарствами. Эти составы включают кремы, шампуни, пены и гели, наносимые на кожу, в отличие от таблеток кетоконазола, которые принимают внутрь.

Беременность

Кетоконазол классифицируется как категория беременности C в США. Исследования на животных показали, что при приеме в высоких дозах он вызывает тератогенез . Последующее испытание в Европе не продемонстрировало риска для младенцев от матерей, получающих кетоконазол.

Передозировка

В случае передозировки пероральным кетоконазолом лечение должно быть поддерживающим и основываться на симптомах . Активированный уголь можно вводить в течение первого часа после передозировки кетоконазола перорально.

Взаимодействия

Противопоказан одновременный прием следующих лекарств с таблетками кетоконазола:

И не рекомендуется:

Ритонавир известен тем, что увеличивает активность кетоконазола, поэтому рекомендуется уменьшить дозировку.

Существует также список лекарств, которые значительно снижают системное воздействие кетоконазола, и препаратов, системное воздействие которых увеличивается за счет кетоконазола.

Фармакология

Фармакодинамика

Противогрибковая активность

Как противогрибковое средство, кетоконазол структурно подобен имидазолу и препятствует грибковому синтезу эргостерола , составляющего клеточные мембраны грибов , а также некоторых ферментов . Как и все азольные противогрибковые средства, кетоконазол действует, главным образом, путем ингибирования фермента цитохрома P450 14α-деметилазы (CYP51A1). Этот фермент участвует в пути биосинтеза стерола, который ведет от ланостерола к эргостерину . Для уничтожения грибов требуются более низкие дозы флуконазола и итраконазола по сравнению с кетоконазолом, поскольку было обнаружено, что они обладают большим сродством к мембранам грибковых клеток.

Устойчивость к кетоконазолу наблюдалась у ряда клинических изолятов грибов, включая Candida albicans . Экспериментально резистентность обычно возникает в результате мутаций пути биосинтеза стеролов. Дефекты фермента стерол-5-6-десатуразы снижают токсические эффекты ингибирования азолом стадии 14-альфа-деметилирования. Гены множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) также могут играть роль в снижении клеточных уровней препарата. Поскольку все азольные противогрибковые препараты действуют в одной и той же точке пути стеринов, устойчивые изоляты обычно обладают перекрестной устойчивостью ко всем членам семейства азолов.

Антигормональная активность

Как антиандроген , кетоконазол действует по крайней мере через два механизма действия. Во-первых, что особенно важно, высокие пероральные дозы кетоконазола (например, 40 мг три раза в день) блокируют биосинтез андрогенов в яичках и надпочечниках, что приводит к снижению уровней тестостерона в крови. Он производит этот эффект путем ингибирования 17 & alpha-гидроксилазы и 17,20-лиазы , которые участвуют в синтезе и деградации стероидов, в том числе предшественников из тестостерона . Благодаря своей эффективности в снижении системных уровней андрогенов, кетоконазол с некоторым успехом применялся в качестве лечения андроген-зависимого рака простаты. Во-вторых, кетоконазол является антагонистом рецепторов андрогенов , конкурируя с андрогенами, такими как тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ), за связывание с рецептором андрогенов . Однако этот эффект считается довольно слабым даже при приеме высоких пероральных доз кетоконазола.

Кетоконазол, наряду с миконазол , как было установлено, действует в качестве антагониста на глюкокортикоидного рецептора .

Кетоконазол представляет собой рацемическую смесь, состоящую из цис - (2 S , 4 R ) - (-) и цис - (2 R , 4 S ) - (+) энантиомеров. В цис - (2 S , 4 R ) изомер был более сильнодействующими в ингибировании прогестерона 17 & alpha ; , 20-лиазы , чем его энантиомера ( IC 50 значения 0,05 и 2,38 мкм М, соответственно) и в ингибировании 11 & beta ; -гидроксилазы (IC 50 значений 0,152 и 0,608 μ М, соответственно). Оба изомера были относительно слабыми ингибиторами плацентарной ароматазы человека .

Пероральный кетоконазол клинически применялся в качестве ингибитора стероидогенеза у мужчин, женщин и детей в дозах от 200 до 1200 мг / день. Многочисленные небольшие исследования изучали влияние перорального кетоконазола на уровень гормонов у людей. Было обнаружено, что у мужчин он значительно снижает уровни тестостерона и эстрадиола и значительно увеличивает уровни лютеинизирующего гормона , прогестерона и 17α-гидроксипрогестерона , в то время как уровни андростендиона , фолликулостимулирующего гормона и пролактина не меняются. Отношение тестостерона к эстрадиолу также снижается во время пероральной терапии кетоконазолом у мужчин. Подавление уровня тестостерона кетоконазолом обычно является частичным и часто бывает временным. У мужчин наблюдается лучший эффект подавления уровня тестостерона, когда кетоконазол сочетается с агонистом гонадолиберина для подавления гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси , что предотвращает компенсаторную активацию секреции лютеинизирующего гормона и, как следствие, активацию выработки гонадного тестостерона. В пременопаузе женщин с синдромом поликистоза яичников , кетоконазол было обнаружено значительно снизить уровни андростендиона и тестостерона и значительно увеличить уровни 17 & alpha-гидроксипрогестерона и эстрадиола. Исследования у женщин в постменопаузе с раком груди показали, что кетоконазол значительно снижает уровень андростендиона, немного снижает уровень эстрадиола и не влияет на уровень эстрона . Это указывает на минимальное ингибирование ароматазы кетоконазолом in vivo у человека. Кетоконазол был также найден , чтобы уменьшить уровни эндогенных кортикостероидов , таких как кортизол , кортикостерона и альдостерона , а также витамина D .

Было обнаружено, что кетоконазол вытесняет дигидротестостерон и эстрадиол из глобулина, связывающего половые гормоны, in vitro , но это не оказалось актуальным in vivo .

Другие занятия

Было обнаружено, что кетоконазол подавляет активность катионного канала TRPM5. Слишком большое количество кетоконазола может вызвать повреждение мозга.

Фармакокинетика.

При пероральном приеме кетоконазол лучше всего абсорбируется на очень кислых уровнях, поэтому антациды или другие причины снижения уровня кислоты в желудке снижают абсорбцию препарата. Абсорбцию можно увеличить, запивая кислым напитком, например колой . Кетоконазол очень липофильный и имеет тенденцию накапливаться в жировых тканях.

Химия

Кетоконазол - синтетический имидазол . Это нестероидное соединение. Это рацемическая смесь двух энантиомеров , левокетоконазола ((2 S , 4 R ) - (-) - кетоконазол) и декстрокетоконазола ((2 R , 4 S ) - (+) - кетоконазол). Левокетоконазол находится в стадии разработки для потенциального клинического использования в качестве ингибитора стероидогенеза с лучшей переносимостью и меньшей токсичностью, чем кетоконазол. Другие ингибиторы стероидогенеза, помимо кетоконазола и левокетоконазола, включают нестероидное соединение аминоглютетимид и стероидное соединение абиратерона ацетат .

История

Кетоконазол был открыт в 1976 году в компании Janssen Pharmaceutica . Он был запатентован в 1977 году, а в июле 1981 года его представили в Соединенных Штатах . После его появления кетоконазол стал единственным системным противогрибковым средством, доступным в течение почти десятилетия. Кетоконазол был представлен как прототип лекарства из группы противогрибковых средств имидазола. При многих микозах пероральный кетоконазол был заменен пероральным итраконазолом .

Из-за случаев серьезной токсичности для печени использование перорального кетоконазола было приостановлено во Франции в июле 2011 года после пересмотра. Это событие послужило поводом для оценки перорального применения кетоконазола и в остальной части Европейского Союза . В 2013 году пероральный кетоконазол был отменен в Европе и Австралии , и были введены строгие ограничения на использование перорального кетоконазола в США и Канаде . В настоящее время пероральный кетоконазол показан для использования в этих странах только в тех случаях, когда показанием является тяжелая или опасная для жизни системная инфекция и альтернативы недоступны. Однако местный кетоконазол, который не распространяется системно, безопасен и широко используется до сих пор.

Кетоконазол HRA был одобрен для использования в Европейском Союзе для лечения синдрома Кушинга в ноябре 2013 года.

По состоянию на март 2019 года пероральный левокетоконазол (кодовое название COR-003, предварительная торговая марка Recorlev) проходит III фазу клинических испытаний для лечения синдрома Кушинга . Пероральный левокетоконазол может иметь меньший риск токсического действия на печень, чем пероральный кетоконазол.

Общество и культура

Родовые имена

Кетоконазол - это общее название препарата и его МНН , USAN , BAN и JAN .

Торговые марки

Кетоконазол продается под большим количеством торговых марок.

Доступность

Кетоконазол широко доступен во всем мире.

В 2013 году Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам рекомендовал наложить запрет на использование перорального кетоконазола для системного применения у людей на всей территории Европейского союза после заключения, что риск серьезного повреждения печени от системного кетоконазола перевешивает его преимущества.

Ветеринарное использование

Кетоконазол иногда назначают ветеринарами в качестве противогрибкового средства для использования у домашних животных, часто в виде таблеток без вкусовых добавок, которые, возможно, придется нарезать до меньшего размера для правильной дозировки.

использованная литература

внешние ссылки

  • «Кетоконазол» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.