Гипотеза двух ударов - Two-hit hypothesis

Гипотеза Кнудсона , также известная как гипотеза двух ударов , представляет собой гипотезу о том, что большинство генов-супрессоров опухолей требует, чтобы оба аллеля были инактивированы либо посредством мутаций, либо посредством эпигенетического сайленсинга , чтобы вызвать фенотипическое изменение. Впервые он был сформулирован Альфредом Г. Кнудсоном в 1971 году и косвенно привел к идентификации генов-супрессоров опухолей . За эту работу Кнудсон получил в 1998 году премию Альберта Ласкера за клинические медицинские исследования .

Кнудсон провел статистический анализ случаев ретинобластомы , А опухоль из сетчатки , которое происходит как в качестве наследственных заболеваний и спорадический. Он отметил, что наследственная ретинобластома возникает в более молодом возрасте, чем спорадическое заболевание. Кроме того, у детей с наследственной ретинобластомой часто развивалась опухоль обоих глаз, что свидетельствует о предрасположенности.

Кнудсон предположил, что для возникновения рака необходимы два «удара» по ДНК. У детей с унаследованной ретинобластомой первая мутация в гене RB1 была унаследована, а вторая - приобретена. В ненаследственной ретинобластоме вместо этого должны были произойти две мутации, или «попадания», прежде чем опухоль могла развиться, что объясняет более позднее начало заболевания.

Позже было обнаружено, что канцерогенез (развитие рака) зависит как от мутации протоонкогенов (генов, стимулирующих пролиферацию клеток ), так и от инактивации генов-супрессоров опухолей , которые являются генами, сдерживающими пролиферацию. Однако гипотеза Кнудсона конкретно относится к гетерозиготности генов-супрессоров опухолей. Требуется инактивация обоих аллелей, поскольку обычно достаточно одного функционального гена-супрессора опухоли. Было обнаружено, что некоторые гены-супрессоры опухолей являются «дозозависимыми», так что ингибирование одной копии гена (посредством генетической или эпигенетической модификации) может стимулировать злокачественный фенотип, который называется гаплонедостаточностью .

Связанные идеи

Канцеризация поля может быть расширенной формой гипотезы Кнудсона. Это явление различных первичных опухолей, развивающихся в одной конкретной области тела, что позволяет предположить, что более ранний «удар» предрасполагает к развитию рака во всей этой области.

Объявленный в 2011 году хромотрипсис также включает множественные мутации, но утверждает, что все они могут появиться одновременно. Эта идея, затрагивающая только 2–3% случаев рака и до 25% случаев рака костей, включает катастрофическое разрушение хромосомы на десятки или сотни частей, а затем неправильное соединение вместе. Предполагается, что это разрушение происходит, когда хромосомы уплотняются во время нормального деления клетки , но триггер этого разрушения неизвестен. Согласно этой модели, рак возникает в результате единичного изолированного события, а не в результате медленного накопления множества мутаций.

Точная функция некоторых генов-супрессоров опухолей в настоящее время не известна (например, MEN1 , WT1 ), но на основании этих генов, следуя гипотезе «двух ударов» Кнудсона, они с большой долей вероятности считаются генами-супрессорами.

использованная литература