Наследственная оптическая нейропатия Лебера - Leber's hereditary optic neuropathy

Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Наследственная оптическая нейропатия Лебера
Другие имена Наследственная атрофия зрительного нерва Лебера
Mitochondrial.svg
Наследственная оптическая нейропатия Лебера имеет митохондриальный характер наследования .
Специальность Офтальмология  Отредактируйте это в Викиданных
Частота От 1: 30 000 до 1: 50 000

Наследственная оптическая нейропатия Лебера ( LHON ) - это митохондриально наследуемая (передающаяся от матери к потомству) дегенерация ганглиозных клеток сетчатки (RGC) и их аксонов, которая приводит к острой или подострой потере центрального зрения; это поражает преимущественно молодых взрослых мужчин. LHON передается только по материнской, так как это в первую очередь из - за мутаций в митохондриальной (не ядерный) геном , и только яйца способствует митохондрии к эмбриона . LHON обычно возникает из-за одной из трех точечных мутаций патогенной митохондриальной ДНК (мтДНК) . Эти мутации в нуклеотидных положениях 11778 G в A , 3460 G в А и 14484 T в C , соответственно , в субъединиц ND4, ND1 и Nd6 генов из комплекса I части окислительного фосфорилирования цепи в митохондриях. Мужчины не могут передать болезнь своему потомству.

Признаки и симптомы

Клинически наблюдается острая потеря зрения, сначала в одном глазу , а затем через несколько недель или месяцев - в другом. Начало заболевания обычно наступает в молодом возрасте, но сообщается о возрастном диапазоне от 7 до 75 лет. Возраст начала заболевания немного выше у женщин (диапазон 19–55 лет: в среднем 31,3 года), чем у мужчин (диапазон 15–53 лет: средний показатель 24,3 года). Соотношение самцов и самок варьируется между мутациями: 3: 1 для 3460 G> A, 6: 1 для 11778 G> A и 8: 1 для 14484 T> C.

Обычно это приводит к очень серьезной атрофии зрительного нерва и стойкому снижению остроты зрения . Оба глаза поражаются либо одновременно (25% случаев), либо последовательно (75% случаев) со средней задержкой между глазами, составляющей 8 недель. Редко может быть поражен только один глаз. В острой стадии, длившейся несколько недель, пораженный глаз демонстрирует отечный вид слоя нервных волокон, особенно в дугообразных пучках, и увеличенные или телеангиэктатические и извитые перипапиллярные сосуды (микроангиопатия). Основные особенности видны при осмотре глазного дна непосредственно до или после начала потери зрения. Зрачки дефект может быть виден в стадии острой , а также. Исследование выявляет снижение остроты зрения, потери цветового зрения и cecocentral скотомы на визуальном осмотре поля .

LHON при демиелинизирующих поражениях или LHON Plus

«LHON Plus» - это название, данное редкому варианту заболевания глаз вместе с другими заболеваниями.

Симптомы этой высшей формы заболевания включают потерю способности мозга контролировать движение мышц, тремор и сердечную аритмию . Многие случаи LHON plus можно сравнить с рассеянным склерозом из-за отсутствия мышечного контроля и из-за наличия демиелинизирующих поражений в ЦНС. Таким образом, согласно определению Макдональдса, это подтип РС.

Генетика

Наследственная оптическая нейропатия Лебера - это состояние, связанное с изменениями митохондриальной ДНК . Хотя большая часть ДНК упакована в хромосомы в ядре, митохондрии имеют отдельный митохондриальный геном, состоящий из мтДНК.

Мутации в МТ-ND1 , MT-ND4 , MT-ND4L и МТ-Nd6 гены вызывают Лебера наследственной оптической невропатии. Эти гены кодируют белок NADH-дегидрогеназу, участвующий в нормальной митохондриальной функции окислительного фосфорилирования . Окислительное фосфорилирование использует серию из четырех больших мультиферментных комплексов, которые все встроены во внутреннюю митохондриальную мембрану для преобразования кислорода и простых сахаров в энергию. Мутации в любом из генов нарушают этот процесс, вызывая множество синдромов в зависимости от типа мутации и других факторов. Остается неясным, как эти генетические изменения вызывают гибель клеток зрительного нерва и приводят к специфическим особенностям наследственной оптической невропатии Лебера.

Патофизиология

Патология глаза ограничивается слоем ганглиозных клеток сетчатки, особенно макулопапиллярным пучком. Дегенерация очевидна от тел ганглиозных клеток сетчатки до аксональных путей, ведущих к латеральным коленчатым ядрам . Экспериментальные данные показывают нарушение транспорта глутамата и увеличение количества активных форм кислорода (АФК), вызывающих апоптоз ганглиозных клеток сетчатки. Кроме того, эксперименты показывают, что нормальные ганглиозные клетки сетчатки, не затронутые LHON, производят меньше мощного супероксидного радикала, чем другие нормальные нейроны центральной нервной системы. Было показано, что эксперименты с вирусными векторами, которые увеличивают супероксиддисмутазу 2 в цибридах LHON или животных моделях LHON, или используют экзогенный глутатион в цибридах LHON, спасают пораженные LHON ганглиозные клетки сетчатки от апоптотической гибели. Эти эксперименты могут частично объяснить гибель пораженных LHON ганглиозных клеток сетчатки по сравнению с другими нейронами центральной нервной системы, которые также несут пораженные LHON митохондрии.

Диагностика

Без известного семейного анамнеза LHON для постановки диагноза обычно требуется нейроофтальмологическая оценка и анализ крови для оценки митохондриальной ДНК. Важно исключить другие возможные причины потери зрения и важные сопутствующие синдромы, такие как нарушения системы электрической проводимости сердца.

Уход

Прогноз для больных, оставшихся без лечения, почти всегда заключается в продолжении значительной потери зрения на оба глаза. Рекомендуется регулярно проверять остроту зрения и периметрию с коррекцией для наблюдения за пораженными людьми. В некоторых случаях этого заболевания существует полезное лечение, особенно при раннем начале заболевания. Также ведутся экспериментальные протоколы лечения. Следует предложить генетическое консультирование . Выбор здоровья и образа жизни следует переоценить, особенно в свете теорий о токсичности и питании, связанных с экспрессией генов. Помощь со зрением и трудовая реабилитация должны использоваться, чтобы помочь сохранить работу.

Для тех, кто является носителем мутации LHON, можно использовать доклинические маркеры для отслеживания прогресса. Например, фотография глазного дна может контролировать набухание слоя нервных волокон . Оптическая когерентная томография может быть использована для более детального изучения толщины слоя нервных волокон сетчатки. Тестирование зрения на красный зеленый цвет может выявить потери. Может снизиться контрастная чувствительность . Это может быть аномальная электроретинограмма или зрительные вызванные потенциалы . Нейрон-специфическая энолаза и маркеры нейрофиламентов тяжелых цепей аксонов в крови могут предсказывать переход в состояние поражения.

Цианокобаламина (форма B12) следует избегать, так как это может привести к слепоте у пациентов с болезнью Лебера.

Обычно рекомендуется избегать токсинов зрительного нерва, особенно табака и алкоголя. Известно, что некоторые лекарства, отпускаемые по рецепту, представляют собой потенциальный риск, поэтому ко всем лекарствам следует относиться с подозрением и проверять их перед употреблением лицами из группы риска. В частности, этамбутол вызывает потерю зрения у носителей LHON. Фактически, токсические и пищевые оптические невропатии могут пересекаться с LHON в симптомах, митохондриальных механизмах заболевания и лечении. Следует отметить, что когда у пациента, страдающего LHON или токсической / пищевой оптической нейропатией, наблюдается гипертонический криз как возможное осложнение процесса болезни, нитропруссид (торговое название: Nipride ) не следует использовать из-за повышенного риска ишемии зрительного нерва в ответ на этот антигипертензивный препарат в частности.

В небольшом плацебо-контролируемом исследовании было показано, что идебенон дает умеренную пользу примерно у половины пациентов. Лучше всего отреагировали люди, получившие лечение в самом начале заболевания.

α- Токотриенол -quinone, витамин Й метаболит, имел некоторый успех в небольших испытаниях открытой метки в реверсивном раннем наступлении потери зрения.

Существуют различные подходы к лечению, которые прошли ранние испытания или предлагаются, но ни один из них пока не имеет убедительных доказательств полезности или безопасности для лечения или профилактики, включая бримонидин , миноциклин , куркумин , глутатион , лечение ближним инфракрасным светом и методы вирусных векторов .

«Экстракорпоральное оплодотворение трех человек» - это доказательство концепции исследовательского метода предотвращения митохондриальных заболеваний у развивающихся плодов человека. К настоящему времени получены жизнеспособные обезьяны макаки. Но до того, как будет установлено использование этой техники на людях, остаются этические препятствия и препятствия в области знаний.

Idebenone

Идебенон представляет собой короткоцепочечный бензохинон, который взаимодействует с митохондриальной цепью переноса электронов для усиления клеточного дыхания. Считается, что при использовании у людей с LHON он позволяет электронам обходить дисфункциональный комплекс I. Первоначально сообщалось об успешном лечении идебеноном у небольшого числа пациентов.

Два крупномасштабных исследования продемонстрировали преимущества идебенона. Амбулаторное исследование спасения наследственных заболеваний зрительного нерва (RHODOS) оценило эффекты идебенона у 85 пациентов с LHON, которые потеряли зрение в течение предшествующих пяти лет. В этом исследовании группа, принимавшая идебенон 900 мг в день в течение 24 недель, показала небольшое улучшение остроты зрения по сравнению с группой плацебо, хотя это различие не было статистически значимым. Однако важно отметить, что пациенты, принимавшие идебенон, были защищены от дальнейшей потери зрения, тогда как в группе плацебо наблюдалось неуклонное снижение остроты зрения. Кроме того, пациенты, принимавшие идебенон, продемонстрировали сохранение цветового зрения и стойкость эффектов идебенона через 30 месяцев после прекращения терапии. Ретроспективный анализ 103 пациентов с LHON, проведенный Carelli et al. опирается на эти результаты. Это исследование показало, что у 44 субъектов, которые лечились идебеноном в течение одного года после начала потери зрения, были лучшие результаты, и, кроме того, эти улучшения с идебеноном сохранялись в течение многих лет.

Идебенон в сочетании с отказом от курения и ограничением употребления алкоголя является предпочтительным стандартным протоколом лечения пациентов, страдающих LHON. Дозы идебенона рекомендуется принимать через промежутки времени в течение дня, а не все за один раз. Например, для достижения дозы 900 мг в день пациенты принимают 300 мг три раза в день во время еды. Идебенон жирорастворим, и его можно принимать с умеренным количеством диетических жиров при каждом приеме пищи для улучшения абсорбции. Пациентам, принимающим идебенон, также рекомендуется принимать 500 мг витамина С в день, чтобы поддерживать идебенон в его восстановленной форме, так как он наиболее активен в этом состоянии.

Заместительная терапия эстрогенами

Было показано, что эстрогены играют защитную роль в патогенезе LHON. Эксперименты с использованием цибридов LHON продемонстрировали, что рецептор эстрогена локализуется в митохондриях, где он непосредственно опосредует митохондриальный биогенез. Эстрогены активизируют антиоксидантный фермент супероксиддисмутазу 2 и синтез митохондриальной ДНК. Эти эксперименты помогли объяснить механизм более низкой пенетрантности заболевания среди женщин-носителей. Хотя теоретически были выдвинуты дополнительные факторы, защитная роль эстрогенов, по-видимому, играет значительную роль.

Помимо экспериментальных данных, клинические данные также указывают на защитную роль эстрогенов. Проникновение среди носителей женского пола значительно ниже (соотношение мужчин и женщин от 3 до 8: 1 в зависимости от мутации), тогда как средний возраст начала заболевания значительно выше. В нескольких сериях случаев из разных родословных LHON описаны женщины-носители, у которых произошла конверсия после менопаузы или прекращения заместительной гормональной терапии. Вместе они формируют изменяющуюся парадигму в отношении рассмотрения состояний пониженного эстрогена, таких как менопауза, как потенциальных триггеров потери зрения, подобных курению или чрезмерному употреблению алкоголя.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) становится эффективной терапевтической мишенью для женщин-носителей мутаций. В одном недавнем исследовании случая, когда у пострадавшей женщины произошла конверсия после прекращения ЗГТ, идебенон и ЗГТ давались вместе. Острота зрения улучшилась намного быстрее, чем обычно ожидается. Зрение пациента вернулось к 20/40 и 20/60 с 20/60 и 20/200 для правого и левого глаза соответственно только через один месяц и вернулось к норме через 8 месяцев по сравнению с периодом от нескольких месяцев до нескольких лет, наблюдаемым в большинстве случаев. Хотя баланс между рисками и преимуществами ЗГТ остается спорным, решение о начале ЗГТ требует индивидуального подхода, основанного на ситуации пациента. Хотя это не применимо для всех женщин в постменопаузе, профилактическая (и терапевтическая) ЗГТ должна рассматриваться у всех женщин-носителей известной мутации LHON, учитывая значительный риск потери зрения, связанной с менопаузой.

Эпидемиология

В популяциях Северной Европы примерно каждый 9000 человек несет одну из трех основных мутаций LHON. Распространенность в Европе составляет от 1: 30 000 до 1: 50 000.

Мутация LHON ND4 G11778A доминирует как первичная мутация в большинстве стран мира с 70% случаев в Северной Европе и 90% случаев в Азии. Из-за эффекта Основателя мутация LHON ND6 T14484C составляет 86% случаев LHON в Квебеке , Канада.

Более 50 процентов мужчин с мутацией и более 85 процентов женщин с мутацией никогда не испытывают потери зрения или связанных с ними медицинских проблем. Конкретный тип мутации может предсказывать вероятность пенетрантности , тяжесть заболевания и вероятность восстановления зрения у пораженного. Как показывает практика, женщина с гомоплазматической первичной мутацией LHON имеет ~ 40% -ный риск рождения больного сына и ~ 10% -ный риск рождения больной дочери.

Дополнительные факторы могут определить, появятся ли у человека признаки и симптомы этого расстройства. Могут быть задействованы такие факторы окружающей среды, как курение и употребление алкоголя, хотя исследования этих факторов дали противоречивые результаты. Исследователи также изучают, способствуют ли изменения в дополнительных генах, особенно в генах Х-хромосомы, развитию признаков и симптомов. Степень гетероплазмии , процент митохондрий, имеющих мутантные аллели , может играть роль. Паттерны митохондриальных аллелей, называемые гаплогруппой, также могут влиять на экспрессию мутаций.

История

Это заболевание было впервые описано немецким офтальмологом Теодором Лебером (1840–1917) в 1871 году. В этой статье Лебер описал четыре семьи, в которых несколько молодых людей внезапно потеряли зрение на оба глаза одновременно или последовательно. Первоначально считалось, что это заболевание связано с Х-хромосомой, но впоследствии было показано, что оно является митохондриальным. Природа причинной мутации была впервые установлена ​​в 1988 году Wallace et al. который обнаружил мутацию гуанина (G) в аденозин (A) в положении нуклеотида 11778 в девяти семьях. Эта мутация преобразует высоко консервативный аргинин к гистидину в кодоне 340 в НАДНЕ - дегидрогеназе субъединицы 4 из комплекса I в митохондриальной дыхательной цепи. Две другие мутации, которые, как известно, вызывают это состояние, были идентифицированы в 1991 г. (точечная мутация G в A в нуклеотидном положении 3460) и 1992 (мутация тимидина (T) в цитозин (C) в нуклеотиде 14484). На эти три мутации приходится более 95% случаев: мутация 11778 составляет 50-70% случаев, мутация 14484 - 10-15% и мутация 3460 - 8-25%.

Исследование

В настоящее время в GenSight Biologics (ClinicalTrials.gov # NCT02064569) и Университете Майами (ClinicalTrials.gov # NCT02161380) проводятся клинические испытания на людях, чтобы изучить безопасность и эффективность митохондриальной генной терапии в LHON. В этих испытаниях участникам, затронутым LHON с мутацией G11778A, будет введен вирус, экспрессирующий функциональную версию ND4 - гена, мутировавшего в этом варианте LHON - в один глаз. Для сравнения в другой глаз будет сделана фиктивная инъекция. Предполагается, что введение вирусного вектора может спасти функцию мутантного гена. Предварительные результаты продемонстрировали переносимость инъекций у небольшого количества пациентов.

Stealth BioTherapeutics в настоящее время изучает возможность использования эламипретида (MTP-131), митохондриального защитного агента, в качестве терапии LHON. Эламипретид помогает стабилизировать кардиолипин - важный компонент внутренних мембран митохондрий - и, как было показано, снижает количество повреждающих активных форм кислорода на животных моделях. Клинические испытания у пациентов с LHON запланированы на будущее.

Смотрите также

Рекомендации

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Классификация