Лисдексамфетамин - Lisdexamfetamine

Лисдексамфетамин

Клинические данные
Торговые наименования	Виванс, Тивенс, Эльванс и другие
Другие имена	(2 S ) -2,6-Диамино- N - [(2 S ) -1-фенилпропан-2-ил] гексанамид N - [(2 S ) -1-Фенил-2-пропанил] - L- лизинамид
AHFS / Drugs.com	Монография
MedlinePlus	a607047
Данные лицензии
Категория беременности
Ответственность за зависимость	Умеренный
Ответственность за зависимость	Умеренный
Пути администрирования	Внутрь ( капсулы )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Биодоступность	96,4%
Метаболизм	Первоначально гидролиз эритроцитов ферментами . Последующий метаболизм соответствует фармакокинетике амфетамина # .
Начало действия	2 ч
Ликвидация Период полураспада	≤1 ч ( молекула пролекарства ) 9–11 ч (декстроамфетамин)
Продолжительность действия	10–12 ч
Экскреция	Почек: ~ 2%
Идентификаторы
Название ИЮПАК (2 S ) -2,6-Диамино- N - [(1 S ) -1-метил-2-фенилэтил] гексанамид
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
Химические и физические данные
Формула	C 15 H 25 N 3 O
Молярная масса	263,385  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Улыбки O = C (N [C @ H] (Cc1ccccc1) C) [C @@ H] (N) CCCCN
ИнЧИ InChI = 1S / C15H25N3O / c1-12 (11-13-7-3-2-4-8-13) 18-15 (19) 14 (17) 9-5-6-10-16 / h2-4, 7-8,12,14H, 5-6,9-11,16-17H2,1H3, (H, 18,19) / t12-, 14- / m0 / s1 Y Ключ: VOBHXZCDAVEXEY-JSGCOSHPSA-N Y
NY (что это?) (проверить)

Лисдексамфетамин , продаваемый, среди прочего , под торговой маркой Vyvanse , представляет собой лекарство, которое является производным амфетамина , оно превращается организмом в декстроамфетамин , который химически связан с МДМА и другими наркотиками класса амфетаминов. Он в основном используется для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) у людей старше пяти лет, а также умеренного и тяжелого компульсивного переедания у взрослых. Лисдексамфетамин принимают внутрь. В Соединенном Королевстве он обычно менее предпочтителен, чем метилфенидат . Его действие обычно начинается в течение 2 часов и длится до 14 часов.

Общие побочные эффекты лиздексамфетамина включают потерю аппетита , беспокойство , диарею , проблемы со сном , раздражительность и тошноту . Редкие, но серьезные побочные эффекты включают манию , внезапную сердечную смерть у людей с сердечными заболеваниями и психоз . Он имеет высокий потенциал для злоупотребления психоактивными веществами согласно DEA . Серотониновый синдром может возникнуть при использовании с некоторыми другими лекарствами. Его использование во время беременности может нанести вред ребенку, а использование во время грудного вскармливания не рекомендуется производителем.

Лисдексамфетамин - это стимулятор центральной нервной системы (ЦНС), который действует после преобразования организмом в декстроамфетамин . Химически, lisdexamfetamine в составе на аминокислоты L лизина , присоединен к декстроамфетамин.

Лисдексамфетамин был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 2007 году. В 2019 году это был 79-й наиболее часто назначаемый препарат в Соединенных Штатах, на него было выписано более 9  миллионов рецептов. Это контролируемое вещество Списка II в Соединенном Королевстве и контролируемое вещество Списка II в Соединенных Штатах.

Использует

Медицинское

30 мг капсулы Vyvanse

Лисдексамфетамин используется в первую очередь для лечения синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и компульсивного переедания ; она имеет аналогичные по прямому назначению использует как у других фармацевтических амфетаминов. Лица старше 65 лет обычно не тестировались в клинических испытаниях лиздексамфетамина для лечения СДВГ. Известно, что длительное воздействие амфетамина в достаточно высоких дозах у некоторых видов животных вызывает аномальное развитие дофаминовой системы или повреждение нервов, но у людей с СДВГ фармацевтические амфетамины в терапевтических дозах, по-видимому, улучшают развитие мозга и рост нервов. Обзоры магнитно - резонансная томография (МРТ) исследования показывают , что длительное лечение с амфетамином уменьшает отклонения в структуре мозга и функциях найдены у субъектов с ADHD, и улучшает функцию в нескольких частях мозга, такие как правое хвостатое ядро из базальных ганглиев .

Обзоры клинических исследований стимуляторов установили безопасность и эффективность длительного непрерывного употребления амфетамина для лечения СДВГ. Рандомизированные контролируемые испытания непрерывной терапии стимуляторами для лечения СДВГ в течение 2 лет продемонстрировали эффективность и безопасность лечения. Два обзора показали, что длительная непрерывная стимулирующая терапия при СДВГ эффективна для уменьшения основных симптомов СДВГ (т. Е. Гиперактивности, невнимательности и импульсивности), повышения качества жизни и академических достижений, а также улучшения большого числа функциональных возможностей. результаты по 9 категориям результатов, связанных с учёбой, антиобщественным поведением, вождением, немедикаментозным употреблением наркотиков, ожирением, родом занятий, самооценкой, использованием услуг (например, академическими, профессиональными, медицинскими, финансовыми и юридическими услугами) и социальной функцией . В одном обзоре освещалось девятимесячное рандомизированное контролируемое исследование амфетаминового лечения СДВГ у детей, в котором было обнаружено среднее повышение IQ на 4,5  балла, постоянное повышение внимания и продолжающееся снижение разрушительного поведения и гиперактивности. Другой обзор показал , что, основываясь на самых длинных последующих исследований , проведенных до настоящего времени, продолжительности жизни стимулирующего терапии , которая начинается в детстве постоянно вступает в силу для контроля симптомов СДВГ и снижает риск развития употреблением психоактивных веществ , как взрослый.

Современные модели СДВГ предполагают, что он связан с функциональными нарушениями в некоторых нейромедиаторных системах мозга ; Эти функциональные нарушения включают нарушение нейротрансмиссии дофамина в мезокортиколимбической проекции и нейротрансмиссии норадреналина в норадренергических проекциях от голубого пятна до префронтальной коры . Психостимуляторы, такие как метилфенидат и амфетамин, эффективны при лечении СДВГ, поскольку они увеличивают активность нейротрансмиттеров в этих системах. Примерно 80% тех, кто использует эти стимуляторы, видят улучшение симптомов СДВГ. Дети с СДВГ, принимающие стимулирующие препараты, обычно лучше общаются со сверстниками и членами семьи, лучше учатся в школе, менее отвлекаемы и импульсивны, а также имеют более длительную концентрацию внимания. В Кокрановских обзорах лечения СДВГ у детей, подростков и взрослых фармацевтическими амфетаминами указано, что краткосрочные исследования продемонстрировали, что эти препараты уменьшают тяжесть симптомов, но при этом частота отмены у них выше, чем у нестимулирующих препаратов из-за их неблагоприятного воздействия. побочные эффекты . Кокрановский обзор лечения СДВГ у детей с тиковыми расстройствами, такими как синдром Туретта, показал, что стимуляторы в целом не усугубляют тики , но высокие дозы декстроамфетамина могут обострять тики у некоторых людей.

Повышение производительности

Когнитивной деятельности

В 2015 году систематический обзор и метаанализ высококачественных клинических испытаний показали, что при использовании в низких (терапевтических) дозах амфетамин вызывает умеренные, но однозначные улучшения когнитивных функций, включая рабочую память , долговременную эпизодическую память , тормозящий контроль и т. Д. и некоторые аспекты внимания у нормальных здоровых взрослых; Эти повышающие познавательные способности эффекты амфетамина, как известно, частично опосредуются косвенной активацией как рецептора дофамина D _{1, так} и адренорецептора α ₂ в префронтальной коре головного мозга . Систематический обзор, проведенный в 2014 году, показал, что низкие дозы амфетамина также улучшают консолидацию памяти , что, в свою очередь, приводит к лучшему восприятию информации . Терапевтические дозы амфетамина также повышают эффективность корковой сети, эффект, который способствует улучшению рабочей памяти у всех людей. Амфетамин и другие стимуляторы СДВГ также улучшают выделение задачи (мотивацию к выполнению задачи) и увеличивают возбуждение (бодрствование), в свою очередь способствуя целенаправленному поведению. Стимуляторы, такие как амфетамин, могут улучшить выполнение сложных и скучных задач и используются некоторыми студентами в качестве помощи при учебе и при сдаче экзаменов. На основании исследований самоотчетов о незаконном употреблении стимуляторов, 5–35% студентов колледжей употребляют отвлеченные стимуляторы СДВГ, которые в основном используются для повышения успеваемости, а не в качестве рекреационных наркотиков. Однако высокие дозы амфетамина, превышающие терапевтический диапазон, могут нарушать рабочую память и другие аспекты когнитивного контроля.

Физическая работоспособность

Некоторые спортсмены используют амфетамин из-за его психологических и спортивных эффектов , повышающих эффективность , таких как повышение выносливости и бдительности; однако немедицинское употребление амфетамина запрещено на спортивных мероприятиях, которые регулируются коллегиальными, национальными и международными антидопинговыми агентствами. Было показано, что у здоровых людей в терапевтических дозах перорально амфетамин увеличивает мышечную силу , ускорение, спортивные результаты в анаэробных условиях и выносливость (то есть задерживает наступление усталости ), улучшая при этом время реакции . Амфетамин улучшает выносливость и время реакции, прежде всего за счет ингибирования обратного захвата и высвобождения дофамина в центральной нервной системе. Амфетамин и другие дофаминергические препараты также увеличивают выходную мощность при фиксированных уровнях воспринимаемого напряжения , игнорируя «предохранительный выключатель», позволяя увеличить предельную температуру ядра , чтобы получить доступ к резервной мощности, которая обычно запрещена. В терапевтических дозах побочные эффекты амфетамина не ухудшают спортивные результаты; однако в гораздо более высоких дозах амфетамин может вызывать эффекты, которые серьезно ухудшают работоспособность, такие как быстрое разрушение мышц и повышение температуры тела .

Противопоказания.

Фармацевтический димезилат лиздексамфетамина противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к амфетаминовым продуктам или любому из неактивных ингредиентов препарата . Он также противопоказан пациентам, которые использовали ингибитор моноаминоксидазы (MAOI) в течение последних 14 дней. Продукты с амфетамином противопоказаны Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (USFDA) людям с историей злоупотребления наркотиками , сердечными заболеваниями , сильным возбуждением или тревогой, а также тем, кто в настоящее время страдает атеросклерозом , глаукомой , гипертиреозом или тяжелой гипертонией . USFDA рекомендует всем, у кого есть биполярное расстройство , депрессия , повышенное кровяное давление , проблемы с печенью или почками, мания , психоз , феномен Рейно , судороги , проблемы с щитовидной железой , тики или синдром Туретта, контролировать свои симптомы во время приема амфетамина. Амфетамин классифицируется в категории C при беременности в США . Это означает, что в исследованиях на животных наблюдались повреждения плода, а адекватные исследования на людях не проводились; Амфетамин по-прежнему можно назначать беременным женщинам, если потенциальные выгоды перевешивают риски. Также было показано, что амфетамин проникает в грудное молоко, поэтому USFDA советует матерям избегать грудного вскармливания при его употреблении. Из-за возможности задержки роста USFDA рекомендует контролировать рост и вес детей и подростков, которым прописаны амфетамины. Информация о назначении, одобренная Австралийским управлением терапевтических товаров, также является противопоказанием к анорексии.

Побочные эффекты

Продукты, содержащие лиздексамфетамин, имеют профиль безопасности, сравнимый с препаратами, содержащими амфетамин .

Взаимодействия

• Подкисляющие вещества: препараты, которые подкисляют мочу, такие как аскорбиновая кислота , увеличивают выведение декстроамфетамина с мочой, тем самым уменьшая период полураспада декстроамфетамина в организме.
• Подщелачивающие агенты: препараты, подщелачивающие мочу, такие как бикарбонат натрия , уменьшают выведение декстроамфетамина с мочой, тем самым увеличивая период полувыведения декстроамфетамина в организме.
• Ингибиторы моноаминоксидазы : одновременный прием ИМАО и стимуляторов центральной нервной системы, таких как лиздексамфетамин, может вызвать гипертонический криз.

Фармакология

Механизм действия

Фармакодинамика амфетамина в дофаминовом нейроне v т е через AADC Амфетамин попадает в пресинаптический нейрон через нейрональную мембрану или через DAT . Попав внутрь, он связывается с TAAR1 или проникает в синаптические пузырьки через VMAT2 . Когда амфетамин попадает в синаптические везикулы через VMAT2, он разрушает везикулярный градиент pH, что, в свою очередь, вызывает высвобождение дофамина в цитозоль (область светло-коричневого цвета) через VMAT2. Когда амфетамин связывается с TAAR1, он снижает скорость возбуждения дофаминового нейрона через калиевые каналы и активирует протеинкиназу A (PKA) и протеинкиназу C (PKC), которые впоследствии фосфорилируют DAT. PKA-фосфорилирование заставляет DAT уходить в пресинаптический нейрон ( интернализоваться ) и прекращать транспорт. PKC-фосфорилированный DAT может либо действовать в обратном направлении, либо, как PKA-фосфорилированный DAT, интернализовать и прекращать транспорт. Также известно, что амфетамин увеличивает внутриклеточный кальций, эффект, который связан с фосфорилированием DAT через CAMKIIα- зависимый путь, в свою очередь вызывающий отток дофамина.

Лисдексамфетамин - неактивное пролекарство , которое в организме превращается в декстроамфетамин, фармакологически активное соединение, которое отвечает за активность препарата. После перорального приема лиздексамфетамин расщепляется ферментами красных кровяных телец с образованием L- лизина , незаменимой аминокислоты естественного происхождения, и декстроамфетамина. Превращение лиздексамфетамина в декстроамфетамин не зависит от рН желудочно-кишечного тракта и вряд ли будет зависеть от изменений нормального времени прохождения через желудочно-кишечный тракт.

Эти оптические изомеры из амфетамина , то есть, декстроамфетамина и левамфетамина , являются агонистами TAAR1 и везикулярные транспортера моноаминов 2 ингибиторов , которые могут ввести моноаминов нейроны; это позволяет им высвобождать моноаминовые нейротрансмиттеры ( дофамин , норэпинефрин и серотонин , среди прочих) из мест их хранения в пресинаптическом нейроне , а также предотвращать обратный захват этих нейротрансмиттеров из синаптической щели .

Лисдексамфетамин был разработан с целью обеспечить длительный эффект, который сохраняется в течение дня, с уменьшением вероятности злоупотребления. Присоединение аминокислоты лизина замедляет относительное количество декстроамфетамина, доступного в кровоток. Поскольку в капсулах лиздексамфетамина отсутствует свободный декстроамфетамин, декстроамфетамин не становится доступным в результате механических манипуляций, таких как дробление или простая экстракция. Для производства декстроамфетамина из лиздексамфетамина необходим относительно сложный биохимический процесс. В отличии от Adderall , который содержит примерно равные части рацемического амфетамина и декстроамфетамин солей, lisdexamfetamine представляет собой одно- энантиомер формула декстроамфетамина. Проведенные исследования показывают, что димезилат лиздексамфетамина может иметь меньший потенциал злоупотребления, чем декстроамфетамин, и профиль злоупотребления подобен диэтилпропиону в дозировках, одобренных FDA для лечения СДВГ , но все же имеет высокий потенциал злоупотребления, когда эта дозировка превышена более чем на 100%.

Фармакокинетика.

Биодоступность амфетамина при пероральном приеме зависит от рН желудочно-кишечного тракта; он хорошо всасывается из кишечника, а биодоступность декстроамфетамина обычно превышает 75%. Амфетамин - слабое основание с p K _a 9,9; следовательно, когда рН является основным, более лекарственным средством в его липидной растворимой свободном основании формы, и больше поглощаются через богатый липидов клеточные мембраны из кишечника эпителия . И наоборот, кислый pH означает, что лекарство преимущественно находится в водорастворимой катионной (солевой) форме и меньше абсорбируется. Примерно 20% циркулирующего в кровотоке амфетамина связывается с белками плазмы . После абсорбции амфетамин легко распределяется в большинстве тканей организма, при этом высокие концентрации обнаруживаются в спинномозговой жидкости и тканях мозга .

В периоды полураспада амфетамина энантиомеров различаются и зависят от рН мочи. При нормальном pH мочи период полураспада декстроамфетамина и левоамфетамина составляет 9-11  часов и 11-14  часов соответственно. Сильно кислая моча сокращает период полураспада энантиомера до 7 часов; очень щелочная моча увеличивает период полураспада до 34 часов. Варианты с немедленным высвобождением и пролонгированным высвобождением солей обоих изомеров достигают пиковых концентраций в плазме через 3 часа и 7 часов после введения дозы соответственно. Амфетамин выводится через почки , при этом 30–40% препарата выводится в неизмененном виде при нормальном pH мочи. Когда pH мочи является щелочным, амфетамин находится в форме свободного основания, поэтому выводится меньше. Когда pH мочи ненормальный, восстановление амфетамина с мочой может варьироваться от низкого уровня 1% до высокого уровня 75%, в основном в зависимости от того, является ли моча слишком щелочной или кислой соответственно. После приема внутрь амфетамин появляется в моче в течение 3 часов. Примерно 90% проглоченного амфетамина выводится через 3 дня после последней пероральной дозы. 

Пролекарство лиздексамфетамин не так чувствительно к pH, как амфетамин, при всасывании в желудочно-кишечном тракте; после всасывания в кровоток он превращается ферментами, связанными с эритроцитами, в декстроамфетамин посредством гидролиза . Период полувыведения лиздексамфетамина обычно составляет менее 1 часа.

CYP2D6 , дофамин-β-гидроксилаза (DBH), флавин-содержащая монооксигеназа 3 (FMO3), бутират-CoA-лигаза (XM-лигаза) и глицин- N- ацилтрансфераза (GLYAT) - это ферменты, которые, как известно, метаболизируют амфетамин или его метаболиты в организме человека. Амфетамин содержит множество продуктов метаболизма, включая 4-гидроксиамфетамин , 4-гидроксиноэфедрин , 4-гидроксифенилацетон , бензойную кислоту , гиппуровую кислоту , норэфедрин и фенилацетон . Среди этих метаболитов активными симпатомиметиками являются 4-гидроксиамфетамин , 4-гидроксиноэфедрин и норэфедрин. Основные метаболические пути включают ароматическое пара-гидроксилирование, алифатическое альфа- и бета-гидроксилирование, N- окисление, N- деалкилирование и дезаминирование. Известные метаболические пути, обнаруживаемые метаболиты и метаболизирующие ферменты у людей включают следующее:

Метаболические пути амфетамина у людей 4-гидроксифенилацетон Фенилацетон Бензойная кислота Гиппуровая кислота Амфетамин Норэфедрин 4-гидроксиамфетамин 4-гидроксиноэфедрин Пара- гидроксилирование Пара- гидроксилирование Пара- гидроксилирование CYP2D6 CYP2D6 неопознанный Бета- гидроксилирование Бета- гидроксилирование DBH DBH Окислительное дезаминирование FMO3 Окисление неопознанный Конъюгация глицина XM-лигаза ГЛИАТ Основными активными метаболитами амфетамина являются 4-гидроксиамфетамин и норэфедрин; при нормальном pH мочи около 30-40% амфетамина выводится в неизмененном виде и примерно 50% выводится в виде неактивных метаболитов (нижний ряд). Остальные 10–20% выводятся в виде активных метаболитов. Бензойная кислота метаболизируется XM-лигазой в промежуточный продукт, бензоил-КоА , который затем метаболизируется GLYAT в гиппуровую кислоту.

Химия

Lisdexamfetamine является замещенным амфетамином с амидной связью , образованной конденсацией из декстроамфетамина с карбоксилатный группой из незаменимой аминокислоты L лизина . Реакция происходит с сохранением стереохимии , поэтому продукт лиздексамфетамин существует в виде единственного стереоизомера . Существует много возможных названий лиздексамфетамина на основе номенклатуры IUPAC , но обычно его называют N - [(2 S ) -1-фенил-2-пропанил] - L- лизинамид или (2 S ) -2,6-диамино- N - [(1 S ) -1-метил-2-фенилэтил] гексанамид . Реакция конденсации происходит с потерей воды:

( S ) - PhCH
₂CH (CH
₃) NH
₂   +   ( S ) - HOOCCH (NH
₂) CH
₂CH
₂CH
₂CH
₂NH
₂   → ( S , S ) - PhCH
₂CH (CH
₃) NHC (O) CH (NH
₂) CH
₂CH
₂CH
₂CH
₂NH
₂   +   H
₂О

Амин функциональных группы уязвимы к окислению на воздухе и поэтому фармацевтические препараты , содержащих их, как правило , приготовлены в виде солей , где этот фрагмент был протонированными . Это увеличивает стабильность, растворимость в воде и, превращая молекулярное соединение в ионное соединение , увеличивает температуру плавления и тем самым обеспечивает получение твердого продукта. В случае lisdexamfetamine, это достигается путем взаимодействия с двумя эквивалентами метансульфоновой кислотой с получением ди - мезилата соль, растворимый в воде (792 мг мл ^-1 ) порошка с белого до грязно-белого цвета.

PhCH
₂CH (CH
₃) NHC (O) CH (NH
₂) CH
₂CH
₂CH
₂CH
₂NH
₂   + 2  канала
₃ТАК
₃H   →   [PhCH
₂CH (CH
₃) NHC (O) CH (NH⁺
₃) CH
₂CH
₂CH
₂CH
₂NH⁺
₃] [CH
₃ТАК^-
₃]
₂

Сравнение с другими составами

Лисдексамфетамина димезилат является одним из продаваемых препаратов, доставляющих декстроамфетамин. В следующей таблице сравнивается препарат с другими фармацевтическими препаратами на основе амфетамина.

История, общество и культура

Лисдексамфетамин был разработан компанией New River Pharmaceuticals, которую приобрела компания Takeda Pharmaceuticals путем приобретения Shire Pharmaceuticals незадолго до того, как он начал продаваться. Он был разработан с целью создания более долговечной и менее используемой версии декстроамфетамина, поскольку необходимость преобразования в декстроамфетамин с помощью ферментов в эритроцитах задерживает начало его действия, независимо от пути введения.

23 апреля 2008 г. FDA одобрило лиздексамфетамин для лечения СДВГ у взрослых. 4 августа 2009 года Министерство здравоохранения Канады одобрило продажу 30 и 50 мг капсул лиздексамфетамина для использования по рецепту.

В январе 2015 года лиздексамфетамин был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для лечения компульсивного переедания у взрослых.

Квоты производства на 2016 год в США составили 29 750 килограммов.

Имена

Лисдексамфетамин является сокращением L- лизина - декстроамфетамина .

Elvanse Взрослые капсулы 50 мг и 70 мг, лежащие на упаковке (на немецком языке)

По состоянию на июль 2014 года лиздексамфетамин продавался под следующими брендами: Elvanse, Samexid, Tyvense, Venvanse и Vyvanse.

Исследовать

Депрессия

Некоторые клинические испытания, в которых лиздексамфетамин использовался в качестве дополнительной терапии с селективным ингибитором обратного захвата серотонина (СИОЗС) или ингибитором обратного захвата серотонина-норэпинефрина (ИОЗСН) для лечения резистентной депрессии, показали, что это не более эффективно, чем использование СИОЗС или ИОЗСН. в одиночестве. Другие исследования показали, что психостимуляторы усиливают действие антидепрессантов и не назначаются при лечении устойчивой депрессии. В этих исследованиях пациенты показали значительное улучшение энергии, настроения и психомоторной активности. В феврале 2014 года Шир объявил, что два поздних клинических испытания показали, что Vyvanse не является эффективным средством от депрессии.

Примечания

Справочные заметки

использованная литература

внешние ссылки

• «Лисдексамфетамин» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
• «Лисдексамфетамина димезилат» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.