Пируватдегидрогеназа - Pyruvate dehydrogenase
пируватдегидрогеназа (переносящая ацетил) | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Идентификаторы | |||||||||
ЕС нет. | 1.2.4.1 | ||||||||
№ CAS | 9014-20-4 | ||||||||
Базы данных | |||||||||
IntEnz | Просмотр IntEnz | ||||||||
BRENDA | BRENDA запись | ||||||||
ExPASy | Просмотр NiceZyme | ||||||||
КЕГГ | Запись в KEGG | ||||||||
MetaCyc | метаболический путь | ||||||||
ПРИАМ | профиль | ||||||||
Структуры PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
Генная онтология | Amigo / QuickGO | ||||||||
|
Пируватдегидрогеназа - это фермент, который катализирует реакцию пирувата и липоамида с образованием ацетилированного дигидролипоамида и диоксида углерода . Для преобразования необходим кофермент тиаминпирофосфат .
Пируватдегидрогеназа обычно встречается как компонент, называемый E1, пируватдегидрогеназного комплекса (PDC). PDC состоит из других ферментов, называемых E2 и E3. Совместно E1-E3 превращает пируват , NAD + , кофермент A в ацетил-CoA , CO 2 и NADH. Преобразование имеет решающее значение, потому что ацетил-КоА может затем использоваться в цикле лимонной кислоты для осуществления клеточного дыхания . Чтобы отличить этот фермент от PDC, его систематически называют пируватдегидрогеназой (переносящей ацетил) .
Механизм
Пирофосфат тиамина (TPP) превращается в илид путем депротонирования. Илид атакует кетонную группу пирувата. Образующиеся аддукты декарбоксилаты . Полученный 1,3-диполь восстанавливает ацетилирование липоамида-E2.
Что касается деталей, биохимические и структурные данные для E1 выявили механизм активации кофермента TPP путем образования консервативной водородной связи с остатком глутамата (Glu59 в человеческом E1) и наложения V-конформации, которая приводит к N4 'атому аминопиримидина к внутримолекулярной водородной связи с атомом С2 тиазолия. Эта уникальная комбинация контактов и конформаций TPP в конечном итоге приводит к образованию реактивного C2-карбаниона. После того как кофактор TPP декарбоксилат пирувата, ацетильная часть становится гидроксиэтильным производным, ковалентно присоединенным к TPP.
Состав
E1 - мультимерный белок. Е1 млекопитающих, включая Е1 человека, являются тетрамерными и состоят из двух α- и двух β-субъединиц. Некоторые бактериальные E1, включая E1 из Escherichia coli , состоят из двух одинаковых субъединиц, каждая из которых равна сумме молекулярных масс α- и β-субъединиц.
.
Активный сайт
E1 имеет два каталитических центра, каждый из которых обеспечивает пирофосфат тиамина ( TPP ) и ион магния в качестве кофакторов. Α-субъединица связывает ион магния и пирофосфатный фрагмент, в то время как β-субъединица связывает пиримидиновый фрагмент TPP , вместе образуя каталитический сайт на границе раздела субъединиц.
Активный сайт для пирувата - дегидрогеназы (изображения , созданной из PDB : 1NI4 ) проводит ТЭС через металлическое лигирования ион магния (фиолетовую область) и через водородные связи с аминокислотами. В то время как в активном центре можно найти более 20 аминокислот, аминокислоты Tyr 89, Arg 90, Gly 136, Val 138, Asp 167, Gly 168, Ala 169, Asn, 196 и His 263 фактически участвуют в водородных связях, чтобы удерживать TPP и пируват (здесь не показаны) в активном сайте. Аминокислоты показаны в виде проволок, а TPP имеет форму шарика и палочек. Активный сайт также способствует переносу ацила на TPP в липоамид, ожидающий на E2.
Регулирование
Фосфорилирование E1 киназой пируватдегидрогеназы (PDK) инактивирует E1, а затем и весь комплекс. PDK ингибируется дихлоруксусной кислотой и пируватом , что приводит к увеличению количества активного, нефосфорилированного PDH. Фосфорилирование отменяется фосфатазой пируватдегидрогеназы , которая стимулируется инсулином , PEP и AMP , но конкурентно ингибируется ATP , NADH и Acetyl-CoA .
Патология
Пируватдегидрогеназа нацелена на аутоантиген, известный как антимитохондриальные антитела (АМА), что приводит к прогрессирующему разрушению мелких желчных протоков печени, что приводит к первичному билиарному циррозу . Эти антитела, по-видимому, распознают окисленный белок, возникший в результате воспалительных иммунных реакций. Некоторые из этих воспалительных реакций могут быть связаны с чувствительностью к глютену, поскольку более 50% пациентов с острой печеночной недостаточностью в одном исследовании показали немитохондриальные аутоантитела против тканевой трансглутаминазы . Другие митохондриальные аутоантигены включают оксоглутаратдегидрогеназу и комплекс дегидрогеназы альфа-кетокислот с разветвленной цепью , которые являются антигенами, распознаваемыми антимитохондриальными антителами .
Дефицит пируватдегидрогеназы (ПДГ) - это врожденное дегенеративное метаболическое заболевание, возникающее в результате мутации комплекса пируватдегидрогеназы (PDC), расположенного на Х-хромосоме. Хотя дефекты были идентифицированы во всех 3 ферментах комплекса, субъединица E1-α преимущественно является виновником. Нарушение цикла лимонной кислоты из-за дефицита ПДГ лишает организм энергии и приводит к аномальному накоплению лактата. Дефицит ПДГ является частой причиной лактоацидоза у новорожденных и часто проявляется тяжелой летаргией, плохим кормлением, тахипноэ и случаями смерти.
Примеры
Белки человека, обладающие активностью пируватдегидрогеназы, включают:
|
|
|
Родственные ферменты
У бактерий существует форма пируватдегидрогеназы (также называемая пируватоксидазой, EC 1.2.2.2), которая связывает окисление пирувата до ацетата и диоксида углерода с восстановлением ферроцитохрома. В E. coli этот фермент кодируется геном оспы B , а белок имеет кофактор флавина. Этот фермент увеличивает эффективность роста кишечной палочки в аэробных условиях.
Смотрите также
использованная литература
- Очоа С (1954). «Ферментативные механизмы в цикле лимонной кислоты». Достижения в энзимологии и смежных областях молекулярной биологии . Достижения в энзимологии и смежных областях биохимии . Достижения в энзимологии и смежных областях молекулярной биологии. 15 . С. 183–270. DOI : 10.1002 / 9780470122600.ch5 . ISBN 9780470122600. PMID 13158180 .
- Скриба П., Хольцер Х (1961). "Gewinnung von alphaHydroxyathyl-2-thiaminpyrophosphat mit Pyruvatoxydase aus Schweineherzmuskel". Biochem. Z . 334 : 473–486.
- Перхам Р.Н. (2000). «Качающиеся рычаги и качающиеся домены в многофункциональных ферментах: каталитические машины для многоступенчатых реакций». Ежегодный обзор биохимии . 69 (1): 961–1004. DOI : 10.1146 / annurev.biochem.69.1.961 . PMID 10966480 .
внешние ссылки
- Пируват + дегидрогеназа-E1 в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- http://www.brookscole.com/chemistry_d/templates/student_resources/shared_resources/animations/pdc/pdc.html
- PDBe-KB предоставляет обзор всей информации о структуре, доступной в PDB для человеческого пируватдегидрогеназы (липоамида) альфа 1.
- PDBe-KB предоставляет обзор всей информации о структуре, доступной в PDB для бета-пируватдегидрогеназы (липоамида) человека.
АТФ
ADP
АТФ
ADP
+ +
2 × 3-фосфоглицерат 2 × 2-фосфоглицерат 2 × Фосфоенолпируват ADP
АТФ
2 × Пируват |