MLH3 - MLH3
ДНК ремонт несоответствия белок Mlh3 является белком , который в организме человека кодируется MLH3 геном .
Функция
Этот ген является членом семейства MutL-гомологов (MLH) генов репарации несоответствия ДНК (MMR). Гены MLH участвуют в поддержании целостности генома во время репликации ДНК и после мейотической рекомбинации. Белок, кодируемый этим геном, функционирует как гетеродимер с другими членами семейства. Соматические мутации в этом гене часто возникают в опухолях, проявляющих микросателлитную нестабильность, а мутации зародышевой линии связаны с наследственным неполипозным колоректальным раком 7 типа (HNPCC7). Было идентифицировано несколько альтернативно сплайсированных вариантов транскрипта, но была определена полноразмерная природа только двух вариантов транскрипта. Ортологи человеческого MLH3 также были изучены на других организмах, включая мышей и почкующихся дрожжей Saccharomyces cerevisiae .
Мейоз
Помимо своей роли в репарации ошибочного спаривания ДНК, белок MLH3 также участвует в мейотическом кроссинговере. MLH3 образует гетеродимер с MLH1, который, по-видимому, необходим для ооцитов мышей для прохождения метафазы II мейоза .
Гетеродимеры MLH1-MLH3 способствуют кроссоверам. Рекомбинация во время мейоза часто инициируется двухцепочечным разрывом ДНК (DSB), как показано на прилагаемой диаграмме. Во время рекомбинации участки ДНК на 5'-концах разрыва отрезаются в процессе, называемом резекцией . На следующем этапе инвазии цепи выступающий 3'-конец разорванной молекулы ДНК затем «вторгается» в ДНК гомологичной хромосомы, которая не разорвана, образуя петлю замещения (D-петлю). После инвазии цепи дальнейшая последовательность событий может следовать по одному из двух основных путей, ведущих к перекрестному (CO) или неперекрестному (NCO) рекомбинанту (см. Генетическая рекомбинация . Путь, ведущий к CO, включает двойное соединение Холлидея (DHJ). Для завершения рекомбинации CO необходимо устранить переходы Холлидея.
У почкующихся дрожжей Saccharomyces cerevisiae , как и у мышей, MLH3 образует гетеродимер с MLH1 . Meiotic CO требует разрешения соединений Холлидея за счет действия гетеродимера MLH1-MLH3. Гетеродимер MLH1-MLH3 представляет собой эндонуклеазу, которая делает одноцепочечные разрывы в суперспиральной двухцепочечной ДНК. MLH1-MLH3 специфически связывается с соединениями Холлидея и может действовать как часть более крупного комплекса для обработки соединений Холлидея во время мейоза . Гетеродимер MLH1-MLH3 (MutL гамма) вместе с Exo1 и Sgs1 (ортолог геликазы синдрома Блума ) определяют путь совместного разрешения молекулы, который вызывает большинство кроссоверов у почкующихся дрожжей и, следовательно, у млекопитающих.
Взаимодействия
Было показано, что MLH3 взаимодействует с MSH4 .
Рекомендации
дальнейшее чтение
- Шеррингтон Р., Рогаев Е.И., Лян Ю., Рогаева Е.А., Левеск Дж., Икеда М., Чи Х, Лин С., Ли Дж., Холман К., Цуда Т., Мар Л., Фончин Дж. Ф., Бруни А.С., Монтеси М.П., Сорби С., Райнеро И. , Pinessi L, Nee L, Chumakov I, Pollen D, Brookes A, Sanseau P, Polinsky RJ, Wasco W, Da Silva HA, Haines JL, Perkicak-Vance MA, Tanzi RE, Roses AD, Fraser PE, Rommens JM, St Джордж-Хислоп PH (июнь 1995 г.). «Клонирование гена, несущего миссенс-мутации, при семейной болезни Альцгеймера с ранним началом». Природа . 375 (6534): 754–60. DOI : 10.1038 / 375754a0 . PMID 7596406 .
- Кондо Э., Хорий А., Фукусигэ С. (апрель 2001 г.). «Взаимодействующие домены трех гетеродимеров MutL у человека: hMLH1 взаимодействует с 36 гомологичными аминокислотными остатками в hMLH3, hPMS1 и hPMS2» . Исследования нуклеиновых кислот . 29 (8): 1695–702. DOI : 10.1093 / NAR / 29.8.1695 . PMC 31313 . PMID 11292842 .
- Липкин С.М., Ван В., Столер Д.Л., Андерсон Г.Р., Кирш И., Хэдли Д., Линч Н.Т., Коллинз Ф.С. (май 2001 г.). «Анализ зародышевой линии и соматических мутаций в гене репарации несоответствия ДНК MLH3: доказательства соматической мутации при колоректальном раке» . Мутация человека . 17 (5): 389–96. DOI : 10.1002 / humu.1114 . PMID 11317354 .
- Wu Y, Berends MJ, Sijmons RH, Mensink RG, Verlind E, Kooi KA, van der Sluis T, Kempinga C, van dDer Zee AG, Hollema H, Buys CH, Kleibeuker JH, Hofstra RM (октябрь 2001 г.). «Роль MLH3 в наследственном неполипозном колоректальном раке». Генетика природы . 29 (2): 137–8. DOI : 10.1038 / ng1001-137 . PMID 11586295 .
- Santucci-Darmanin S, Neyton S, Lespinasse F, Saunières A, Gaudray P, Paquis-Flucklinger V (июль 2002 г.). «Белок MLH3, восстанавливающий несоответствие ДНК, взаимодействует с MSH4 в мейотических клетках, поддерживая роль этого гомолога MutL в мейотической рекомбинации млекопитающих». Молекулярная генетика человека . 11 (15): 1697–706. CiteSeerX 10.1.1.586.4478 . DOI : 10.1093 / HMG / 11.15.1697 . PMID 12095912 .
- Хиенонен Т., Лайхо П., Саловаара Р., Меклин Дж. П., Ярвинен Х., Систонен П., Пелтомяки П., Лехтонен Р., Нуппонен Н. Н., Лаунонен В., Карху А., Аалтонен Л. А. (август 2003 г.). «Мало доказательств участия MLH3 в предрасположенности к колоректальному раку» . Международный журнал рака . 106 (2): 292–6. DOI : 10.1002 / ijc.11218 . PMID 12800209 .
- Лензи М.Л., Смит Дж., Сноуден Т., Ким М., Фишел Р., Поулос Б.К., Коэн П.Е. (январь 2005 г.). «Чрезвычайная гетерогенность в молекулярных событиях, ведущих к установлению хиазм во время мейоза i в человеческих ооцитах» . Американский журнал генетики человека . 76 (1): 112–27. DOI : 10.1086 / 427268 . PMC 1196414 . PMID 15558497 .
- Cannavo E, Marra G, Sabates-Bellver J, Menigatti M, Lipkin SM, Fischer F, Cejka P, Jiricny J (декабрь 2005 г.). «Экспрессия HMLH3 гомолога MutL в человеческих клетках и его роль в репарации несоответствия ДНК» . Исследования рака . 65 (23): 10759–66. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-2528 . PMID 16322221 .
- Кимура К., Вакамацу А., Судзуки И., Ота Т., Нисикава Т., Ямасита Р., Ямамото Дж., Секин М., Цуритани К., Вакагури Х., Исии С., Сугияма Т., Сайто К., Исоно Ю., Ирие Р., Кусида Н., Йонеяма Т. , Otsuka R, Kanda K, Yokoi T, Kondo H, Wagatsuma M, Murakawa K, Ishida S, Ishibashi T, Takahashi-Fujii A, Tanase T, Nagai K, Kikuchi H, Nakai K, Isogai T, Sugano S (январь 2006 г.) ). «Диверсификация транскрипционной модуляции: широкомасштабная идентификация и характеристика предполагаемых альтернативных промоторов генов человека» . Геномные исследования . 16 (1): 55–65. DOI : 10.1101 / gr.4039406 . PMC 1356129 . PMID 16344560 .
- Тейлор Н.П., Пауэлл М.А., Гибб Р.К., Рейдер Дж.С., Хюттнер П.С., Тибодо С.Н., Матч Д.Г., Гудфеллоу П.Дж. (август 2006 г.). «Мутация MLH3 при раке эндометрия» . Исследования рака . 66 (15): 7502–8. DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-06-0248 . PMID 16885347 .
- Лю Х. Х., Ли И, Цзян Х. Д., Инь Х. Н., Чжан Л., Ван И, Ян Дж. (Сентябрь 2006 г.). «Скрининг мутаций гена репарации несовпадений Mlh3 при семейном раке пищевода» . Всемирный журнал гастроэнтерологии . 12 (33): 5281–6. DOI : 10,3748 / wjg.v12.i33.5281 . PMC 4088192 . PMID 16981255 .
- Корхонен М.К., Раеваара Т.Э., Лохи Х., Нистрем М. (февраль 2007 г.). «Условная ядерная локализация hMLH3 предполагает незначительную активность в репарации ошибочного спаривания и поддерживает его роль в качестве гена низкого риска при HNPCC» . Отчеты онкологии . 17 (2): 351–4. doi : 10.3892 / или 17.2.351 . PMID 17203173 .
- Эрдениз Н., Нгуен М., Дешен С.М., Лискай Р.М. (октябрь 2007 г.). «Мутации, затрагивающие предполагаемый мотив эндонуклеазы MutLalpha, влияют на множественные функции восстановления несовпадений» . Ремонт ДНК . 6 (10): 1463–70. DOI : 10.1016 / j.dnarep.2007.04.013 . PMC 2366940 . PMID 17567544 .