Липопротеин (а) - Lipoprotein(a)

LPA
Белок LPA PDB 1i71.png
Доступные конструкции
PDB Поиск человеческого UniProt: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы LPA , AK38, APOA, LP, липопротеин (а), Lp (а)
Внешние идентификаторы HomoloGene : 87856 GeneCards : LPA
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Entrez
Ансамбль
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_005577

н / д

RefSeq (белок)

н / д

н / д

Расположение (UCSC) Chr 6: 160,53 - 160,66 Мб н / д
PubMed поиск н / д
Викиданные
Просмотр / редактирование человека

Липопротеин (а) - это вариант липопротеина низкой плотности, содержащий белок, называемый аполипопротеином (B) . Генетические и эпидемиологические исследования определили, что липопротеин (а) является фактором риска атеросклероза и связанных с ним заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца и инсульт .

Липопротеин (а) был открыт в 1963 году Кори Бергом . Ген человека , кодирующий аполипопротеин (а), был успешно клонирован в 1987 году.

Состав

Липопротеин (а) [Lp (a)] состоит из частицы, подобной ЛПНП, и специфического аполипопротеина (а), который ковалентно связан с апоВ, содержащимся во внешней оболочке частицы. Концентрации Lp (a) в плазме в значительной степени наследуются и в основном контролируются геном LPA, расположенным на хромосоме 6q 26-27. Белки апо (а) различаются по размеру из-за полиморфизма размера [KIV-2 VNTR ], который вызван переменным количеством повторов крингла IV в гене LPA. Это изменение размера на уровне гена выражается также на уровне белка, что приводит к образованию белков апо (а) с 10 и более чем 50 повторами крингла IV (каждый из вариабельных кринглов IV состоит из 114 аминокислот ). Эти переменные размеры апо (а) известны как « изоформы апо (а) ».

Существует общая обратная корреляция между размером изоформы апо (а) и концентрацией Lp (a) в плазме. Одна теория, объясняющая эту корреляцию, предполагает разную скорость синтеза белка. В частности, чем больше изоформа, тем больше белка-предшественника апо (а) накапливается внутриклеточно в эндоплазматическом ретикулуме . Lp (a) не синтезируется полностью до тех пор, пока белок-предшественник не высвобождается из клетки, поэтому более низкая скорость продукции более крупных изоформ ограничивает концентрацию в плазме.

Населения

Концентрации Lp (a) могут варьироваться более чем на тысячу у разных людей, от <0,2 до> 200 мг / дл. Этот диапазон концентраций наблюдается во всех популяциях, изученных учеными до сих пор. Средняя и медианная концентрации различаются среди населения мира. Наиболее заметно то, что средняя концентрация Lp (a) в плазме в популяциях африканского происхождения в два-три раза выше, чем в азиатских, океанических или европейских популяциях. Общая обратная корреляция между размером изоформы апо (а) и концентрацией Lp (a) в плазме наблюдается во всех популяциях. Однако было также обнаружено, что среднее значение Lp (a), связанное с определенными изоформами апо (a), варьируется между популяциями.

Помимо эффектов размера, мутации в промоторе LPA также могут приводить к снижению продукции апо (а).

Функция и патология

Lp (a) собирается на поверхности клеточной мембраны гепатоцитов , что похоже на типичные частицы ЛПНП. Однако возможны и другие места сборки. В основном частицы существуют в плазме.

Lp (a) способствует процессу атерогенеза . Структура аполипопротеина (а) аналогична плазминогену и tPA ( тканевый активатор плазминогена ), и он конкурирует с плазминогеном за сайт связывания, что приводит к снижению фибринолиза . Кроме того, поскольку Lp (a) стимулирует секрецию PAI-1 , это приводит к тромбообразованию . Он также может усиливать коагуляцию за счет ингибирования функции ингибитора пути тканевого фактора.

Более того, Lp (a) несет холестерин, вызывающий атеросклероз, и связывает атерогенные провоспалительные окисленные фосфолипиды в качестве предпочтительного переносчика окисленных фосфолипидов в плазме человека, который привлекает воспалительные клетки к стенкам сосудов и приводит к пролиферации гладкомышечных клеток. Кроме того, предполагается, что Lp (a) участвует в заживлении ран и восстановлении тканей, взаимодействуя с компонентами сосудистой стенки и внеклеточного матрикса . Апо (а), отличительная особенность частицы Lp (a), связывается с иммобилизованным фибронектином и наделяет Lp (a) протеолитической активностью типа серин-протеиназы.

Тем не менее, люди без Lp (a) или с очень низким уровнем Lp (a) кажутся здоровыми. Таким образом, Lp (a) в плазме не жизненно важен, по крайней мере, в нормальных условиях окружающей среды. Поскольку апо (a) / Lp (a) появился в эволюции млекопитающих сравнительно недавно - было показано, что только обезьяны старого мира и люди содержат Lp (a) - его функция может быть не жизненно важной, а просто эволюционно выгодной при определенных условиях окружающей среды, например в случае контакта с некоторыми инфекционными заболеваниями.

Другая возможность, предложенная Линусом Полингом , заключается в том, что Lp (a) является адаптацией приматов к дефициту L-гулонолактоноксидазы (GULO), обнаруживаемым только у определенных линий млекопитающих. GULO необходим для преобразования глюкозы в аскорбиновую кислоту (витамин С), которая необходима для восстановления артерий; После потери GULO те приматы, которые придерживались диеты с меньшим содержанием витамина C, возможно, использовали Lp (a) в качестве заменителя аскорбиновой кислоты для восстановления стенок артерий.

Катаболизм и оформление

Период полураспада Lp (a) в обращении составляет приблизительно три-четыре дня. Механизм и сайты катаболизма Lp (a) в значительной степени неизвестны. Захват через рецептор ЛПНП не является основным путем метаболизма Лп (а). Было установлено, что почки играют роль в клиренсе Lp (a) из плазмы.

Болезнь

Высокий уровень ЛП (а) в крови коррелирует с ишемической болезнью сердца (ИБС), сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), атеросклерозом , тромбозом и инсультом. Однако связь между уровнем Lp (a) и инсультом не так сильна, как связь между Lp (a) и сердечно-сосудистыми заболеваниями. На концентрацию Lp (a) могут влиять болезненные состояния (например, почечная недостаточность), но лишь незначительно влияют диета, упражнения и другие факторы окружающей среды.

Чаще всего назначаемые липидоснижающие препараты практически не влияют на концентрацию ЛП (а). Результаты использования статинов в большинстве исследований были неоднозначными, хотя метаанализ, опубликованный в 2012 году, предполагает, что аторвастатин может быть полезным.

Было показано, что ниацин (витамин B 3 ) снижает уровень Lp (a) у людей с высоким уровнем низкомолекулярного Lp (a).

Высокий уровень ЛП (а) коррелирует с ранним атеросклерозом независимо от других факторов сердечного риска, включая ЛПНП. У пациентов с далеко зашедшими сердечно-сосудистыми заболеваниями Lp (a) указывает на коагулянтный риск тромбоза бляшек. Апо (а) содержит домены, которые очень похожи на плазминоген (PLG). Lp (a) накапливается в стенке сосуда и ингибирует связывание PLG с поверхностью клетки, уменьшая выработку плазмина, что увеличивает свертывание крови. Это ингибирование PLG Lp (a) также способствует пролиферации гладкомышечных клеток. Эти уникальные особенности Lp (a) предполагают, что Lp (a) вызывает образование сгустков и атеросклероз.

В одном однородном племенном населении Танзании вегетарианцы имеют более высокие уровни Лп (а), чем едоки рыбы, что повышает вероятность того, что фармакологические количества добавок с рыбьим жиром могут помочь снизить уровни Лп (а). Некоторые исследования показали, что регулярное употребление умеренного количества алкоголя приводит к значительному снижению уровня Lp (a) в плазме, в то время как другие исследования этого не сделали.

Диагностическое тестирование

Многочисленные исследования, подтверждающие сильную корреляцию между повышенным уровнем Lp (a) и сердечными заболеваниями, привели к единому мнению, что Lp (a) является важным независимым предиктором сердечно-сосудистых заболеваний . Исследования на животных показали, что Lp (a) может напрямую способствовать атеросклеротическому повреждению за счет увеличения размера бляшек, воспаления, нестабильности и роста гладкомышечных клеток. Генетические данные также подтверждают теорию о том, что Lp (a) вызывает сердечно-сосудистые заболевания.

Европейское общество атеросклероза в настоящее время рекомендует пациентам с умеренным или высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний проверять уровень ЛП (а). Любой пациент с одним из следующих факторов риска должен пройти обследование:

  • преждевременное сердечно-сосудистое заболевание
  • семейная гиперхолестеринемия
  • семейный анамнез преждевременных сердечно-сосудистых заболеваний
  • семейный анамнез повышенного ЛП (а)
  • рецидивирующие сердечно-сосудистые заболевания, несмотря на лечение статинами
  • ≥3% десятилетний риск смертельного сердечно-сосудистого заболевания в соответствии с европейскими рекомендациями
  • ≥10% десятилетнего риска смертельных и / или нефатальных сердечно-сосудистых заболеваний в соответствии с руководящими принципами США

Если уровень повышен, следует начать лечение, чтобы снизить уровень ниже 50 мг / дл. Кроме того, следует оптимально контролировать другие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний пациента (включая уровни ЛПНП). Помимо общей концентрации Lp (a) в плазме, изоформа апо (a) также может быть важным параметром риска.

Предыдущие исследования взаимосвязи между Lp (a) и этнической принадлежностью показали противоречивые результаты. Уровни Lp (a), по-видимому, различаются в разных популяциях. Например, в некоторых африканских популяциях уровни Lp (a) в среднем выше, чем в других группах, поэтому использование порога риска 30 мг / дл может классифицировать более 50% людей как лиц с повышенным риском. Некоторая часть этой сложности может быть связана с различными генетическими факторами, участвующими в определении уровней Lp (a). Одно недавнее исследование показало, что у разных этнических групп разные генетические изменения были связаны с повышенным уровнем Lp (a).

Более свежие данные показывают, что предыдущие исследования были недостаточно эффективными. В исследовании риска атеросклероза в сообществах (ARIC) участвовали 3467 афроамериканцев и 9851 белый цвет в течение 20 лет. Исследователи обнаружили, что повышенный уровень Lp (a) связан с одинаковым риском в каждой группе. Однако у афроамериканцев уровень Lp (a) был примерно в три раза выше, и Lp (a) также предсказывал повышенный риск инсульта.

Приблизительные уровни риска указаны в результатах, приведенных ниже, хотя в настоящее время существует множество различных методов измерения Lp (a). Был разработан стандартизированный международный справочный материал, который одобрен Комитетом экспертов ВОЗ по биологической стандартизации и Международной федерацией клинической химии и лабораторной медицины . Хотя дальнейшая стандартизация все еще необходима, разработка справочного материала является важным шагом на пути к стандартизации результатов.

Липопротеин (а) - Лп (а)

Желательно: <14 мг / дл (<35 нмоль / л)
Пограничный риск: 14–30 мг / дл (35–75 нмоль / л)
Высокий риск: 31-50 мг / дл (75-125 нмоль / л)
Очень высокий риск:> 50 мг / дл (> 125 нмоль / л)

Lp (a) появляется с разными изоформами (на крингл-повторы) аполипопротеина; 40% вариации уровней Lp (a) при измерении в мг / дл можно отнести к разным изоформам. Более легкие Lp (a) также связаны с болезнью. Таким образом, тест с простыми количественными результатами может не дать полной оценки риска.

Уход

Самым простым в настоящее время лечением повышенного уровня Lp (a) является ежедневный прием 1–3 граммов ниацина , обычно в форме пролонгированного высвобождения. Терапия ниацином может снизить уровень Lp (a) на 20–30%. Аспирин может быть полезным, но он был протестирован только на пациентах, несущих вариант минорного аллеля гена аполипопротеина (а) (rs3798220). Недавний метаанализ предполагает, что аторвастатин также может снижать уровни Lp (a). В тяжелых случаях, таких как семейная гиперхолестеринемия или резистентная к лечению гиперхолестеринемия, липидный аферез может резко снизить уровень Lp (a). Целью лечения является снижение уровня ниже 50 мг / дл.

Другие препараты, которые находятся на различных стадиях разработки, включают тромиметики, белок-переносчик холестерина и сложного эфира (ингибиторы CETP), антисмысловые олигонуклеопептиды и ингибиторы пропротеинконвертазы субтилизин / кексин типа 9 (PCSK-9). L-карнитин также может снижать уровень Lp (a).

Метаанализ шести клинических испытаний подтвердил, что добавка льняного семени незначительно снижает уровни Lp (a).

Гинкго билоба может оказаться полезным лечением, но клинических подтверждений не существует. Коэнзим Q-10 и экстракт сосновой коры были предложены как полезные, но ни то, ни другое не было доказано в клинических испытаниях.

Известно, что тестостерон снижает уровень ЛП (а). Заместительная терапия тестостероном также связана с более низкими уровнями Lp (a). Одно крупное исследование показало, что связь между уровнем Lp (a) и риском снижена. Эстроген как стратегия профилактики сердечных заболеваний - актуальная тема многих исследований и дискуссий. Риски и преимущества, возможно, придется учитывать для каждого человека. В настоящее время эстроген не показан для лечения повышенного уровня ЛП (а). Не было показано, что ралоксифен снижает Lp (a), в то время как тамоксифен снижает .

Американская академия педиатрии теперь рекомендует , чтобы все дети в возрасте от девяти до одиннадцати быть обследованы на холестерин. Уровни Lp (a) следует учитывать, в частности, у детей с семейным анамнезом ранних сердечных заболеваний или высокого уровня холестерина в крови. К сожалению, не было достаточно исследований, чтобы определить, какие методы лечения могут быть эффективными.

Взаимодействия

Было показано, что Lp (a) взаимодействует с калнексином , фибронектином и бета-цепью фибриногена .

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки