МТ-НД4 - MT-ND4
МТ-ND4 является геном из митохондриального генома , кодирующий НАДН-убихинон оксидоредуктазы цепи 4 (ND4) белка . Белок ND4 представляет собой субъединицу НАДН-дегидрогеназы (убихинона) , которая расположена во внутренней мембране митохондрий и является крупнейшим из пяти комплексов цепи переноса электронов . Вариации гена MT-ND4 связаны с возрастной дегенерацией желтого пятна (AMD), наследственной оптической невропатией Лебера (LHON), мезиальной височной эпилепсией (MTLE) и кистозным фиброзом .
Состав
Ген MT-ND4 расположен в митохондриальной ДНК человека от 10760 до 12137 пар оснований. Ген MT-ND4 продуцирует белок 52 кДа, состоящий из 459 аминокислот. MT-ND4 является одним из семи митохондриальных генов, кодирующих субъединицы фермента NADH-дегидрогеназы (убихинона) , вместе с MT-ND1 , MT-ND2 , MT-ND3 , MT-ND4L , MT-ND5 и MT-ND6 . Этот фермент, также известный как Комплекс I , является крупнейшим из респираторных комплексов. Структура имеет L-образную форму с длинным гидрофобным трансмембранным доменом и гидрофильным доменом для периферического плеча, который включает все известные окислительно-восстановительные центры и сайт связывания NADH. MT-ND4 и остальные субъединицы, кодируемые митохондриями, являются наиболее гидрофобными из субъединиц Комплекса I и образуют ядро трансмембранной области.
Необычной особенностью гена MT-ND4 человека является перекрытие 7-нуклеотидного гена его первых трех кодонов (5'- ATG CTA AAA -3 ', кодирующего аминокислоты Met-Leu-Lys) с последними тремя кодонами MT. Ген -ND4L (5'- CAA TGC TAA -3 'кодирует Gln, Cys и Stop). Что касается рамки считывания MT-ND4L (+1), ген MT-ND4 начинается в рамке считывания +3: [CAA] [TGC] [TAA] AA по сравнению с CA [ATG] [CTA] [AAA] .
Функция
MT-ND4 представляет собой субъединицу Комплекса I дыхательной цепи, которая, как полагают, принадлежит к минимальному комплексу ядерных белков, необходимых для катализа дегидрирования NADH и переноса электронов на убихинон (кофермент Q10). Первоначально NADH связывается Complex I и передает два электрона в isoalloxazine кольцо из флавинмононуклеотида (ФМНО) протеза с образованием FMNH 2 . Электроны передаются через серию кластеров железо-сера (Fe-S) в протезной руке и, наконец, к коферменту Q10 (CoQ), который восстанавливается до убихинола (CoQH 2 ). Поток электронов изменяет окислительно-восстановительное состояние белка, что приводит к конформационному изменению и сдвигу p K ионизируемой боковой цепи, которая выкачивает четыре иона водорода из митохондриального матрикса.
Исследования случаев муковисцидоза предполагают, что экспрессия MT-ND4 косвенно регулируется активностью транспорта хлорида канала трансмембранного регулятора муковисцидоза (CFTR). Клетки с двойным электродом с канальным потоком (CFDE), эктопически экспрессирующие каналы CFTR дикого типа, были использованы для тестирования эффекта ингибиторов транспорта хлорида CFTR глибенкламида и CFTR (inh) 172 и продемонстрировали снижение экспрессии MT-ND4.
Клиническое значение
MT-ND4 - один из пяти SNP, связанных с возрастной дегенерацией желтого пятна (AMD) у американцев мексиканского происхождения.
Наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON) коррелирует с мутацией в гене MT-ND4 во многих семьях. Мутация в кодоне 340 приводит к устранению сайта Sfa NI путем преобразования высококонсервативного аргинина в гистидин . Это простой диагностический тест, с помощью которого можно определить LHON, наследственное заболевание по материнской линии, которое приводит к дегенерации зрительного нерва и сердечной дисритмии .
Аминокислотные изменения в MT-ND4, MT-ND5 и MT-ATP8 в результате мутаций в 11994, 8502 и 13 231 п.н. мтДНК значительно коррелируют у пациентов с мезиальной височной эпилепсией (MTLE) со склерозом гиппокампа . Мутация 11994 C> T гена MT-ND4 приводит к сдвигу Thr на Ile в положении 412. Геномный анализ никогда не использовался в случаях MTLE и может предоставить другой метод диагностики этого заболевания.
MT-ND4 подавляется при муковисцидозе , заболевании, которое возникает в результате мутаций в канале регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR).
Взаимодействия
Было показано, что MT-ND4 имеет 21 бинарное белок-белковое взаимодействие, включая 15 ко-комплексных взаимодействий. MT-ND4, по-видимому, взаимодействует с SP1 , ZNF16 , CTCF , GRB2 и ATM.
использованная литература
дальнейшее чтение
- Андреу А.Л., Танджи К., Бруно К., Хаджигеоргиу Г.М., Сью К.М., Джей С., Ониши Т., Шанске С., Бонилла Е., ДиМауро С. (июнь 1999 г.). «Непереносимость физических упражнений из-за бессмысленной мутации в гене ND4 мтДНК». Анналы неврологии . 45 (6): 820–3. DOI : 10.1002 / 1531-8249 (199906) 45: 6 <820 :: помощь-ana22> 3.0.co; 2-ш . PMID 10360780 .
- Торрони А., Ахилли А., Маколей В., Ричардс М., Бандельт Х. Дж. (Июнь 2006 г.). «Сбор плодов дерева мтДНК человека». Тенденции в генетике . 22 (6): 339–45. DOI : 10.1016 / j.tig.2006.04.001 . PMID 16678300 .
- Lertrit P, Noer AS, Jean-Francois MJ, Kapsa R, Dennett X, Thyagarajan D, Lethlean K, Byrne E, Marzuki S (сентябрь 1992 г.). «Новая связанная с заболеванием мутация для митохондриальной энцефалопатии, лактоацидоза и синдрома инсультоподобных эпизодов (MELAS), затрагивает субъединицу ND4 респираторного комплекса I» . Американский журнал генетики человека . 51 (3): 457–68. PMC 1682709 . PMID 1323207 .
- Лу X, Уокер Т., Макманус Дж. П., Селиги В. Л. (июль 1992 г.). «Дифференциация клеток аденокарциномы толстой кишки человека HT-29 коррелирует с повышенной экспрессией митохондриальной РНК: эффекты трегалозы на рост и созревание клеток». Исследования рака . 52 (13): 3718–25. PMID 1377597 .
- Марзуки С., Ноер А.С., Лертрит П., Тьягараджан Д., Капса Р., Уттанапхол П., Бирн Э. (декабрь 1991 г.). «Нормальные варианты митохондриальной ДНК человека и продукты трансляции: создание справочной базы данных». Генетика человека . 88 (2): 139–45. DOI : 10.1007 / bf00206061 . PMID 1757091 . S2CID 28048453 .
- Майяндер А., Хуопонен К., Савонтаус М.Л., Никоскелайнен Э., Викстрём М. (ноябрь 1991 г.). «Свойства переноса электронов НАДН: убихинонредуктаза в мутациях ND1 / 3460 и ND4 / 11778 наследственной оптической нейроретинопатии Лебера (LHON)» . Письма FEBS . 292 (1-2): 289–92. DOI : 10.1016 / 0014-5793 (91) 80886-8 . PMID 1959619 . S2CID 26368887 .
- Корманн Б.А., Шустер Х., Бернингер Т.А., Лео-Коттлер Б. (ноябрь 1991 г.). «Обнаружение мутации митохондриальной ДНК G в A в положении 11778 в немецких семьях с наследственной оптической нейропатией Лебера». Генетика человека . 88 (1): 98–100. DOI : 10.1007 / BF00204937 . PMID 1959931 . S2CID 23163944 .
- Мораес С.Т., Андреетта Ф., Бонилла Э., Шанске С., ДиМауро С., Шон Э.А. (март 1991 г.). «Репликационно-способная митохондриальная ДНК человека, лишенная промоторной области тяжелой цепи» . Молекулярная и клеточная биология . 11 (3): 1631–7. DOI : 10,1128 / MCB.11.3.1631 . PMC 369459 . PMID 1996112 .
- Уоллес, округ Колумбия, Сингх Дж., Лотт М. Т., Ходж Дж. А., Шурр Т. Г., Лезза А. М., Эльзас Л. Дж., Никоскелайнен Е. К. (декабрь 1988 г.). «Мутация митохондриальной ДНК, связанная с наследственной оптической нейропатией Лебера». Наука . 242 (4884): 1427–30. Bibcode : 1988Sci ... 242.1427W . DOI : 10.1126 / science.3201231 . PMID 3201231 .
- Чомин А., Клитер М.В., Раган К.И., Райли М., Дулиттл Р.Ф., Аттарди Дж. (Октябрь 1986 г.). «URF6, последняя неопознанная рамка считывания мтДНК человека, кодирует субъединицу НАДН-дегидрогеназы». Наука . 234 (4776): 614–8. Bibcode : 1986Sci ... 234..614C . DOI : 10.1126 / science.3764430 . PMID 3764430 .
- Чомин А., Мариоттини П., Клитер М.В., Раган К.И., Мацуно-Яги А., Хатефи Ю., Дулиттл Р.Ф., Аттарди Дж. (1985). «Шесть неопознанных рамок считывания митохондриальной ДНК человека кодируют компоненты НАДН-дегидрогеназы дыхательной цепи». Природа . 314 (6012): 592–7. Bibcode : 1985Natur.314..592C . DOI : 10.1038 / 314592a0 . PMID 3921850 . S2CID 32964006 .
- Браун WM, Прагер EM, Ван А, Уилсон AC (1982). «Последовательности митохондриальной ДНК приматов: темп и способ эволюции». Журнал молекулярной эволюции . 18 (4): 225–39. Bibcode : 1982JMolE..18..225B . DOI : 10.1007 / BF01734101 . ЛВП : 2027,42 / 48036 . PMID 6284948 . S2CID 10908431 .
- Андерсон С., Банкир А.Т., Баррелл Б.Г., де Брюин М.Х., Коулсон А.Р., Друин Дж., Эперон И.К., Нирлих Д.П., Роу Б.А., Сэнгер Ф., Шрайер П.Х., Смит А.Дж., Стаден Р., Янг И.Г. (апрель 1981 г.). «Последовательность и организация митохондриального генома человека». Природа . 290 (5806): 457–65. Bibcode : 1981Natur.290..457A . DOI : 10.1038 / 290457a0 . PMID 7219534 . S2CID 4355527 .
- Монтойя Дж., Охала Д., Аттарди Дж. (Апрель 1981 г.). «Отличительные особенности 5'-концевых последовательностей митохондриальных мРНК человека». Природа . 290 (5806): 465–70. Bibcode : 1981Natur.290..465M . DOI : 10.1038 / 290465a0 . PMID 7219535 . S2CID 4358928 .
- Де Фрис Д.Д., Вент Л.Н., Брюн Г.В., Шолте Х.Р., Хофстра Р.М., Болхуис П.А., ван Ост Б.А. (апрель 1996 г.). «Генетические и биохимические нарушения активности митохондриального комплекса I в семье с наследственной оптической нейропатией Лебера и наследственной спастической дистонией» . Американский журнал генетики человека . 58 (4): 703–11. PMC 1914692 . PMID 8644732 .
- Судойо Х., Ситпу М, Малик С., Поеспонегоро Х.Д., Марзуки С. (1999). «Наследственная оптическая нейропатия Лебера в Индонезии: две семьи с мутациями мтДНК 11778G> A и 14484T> C». Мутация человека . Приложение 1: S271-4. DOI : 10.1002 / humu.1380110186 . PMID 9452107 . S2CID 35198022 .
- Эндрюс Р.М., Кубака И., Чиннери П.Ф., Лайтаулерс Р.Н., Тернбулл Д.М., Хауэлл Н. (октябрь 1999 г.). «Повторный анализ и пересмотр кембриджской эталонной последовательности митохондриальной ДНК человека» . Генетика природы . 23 (2): 147. DOI : 10.1038 / 13779 . PMID 10508508 . S2CID 32212178 .
- Ingman M, Kaessmann H, Pääbo S, Gyllensten U (декабрь 2000 г.). «Вариации митохондриального генома и происхождение современного человека». Природа . 408 (6813): 708–13. Bibcode : 2000Natur.408..708I . DOI : 10.1038 / 35047064 . PMID 11130070 . S2CID 52850476 .
- Finnilä S, Lehtonen MS, Majamaa K (июнь 2001 г.). «Филогенетическая сеть европейской мтДНК» . Американский журнал генетики человека . 68 (6): 1475–84. DOI : 10,1086 / 320591 . PMC 1226134 . PMID 11349229 .
- Мака-Мейер Н., Гонсалес А. М., Ларруга Дж. М., Флорес С., Кабрера В. М. (2003). «Основные геномные митохондриальные линии определяют ранние человеческие экспансии» . BMC Genetics . 2 : 13. DOI : 10.1186 / 1471-2156-2-13 . PMC 55343 . PMID 11553319 .
- Херрнштадт С., Элсон Дж. Л., Фахи Е., Престон Дж., Тернбулл Д. М., Андерсон С., Гош С. С., Олефски Дж. М., Бил М. Ф., Дэвис Р. Е., Хауэлл Н. (май 2002 г.). «Анализ сокращенной медианной сети полных последовательностей кодирующей области митохондриальной ДНК для основных африканских, азиатских и европейских гаплогрупп» . Американский журнал генетики человека . 70 (5): 1152–71. DOI : 10.1086 / 339933 . PMC 447592 . PMID 11938495 .
внешние ссылки
- Масс-спектрометрическая характеристика MT-ND4 на COPaKB
- Торберн Д. Р., Рахман С. (1993–2015). «Митохондриальный ДНК-ассоциированный синдром Ли и НАРП» . В Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJ, Bird TD, Dolan CR, Fong CT, Smith RJ, Stephens K (ред.). GeneReviews [Интернет] . Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл.