Лефлуномид - Leflunomide
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые наименования | Арава, Лефумиде, Араблок и др. |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| MedlinePlus | a600032 |
| Данные лицензии | |
Категория беременности |
|
| Пути администрирования |
Внутрь (таблетки) |
| Код УВД | |
| Правовой статус | |
| Правовой статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 80% |
| Связывание с белками | > 99% |
| Метаболизм | Слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта и печень |
| Ликвидация Период полураспада | 14–18 дней |
| Экскреция | Фекалии (48%), моча (43%) |
| Идентификаторы | |
| |
| Количество CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100,123,883 
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 12 H 9 F 3 N 2 O 2 |
| Молярная масса | 270,211 г · моль -1 |
| 3D модель ( JSmol ) | |
| |
| |
| (проверять) | |
Лефлуномид , продаваемый, в частности, под торговой маркой Arava , представляет собой противоревматический препарат, изменяющий иммунную систему ( DMARD ), который используется при активном ревматоидном артрите средней и тяжелой степени и псориатическом артрите . Это ингибитор синтеза пиримидина, который действует путем ингибирования дигидрооротатдегидрогеназы .
Медицинское использование
Ревматоидный артрит и псориатический артрит - единственные показания, получившие одобрение регулирующих органов. Арава была разработана Санофи Авентис и одобрена Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 1998 году. Были проведены клинические исследования в отношении следующих заболеваний: Поступали сообщения о возможном повторном использовании лефлуномида для лечения солидных опухолей с помощью супрессора опухолей, PTEN, потеря. В опухолях, отрицательных по PTEN, лефлуномид вызывает синтетическую летальность, потенциально из-за повышенного спроса на пиримидины в этих быстрорастущих клетках.
- Нефропатия, вызванная вирусом полиомы BK
- Болезнь Кимуры
- Системная красная волчанка
- Синдром Фелти
- Такаясу артериит
- Гранулематоз Вегенера
- Анкилозирующий спондилоартрит
- болезнь Крона
- Саркоидоз
- Увеит
- Болезнь Стилла
- Рак простаты
- Пемфигоид
- Профилактика отторжения трансплантата органа
Побочные эффекты
Ограничивающие дозу побочные эффекты включают повреждение печени, заболевание легких и подавление иммунитета. Наиболее частые побочные эффекты (возникающие у> 1% тех, кто лечился этим препаратом), примерно в порядке убывания частоты: диарея, инфекции дыхательных путей, выпадение волос, высокое кровяное давление , сыпь, тошнота, бронхит, головная боль, боль в животе, аномальные тесты функции печени , боль в спине, расстройство желудка , инфекция мочевыводящих путей, головокружение, инфекция, расстройство суставов, зуд, потеря веса, потеря аппетита, кашель, гастроэнтерит, фарингит , стоматит , тендовагинит , рвота, слабость, аллергическая реакция, боль в груди, сухость кожи, экзема, парестезия , пневмония , ринит , синовит , желчекаменная болезнь и одышка . В то время как нечастые побочные эффекты (встречающиеся у 0,1–1% получавших препарат) включают: запор, молочницу полости рта , стоматит , нарушение вкуса, тромбоцитопению и крапивницу . Редко (у 0,1% получавших его) он может вызывать: анафилаксию , ангиоэдему , анемию , агранулоцитоз , эозинофилию , лейкопению , панцитопению , васкулит , токсический эпидермальный некролиз , синдром Стивенса – Джонсона , кожную красную волчанку , межклеточную инфекцию легких. , цирроз и печеночная недостаточность .
Хотя нигде не сообщается, в период с 2003 по 2006 год в Японии было зарегистрировано 80 случаев интерстициального пневмонита, вызванного лефлуномидом. Об одном таком случае, приведшем к смерти, сообщалось в статье из Японии 2006 года, и авторы предполагают «межрасовые различия» для интерстициальный пневмонит.
Противопоказания.
Противопоказания включают:
Взаимодействия
Других иммуномодулирующих препаратов следует избегать из-за возможности аддитивных иммунодепрессивных эффектов или, в случае иммуностимуляторов, таких как эхинацея или астрагал , снижения терапевтических эффектов. Точно так же следует избегать использования живых вакцин (таких как вакцина против гемофильной инфекции типа b и вакцины против желтой лихорадки ) из-за возможности серьезной инфекции из-за иммуносупрессивного характера лечения.
В частности, одновременный прием метотрексата может привести к тяжелому или даже смертельному поражению печени или гепатотоксичности. Семьдесят пять процентов всех случаев тяжелого поражения печени, о которых сообщалось до начала 2001 года, приходилось на комбинированную лекарственную терапию лефлуномид + метотрексат. Однако некоторые исследования показали, что комбинация метотрексата и лефлуномида у пациентов с ревматоидным артритом дает лучшие результаты, чем любое лекарство по отдельности.
Механизм действия
Лефлуномид - это иммуномодулирующий препарат, действие которого достигается за счет ингибирования митохондриального фермента дигидрооротатдегидрогеназы (ДГОДГ), который играет ключевую роль в синтезе de novo уридинмонофосфата (rUMP), необходимого для синтеза ДНК и РНК. Следовательно, лефлуномид подавляет размножение быстро делящихся клеток, особенно лимфоцитов .
Ингибирование человеческого DHODH терифлуномидом , активным метаболитом лефлуномида, происходит на уровнях (приблизительно 600 нМ), которые достигаются при лечении ревматоидного артрита (РА). Терифлуномид также подавляет несколько тирозинкиназ . Терифлуномид предотвращает размножение активированных и аутоиммунных лимфоцитов, вмешиваясь в их развитие клеточного цикла, в то время как нелимфоидные клетки могут использовать другой путь для производства своих рибонуклеотидов за счет использования спасательного пиримидинового пути, что делает их менее зависимыми от синтеза de novo . Терифлуномид также обладает противовирусным действием против множества вирусов, включая CMV , HSV1 и BK-вирус , что достигается путем ингибирования репликации вируса путем вмешательства в тегументацию нуклеокапсида и, следовательно, сборку вириона .
Фармакокинетика.
Он имеет пероральную биодоступность 80%, связывание с белками> 99%, участки метаболизма слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и печени, объем распределения (V d ) 0,13 л / кг, период полувыведения 14-18 дней и пути выведения. фекалий (48%) и мочи (43%).
Метаболизм лефлуномида
Терифлуномид является основным активным метаболитом лефлуномида in vivo . При введении лефлуномида 70% введенного препарата превращается в терифлуномид. Единственное различие между молекулами - раскрытие изоксазольного кольца. При пероральном введении лефлуномида in vivo изоксазольное кольцо лефлуномида раскрывается и образуется терифлуномид.
"Независимо от вводимого вещества (лефлуномид или терифлуномид), это одна и та же молекула (терифлуномид) - та, которая оказывает фармакологическое, иммунологическое или метаболическое действие с точки зрения восстановления, коррекции или изменения физиологических функций и не проявляется при клиническом применении , новое химическое соединение для пациентов ". Из-за этого Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) изначально не рассматривало терифлуномид как новое действующее вещество.
использованная литература
дальнейшее чтение
- Шанкаранараяна С., Барретт С., Кублер П. (февраль 2013 г.). «Безопасность лефлуномида» . Австралийский проповедник . 36 (1): 28–32. DOI : 10,18773 / austprescr.2013.010 .
внешние ссылки
- «Лефлуномид» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.