Ленватиниб - Lenvatinib

Ленватиниб
Ленватиниб skeletal.svg
Клинические данные
Торговые наименования Ленвима и др.
Другие названия E7080
AHFS / Drugs.com Монография
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования
Устно
Код УВД
Правовой статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность 85% (оценка)
Связывание с белками 98–99%
Метаболизм CYP3A4 , альдегидоксидаза , неферментативная
Метаболиты Десметил-ленватиниб (M2) и другие
Ликвидация Период полураспада 28 часов
Экскреция ~ 65% кал , 25% моча
Идентификаторы
  • 4- [3-хлор-4- (циклопропилкарбамоиламино) фенокси] -7-метоксихинолин-6-карбоксамид
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
Формула C 21 H 19 Cl N 4 O 4
Молярная масса 426,86  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
  • C4CC4NC (= O) Nc3ccc (cc3Cl) Oc1ccnc (cc2OC) c1cc2C (= O) N
  • InChI = 1S / C21H19ClN4O4 / c1-29-19-10-17-13 (9-14 (19) 20 (23) 27) 18 (6-7-24-17) 30-12-4-5-16 ( 15 (22) 8-12) 26-21 (28) 25-11-2-3-11 / h4-11H, 2-3H2,1H3, (H2,23,27) (H2,25,26,28)  проверять Y
  • Ключ: WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N  проверять Y
 ☒ N проверять Y   (что это?) (проверить)  

Ленватиниб , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Lenvima , является противораковым препаратом для лечения некоторых видов рака щитовидной железы, а также других видов рака. Он был разработан Eisai Co. и действует как множественный ингибитор киназ против киназ VEGFR1 , VEGFR2 и VEGFR3 .

Медицинское использование

Ленватиниб одобрен (с 2015 г.) для лечения дифференцированного рака щитовидной железы, который является либо местно рецидивирующим, либо метастатическим , прогрессирующим и не реагирует на лечение радиоактивным йодом (радиоактивный йод).

В мае 2016 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило его (в сочетании с эверолимусом ) для лечения запущенной почечно-клеточной карциномы после одной предшествующей антиангиогенной терапии.

Препарат также одобрен в США и Европейском союзе для лечения гепатоцеллюлярной карциномы, которую нельзя удалить хирургическим путем у пациентов, которые не получали противоопухолевую терапию перорально или инъекционно.

Побочные эффекты

Гипертония (высокое кровяное давление) была наиболее частым побочным эффектом в исследованиях (73% пациентов по сравнению с 16% в группе плацебо ), за ней следовали диарея (67% против 17%) и усталость (67% против 35%). . Другие общие побочные эффекты включали снижение аппетита, гипотонию (низкое кровяное давление), тромбоцитопению (низкое количество тромбоцитов), тошноту, боль в мышцах и костях.

Взаимодействия

Поскольку ленватиниб умеренно удлиняет время QT , добавление других препаратов с этим свойством может увеличить риск нарушения сердечного ритма, а именно torsades de pointes . Не ожидается значимого взаимодействия с ингибиторами и индукторами ферментов .

Фармакология

Механизм действия

Ленватиниб действует как множественный ингибитор киназ . Он ингибирует три основных рецептора фактора роста эндотелия сосудов VEGFR1, 2 и 3, а также рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR) 1, 2, 3 и 4, рецептор фактора роста тромбоцитов (PDGFR) альфа, c-Kit и RET прото-онкогенов . Некоторые из этих белков играют роль в канцерогенных сигнальных путях . Считается, что ингибирование VEGFR2 является основной причиной наиболее частого побочного эффекта - гипертонии.

Фармакокинетика.

Ленватиниб быстро всасывается из кишечника, достигая максимальной концентрации в плазме крови через один-четыре часа (от трех до семи часов при приеме во время еды). Биодоступность оценивается примерно в 85%. Вещество практически полностью (98–99%) связывается с белками плазмы , преимущественно с альбумином .

Ленватиниб окисляется ферментами цитохрома P450 (CYP) и далее метаболизируется до хинолинонов M2 'и M3' альдегидоксидазой (AO).

Ленватиниб метаболизируется печеночным ферментом CYP3A4 до десметил-ленватиниба (M2). Сам M2 и ленватиниб окисляются альдегидоксидазой (АО) до веществ, называемых M2 'и M3', основных метаболитов в кале. Другой метаболит, также опосредованный ферментом CYP, - это N- оксид M3. Также происходит неферментативный метаболизм, что приводит к низкому потенциалу взаимодействия с ингибиторами и индукторами ферментов.

Конечный период полувыведения составляет 28 часов, около двух третей выводится с калом, а одна четверть - с мочой.

Химия

Ленватиниб используется в форме мезилатной соли ( номер CAS 857890-39-2 ).

История

В 2006 году была проведена фаза I клинического испытания на онкологических больных. В марте 2011 года началась фаза III клинического испытания больных раком щитовидной железы.

Ленватинибу был присвоен статус орфанного препарата для лечения различных типов рака щитовидной железы, которые не реагируют на радиойод, в США и Японии в 2012 году и в Европе в 2013 году.

В феврале 2015 года FDA США одобрило ленватиниб для лечения прогрессирующего, резистентного к радиоактивному йоду дифференцированного рака щитовидной железы. В мае 2015 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрило препарат по тому же показанию.

В мае 2016 года FDA одобрило его (в сочетании с эверолимусом ) для лечения запущенной почечно-клеточной карциномы после одной предшествующей антиангиогенной терапии.

В августе 2018 года FDA одобрило ленватиниб в качестве первой линии лечения людей с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК).

Фирменные наименования

В Бангладеш под торговой маркой Lenvanix.

Рекомендации

Внешние ссылки

  • «Ленватиниб» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
  • «Ленватиниба мезилат» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.