MSH2 - MSH2
ДНК ремонта несоответствия белок MSH2 также известный как MutS гомолог 2 или MSH2 является белком , который в организме человека кодируется MSH2 геном , который расположен на хромосоме 2 . MSH2 является ген - супрессор опухоли , и , более конкретно, ген , сторож , который кодирует несоответствие ДНК ремонт белка (КМС), MSH2, который образует гетеродимер с Msh6 , чтобы сделать человеческий MutSα ремонт несоответствие сложным. Он также димеризуется с MSH3 с образованием комплекса репарации ДНК MutSβ. MSH2 участвует во многих различных формах репарации ДНК , включая репарацию , связанную с транскрипцией , гомологичную рекомбинацию и репарацию с эксцизией оснований .
Мутации в гене MSH2 связаны с микросателлитной нестабильностью и некоторыми видами рака, особенно с наследственным неполипозным колоректальным раком (HNPCC).
Клиническое значение
Наследственный неполипозный колоректальный рак (HNPCC), иногда называемый синдромом Линча, наследуется по аутосомно-доминантному типу, когда наследования только одной копии мутировавшего гена репарации несовпадений достаточно, чтобы вызвать фенотип заболевания . Мутации в гене MSH2 составляют 40% генетических изменений, связанных с этим заболеванием, и являются основной причиной вместе с мутациями MLH1. Мутации, связанные с HNPCC, широко распространены во всех доменах MSH2, и гипотетические функции этих мутаций, основанные на кристаллической структуре MutSα, включают белок-белковые взаимодействия , стабильность , аллостерическую регуляцию , интерфейс MSH2-MSH6 и связывание ДНК . Мутации в MSH2 и других генах репарации ошибочного спаривания приводят к тому, что повреждение ДНК не восстанавливается, что приводит к увеличению частоты мутаций. Эти мутации накапливаются в течение жизни человека, чего в противном случае не произошло бы, если бы ДНК была исправлена должным образом.
Нестабильность микроспутников
Жизнеспособность генов MMR, включая MSH2, можно отслеживать с помощью микросателлитной нестабильности, теста биомаркеров, который анализирует короткие повторы последовательностей, которые очень трудно реплицировать клеткам без функционирующей системы восстановления несовпадений. Поскольку эти последовательности различаются в популяции, фактическое количество копий повторов коротких последовательностей не имеет значения, просто то, что количество, которое есть у пациента, является постоянным от ткани к ткани и во времени. Этот феномен возникает из-за того, что эти последовательности подвержены ошибкам со стороны комплекса репликации ДНК, которые затем должны быть исправлены генами восстановления несоответствия. Если они не работают, со временем произойдут либо дупликации, либо делеции этих последовательностей, что приведет к разному количеству повторов у одного и того же пациента.
71% пациентов с HNPCC демонстрируют микросателлитную нестабильность. Методы обнаружения микросателлитной нестабильности включают методы полимеразной цепной реакции (ПЦР) и иммуногистохимические (IHC) методы, проверку ДНК полимеразной цепью и иммуногистохимическое исследование уровней белков восстановления несоответствия. «В настоящее время есть свидетельства того, что универсальное тестирование MSI, начинающееся с тестирования MSI на основе IHC или ПЦР, является экономически эффективным, чувствительным, специфичным и широко распространенным».
Роль в устранении несоответствия
У эукариот от дрожжей до человека MSH2 димеризуется с MSH6 с образованием комплекса MutSα, который участвует в репарации несоответствия оснований и коротких петлях вставки / делеции. Гетеродимеризация MSH2 стабилизирует MSH6, который нестабилен из-за своего N-концевого неупорядоченного домена. Напротив, MSH2 не имеет последовательности ядерной локализации ( NLS ), поэтому считается, что MSH2 и MSH6 димеризуются в цитоплазме, а затем вместе импортируются в ядро . В димере MutSα MSH6 взаимодействует с ДНК для распознавания несовпадений, в то время как MSH2 обеспечивает стабильность, необходимую для MSH6. MSH2 может быть импортирован в ядро без димеризации до MSH6, в этом случае MSH2, вероятно, димеризуется до MSH3 с образованием MutSβ. MSH2 имеет два взаимодействующих домена с MSH6 в гетеродимере MutSα, домен, взаимодействующий с ДНК, и домен АТФазы.
Димер MutSα сканирует двухцепочечную ДНК в ядре в поисках несовпадающих оснований. Когда комплекс находит его, он исправляет мутацию АТФ- зависимым образом. Домен MSH2 MutSα предпочитает АДФ АТФ, а домен MSH6 предпочитает противоположное. Исследования показали, что MutSα сканирует только ДНК с доменом MSH2, несущим АДФ, в то время как домен MSH6 может содержать АДФ или АТФ. MutSα затем связывается с MLH1 для восстановления поврежденной ДНК.
MutSβ образуется, когда MSH2 образуется в комплексе с MSH3 вместо MSH6. Этот димер восстанавливает более длинные петли вставки / удаления, чем MutSα. Из-за природы мутаций, которые восстанавливаются этим комплексом, это, вероятно, состояние MSH2, которое вызывает фенотип микросателлитной нестабильности. Большие вставки и делеции ДНК по своей сути искривляют двойную спираль ДНК. Димер MSH2 / MSH3 может распознавать эту топологию и инициировать репарацию. Механизм, с помощью которого он распознает мутации, также отличается, потому что он разделяет две цепи ДНК, чего не делает MutSα.
Взаимодействия
Было показано, что MSH2 взаимодействует с:
Эпигенетический дефицит MSH2 при раке
Повреждение ДНК, по-видимому, является основной первопричиной рака, а недостаточная экспрессия генов репарации ДНК, по-видимому, лежит в основе многих форм рака. Если репарация ДНК недостаточна, повреждения ДНК имеют тенденцию к накоплению. Такое избыточное повреждение ДНК может увеличивать мутации из-за подверженного ошибкам синтеза трансфузии и склонного к ошибкам репарации (см., Например, опосредованное микрогомологией соединение концов ). Повышенное повреждение ДНК может также увеличить эпигенетические изменения из-за ошибок во время восстановления ДНК. Такие мутации и эпигенетические изменения могут вызвать рак .
Снижение экспрессии генов репарации ДНК (обычно вызванное эпигенетическими изменениями) очень распространено при раке и обычно намного чаще, чем мутационные дефекты генов репарации ДНК при раке. (См. Частоты эпимутаций в генах репарации ДНК .) В исследовании MSH2 при немелкоклеточном раке легкого (NSCLC) не было обнаружено никаких мутаций, в то время как 29% NSCLC имели эпигенетическое снижение экспрессии MSH2 . При остром лимфобластоидном лейкозе (ОЛЛ) мутации MSH2 не были обнаружены, в то время как 43% пациентов с ОЛЛ показали метилирование промотора MSH2, а 86% пациентов с рецидивом ОЛЛ имели метилирование промотора MSH2. Однако были обнаружены мутации в четырех других генах у пациентов с ОЛЛ, которые дестабилизировали белок MSH2, и они были дефектными у 11% детей с ОЛЛ и 16% взрослых с этим раком.
Метилирование промоторной области MSH2 гена коррелирует с отсутствием экспрессии белка в MSH2 раке пищевода, в раке легкого , не-мелкоклеточного , а в колоректальном раке . Эти корреляции предполагают, что метилирование промоторной области гена MSH2 снижает экспрессию белка MSH2. Такое метилирование промотора должно уменьшать репарацию ДНК в четырех путях, в которых участвует MSH2: репарация ошибочного спаривания ДНК , гомологичная рекомбинация с репарацией , связанная с транскрипцией , и репарация эксцизией оснований . Такое снижение репарации, вероятно, способствует накоплению избыточных повреждений ДНК и способствует канцерогенезу .
Частоты метилирования промотора MSH2 при нескольких различных формах рака указаны в таблице.
| Рак | Частота метилирования промотора MSH2 | Ref. |
|---|---|---|
| Острый лимфобластный лейкоз | 43% | |
| Рецидив острого лимфобластного лейкоза | 86% | |
| Почечно-клеточный рак | 51–55% | |
| Плоскоклеточный рак пищевода | 29–48% | |
| Плоскоклеточный рак головы и шеи | 27–36% | |
| Немелкоклеточный рак легкого | 29-34% | |
| Гепатоцеллюлярная карцинома | 10-29% | |
| Колоректальный рак | 3-24% | |
| Саркома мягких тканей | 8% |
Смотрите также
использованная литература
дальнейшее чтение
- Иржичны Дж (1994). «Рак толстой кишки и восстановление ДНК: встретились ли несовпадения в одном ряду?». Тенденции Genet . 10 (5): 164–8. DOI : 10.1016 / 0168-9525 (94) 90093-0 . PMID 8036718 .
- Фишел Р., Уилсон Т. (1997). «Гомологи MutS в клетках млекопитающих». Curr. Opin. Genet. Dev . 7 (1): 105–13. DOI : 10.1016 / S0959-437X (97) 80117-7 . PMID 9024626 .
- Lothe RA (1997). «Микросателлитная нестабильность в солидных опухолях человека». Молекулярная медицина сегодня . 3 (2): 61–8. DOI : 10.1016 / S1357-4310 (96) 10055-1 . PMID 9060003 .
- Peltomäki P, de la Chapelle A (1997). «Мутации, предрасполагающие к наследственному неполипозному колоректальному раку». Adv. Cancer Res . Достижения в исследованиях рака. 71 : 93–119. DOI : 10.1016 / S0065-230X (08) 60097-4 . ISBN 9780120066711. PMID 9111864 .
- Пападопулос Н., Линдблом А. (1997). «Молекулярная основа HNPCC: мутации генов MMR». Гм. Мутат . 10 (2): 89–99. DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1997) 10: 2 <89 :: AID-HUMU1> 3.0.CO; 2-H . PMID 9259192 .
- Каух Дж, Амбрайт Дж (2004). «Профилактика колоректального рака». Актуальные проблемы рака . 28 (5): 240–64. DOI : 10.1016 / j.currproblcancer.2004.05.004 . PMID 15375803 .
- Warusavitarne J, Schnitzler M (2007). «Роль химиотерапии при микросателлитном нестабильном (MSI-H) колоректальном раке». Международный журнал колоректальных заболеваний . 22 (7): 739–48. DOI : 10.1007 / s00384-006-0228-0 . PMID 17109103 . S2CID 6460105 .
- Вэй Кью, Сюй Х, Ченг Л. и др. (1995). «Одновременная амплификация четырех генов репарации ДНК и бета-актина в лимфоцитах человека с помощью мультиплексной обратной транскриптазы-ПЦР». Cancer Res . 55 (21): 5025–9. PMID 7585546 .
- Wilson TM, Ewel A, Duguid JR, et al. (1995). «Дифференциальная клеточная экспрессия человеческого фермента репарации MSH2 в тонком и толстом кишечнике». Cancer Res . 55 (22): 5146–50. PMID 7585562 .
- Драммонд Дж. Т., Ли Г. М., Лонгли М. Дж., Модрич П. (1995). «Выделение гетеродимера hMSH2-p160, который восстанавливает репарацию ошибочного спаривания ДНК в опухолевых клетках». Наука . 268 (5219): 1909–12. Bibcode : 1995Sci ... 268.1909D . DOI : 10.1126 / science.7604264 . PMID 7604264 .
- Колоднер Р.Д., Холл Н.Р., Липфорд Дж. И др. (1995). «Структура человеческого локуса MSH2 и анализ двух родственных связей Мьюир-Торре на наличие мутаций msh2». Геномика . 24 (3): 516–26. DOI : 10.1006 / geno.1994.1661 . PMID 7713503 .
- Wijnen J, Vasen H, Khan PM и др. (1995). «Семь новых мутаций в hMSH2, гене HNPCC, идентифицированных денатурирующим градиентным гель-электрофорезом» . Являюсь. J. Hum. Genet . 56 (5): 1060–6. PMC 1801472 . PMID 7726159 .
- Мэри Дж. Л., Епископ Т., Колоднер Р. и др. (1995). «Мутационный анализ гена hMSH2 выявляет делецию трех пар оснований в семье, предрасположенной к развитию колоректального рака». Гм. Мол. Genet . 3 (11): 2067–9. PMID 7874129 .
- Фишель Р., Эвел А., Леско М.К. (1994). «Очищенный человеческий белок MSH2 связывается с ДНК, содержащей несовпадающие нуклеотиды». Cancer Res . 54 (21): 5539–42. PMID 7923193 .
- Фишел Р., Эвел А., Ли С. и др. (1994). «Связывание несовпадающих микросателлитных последовательностей ДНК человеческим белком MSH2». Наука . 266 (5189): 1403–5. Bibcode : 1994Sci ... 266.1403F . DOI : 10.1126 / science.7973733 . PMID 7973733 .
- Лю Б., Парсонс Р. Э., Гамильтон С. Р. и др. (1994). «Мутации hMSH2 в родословных с наследственным неполипозным колоректальным раком». Cancer Res . 54 (17): 4590–4. PMID 8062247 .
- Маруяма К., Сугано С. (1994). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Джин . 138 (1–2): 171–4. DOI : 10.1016 / 0378-1119 (94) 90802-8 . PMID 8125298 .
- Фишел Р., Леско М.К., Рао М.Р. и др. (1994). «Человеческий гомолог гена-мутатора MSH2 и его связь с наследственным неполипозным раком толстой кишки». Cell . 77 (1): 167–169. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (94) 90306-9 . PMID 8156592 . S2CID 45905483 .
- Фишел Р., Леско М.К., Рао М.Р. и др. (1994). «Человеческий гомолог гена-мутатора MSH2 и его связь с наследственным неполипозным раком толстой кишки» . Cell . 75 (5): 1027–38. DOI : 10.1016 / 0092-8674 (93) 90546-3 . PMID 8252616 .
внешние ссылки
- MutS + Homolog + 2 + Protein в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)