Малатдегидрогеназа 2 - Malate dehydrogenase 2
Малат - дегидрогеназа, митохондриальная также известный как малат - дегидрогеназа 2 представляет собой фермент , который у человека кодируется Mdh 2 гена .
Малатдегидрогеназа катализирует обратимое окисление малата до оксалоацетата , используя систему кофакторов НАД / НАДН в цикле лимонной кислоты. Белок, кодируемый этим геном, локализован в митохондриях и может играть ключевую роль в малат-аспартатном челноке, который действует в метаболической координации между цитозолем и митохондриями.
Состав
Белок, кодируемый MDH2, существует в виде димера, что указывает на важную связь между стабильностью белка и ферментативной активностью. Каждая субъединица содержит два структурно и функционально различных домена. Первый - это НАД-связывающий домен, который существует в аминоконцевой половине каждой молекулы и содержит структуру с параллельными слоями, иначе известную как мотив складки Росмана. Основная структура связывания динуклеотидов состоит из четырех бета-листов и одной альфа-спирали. Другой домен представляет собой карбокси-концевой домен, который содержит сайт связывания субстрата и аминокислоты, необходимые для катализа. Активный центр этих ферментов находится в щели между двумя доменами. Кристаллография выявляет границу раздела димеров, которая состоит в основном из взаимодействующих альфа-спиралей, образующих компактное взаимодействие. Активные центры в этих димерных белках хорошо отделены друг от друга.
Функция
Поскольку малатдегидрогеназа тесно связана с циклом лимонной кислоты, регулирование в значительной степени зависит от продуктов TCA. Цитрат также очень сложным образом влияет на активность МДГ. Он подавляет восстановление оксалоацетата при любых условиях. Цитрат также ингибирует окисление малата, но только при низких концентрациях малата или НАД. Когда концентрации как малата, так и НАД высоки (10 ммоль / л и 5 ммоль / л соответственно), цитрат может фактически увеличивать активность MDH2. Все три эффектора (малат, оксалоацетат и цитрат) связываются с одним и тем же предполагаемым аллостерическим сайтом. Недавние исследования митохондриальной малатдегидрогеназы сосредоточены на природе процессов инактивации. Олигомерная структура MDH2 имеет множество биологических последствий. Некоторые исследования предположили, что димерная структура имеет решающее значение для ферментативной активности. Впервые был предложен возвратно-поступательный принудительно упорядоченный механизм, в котором каждая субъединица чередуется как активная и вспомогательная субъединица, но обе необходимы для активности. Этот механизм предсказывает наличие неактивного мономера и был подтвержден исследованиями, которые показали резкое снижение ферментативной активности. Исследования митохондриального MDH2 показали, что этот фермент аллостерически регулируется как комплекс. Эксперименты по связыванию показывают, что митохондриальная аспартатаминотрансфераза может связываться с комплексом альфа-кетоглутаратдегидрогеназы и что митохондриальная малатдегидрогеназа может связываться с этим бинарным комплексом с образованием тройного комплекса. Образование этого тройного комплекса позволяет низким уровням комплекса альфа-кетоглутаратдегидрогеназы в присутствии аминотрансферазы обратить ингибирование окисления малата глутаматом. Таким образом, глутамат может реагировать с аминотрансферазой в этом комплексе без подавления глутаматом продукции оксалоацетата малатдегидрогеназой в комплексе. Превращение глутамата в альфа-кетоглутарат также может быть облегчено, поскольку в триферментном комплексе оксалоацетат может напрямую передаваться от малатдегидрогеназы к аминотрансферазе. Кроме того, ассоциация малатдегидрогеназы с этими двумя другими ферментами усиливает активность малатдегидрогеназы из-за заметного снижения Km малата. Потенциальная способность аминотрансферазы напрямую переносить альфа-кетоглутарат в комплекс альфа-кетоглутаратдегидрогеназы в этой мультиферментной системе плюс способность сукцинил-КоА, продукта этого переноса, ингибировать цитрат-синтазу, может играть роль в предотвращении альфа-кетоглутарата. и цитрат от накопления в больших количествах. Это будет поддерживать каталитическую активность мультиферментной системы, потому что альфа-кетоглутарат и цитрат аллостерически ингибируют малатдегидрогеназу и диссоциируют этот фермент из мультиферментной системы.
Клиническое значение
Мутации в Mdh 2 гена были связаны с несколькими видами рака , в том числе рак матки , рака предстательной железы , феохромоцитомы и другой параганглиомы . В частности, было обнаружено, что MDH2 сверхэкспрессируется в резистентных к доксорубицину раковых клетках матки и может способствовать устойчивости к лекарствам. Поскольку MDH2 играет важную роль в перемещении малат-аспартат в производстве АТФ, его сверхэкспрессия, вероятно, обеспечивает дополнительную энергию для P-гликопротеина, чтобы выкачать химиотерапевтические препараты из клеток. Точно так же MDH2 способствует устойчивости к доцетакселу в клетках рака простаты через путь JNK , и его нокдаун снижает уровни АТФ, а также повышает чувствительность к лекарствам. Таким образом, MDH2 может быть эффективной терапевтической мишенью для улучшения лекарственного лечения рака.
Интерактивная карта проезда
|
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи.
TCACycle_WP78 править
|
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи.
Гликолиз и глюконеогенез править
|
