МТ-НД6 - MT-ND6
МТ-ND6 является геном из митохондриального генома , кодирующий НАДН-убихинон оксидоредуктазы цепи 6 белка (Nd6). Белок ND6 представляет собой субъединицу НАДН-дегидрогеназы (убихинон) , которая расположена во внутренней мембране митохондрий и является крупнейшим из пяти комплексов цепи переноса электронов . Вариации в гене MT-ND6 человека связаны с синдромом Ли , наследственной оптической невропатией Лебера (LHON) и дистонией .
Состав
Ген MT-ND6 расположен в митохондриальной ДНК человека от 14 149 до 14 673 пар оснований. MT-ND6 - единственный ген, кодирующий белок, расположенный на L-цепи митогенома человека.
Кодируемый белок имеет массу 18 кДа и состоит из 172 аминокислот. MT-ND6 является одним из семи митохондриальных генов, кодирующих субъединицы фермента NADH-дегидрогеназы (убихинона) , вместе с MT-ND1 , MT-ND2 , MT-ND3 , MT-ND4 , MT-ND4L и MT-ND5 . Этот фермент, также известный как Комплекс I , является крупнейшим из респираторных комплексов. Структура имеет L-образную форму с длинным гидрофобным трансмембранным доменом и гидрофильным доменом для периферического плеча, который включает все известные окислительно-восстановительные центры и сайт связывания NADH. MT-ND6 и остальные субъединицы, кодируемые митохондриями, являются наиболее гидрофобными из субъединиц Комплекса I и образуют ядро трансмембранной области.
Функция
Продукт MT-ND6 представляет собой субъединицу Комплекса I дыхательной цепи, который, как полагают, принадлежит к минимальной сборке ядерных белков, необходимых для катализирования дегидрирования НАДН и переноса электронов на убихинон (кофермент Q10). Первоначально NADH связывается Complex I и передает два электрона в isoalloxazine кольцо из флавинмононуклеотида (ФМНО) протеза с образованием FMNH 2 . Электроны передаются через серию кластеров железо-сера (Fe-S) в протезной руке и, наконец, к коферменту Q10 (CoQ), который восстанавливается до убихинола (CoQH 2 ). Поток электронов изменяет окислительно-восстановительное состояние белка, что приводит к конформационному изменению и сдвигу p K ионизируемой боковой цепи, которая выкачивает четыре иона водорода из митохондриального матрикса.
Клиническое значение
Мутация AT → C в 14484 парах оснований в гене MT-ND6 была идентифицирована у людей с наследственной оптической нейропатией Лебера (LHON). Эта распространенная мутация MT-ND6 ответственна за около 14 процентов всех случаев LHON и является наиболее частой причиной этого расстройства среди людей франко-канадского происхождения. Эта мутация изменяет одну аминокислоту в белке НАДН-дегидрогеназы 6 в положении 64 с метионина на валин. Мутация T14484C связана с хорошим долгосрочным прогнозом; Люди с этим генетическим изменением имеют шанс некоторого восстановления зрения от 37 до 65 процентов. Исследователи изучают, как мутации в гене MT-ND6 приводят к наследственной оптической невропатии Лебера . Эти генетические изменения, по-видимому, препятствуют нормальному взаимодействию Комплекса I с убихиноном , что может повлиять на образование АТФ, а также может увеличить производство в митохондриях потенциально вредных молекул, называемых активными формами кислорода (АФК). Однако остается неясным, почему эффекты этих мутаций часто ограничиваются нервом, который передает визуальную информацию от глаза к мозгу (зрительный нерв). Дополнительные генетические факторы и факторы окружающей среды, вероятно, способствуют потере зрения и другим медицинским проблемам, связанным с наследственной оптической невропатией Лебера.
AG → Мутация пары оснований 14459 в гене MT-ND6 также была идентифицирована у небольшого числа людей с синдромом Ли , прогрессирующим заболеванием мозга, которое обычно проявляется в младенчестве или раннем детстве. У пораженных детей могут наблюдаться рвота, судороги , задержка развития, мышечная слабость и проблемы с движением. У людей с этим заболеванием также могут возникать сердечные заболевания , проблемы с почками и затрудненное дыхание . Эта мутация MT-ND6 G14459A заменяет аминокислоту аланин на аминокислоту валин в положении 72 белка в белке 6 цепи НАДН-убихинон оксидоредуктазы. Это генетическое изменение также было обнаружено у людей с LHON и двигательным расстройством, называемым дистонией , которое включает непроизвольные сокращения мышц, тремор и другие неконтролируемые движения. Эта мутация, по-видимому, нарушает нормальную сборку или активность комплекса I в митохондриях. Однако неизвестно, как это изменение гена MT-ND6 связано с особенностями синдрома Ли, LHON или дистонии. Также остается неясным, почему одна мутация может вызывать такие разные признаки и симптомы у разных людей.
Взаимодействия
MT-ND6 взаимодействует с NADH-дегидрогеназой [убихиноном] железо-серным белком 3 ( NDUFS3 ) и АТФ-зависимой металлопротеиназой YME1L1 .
использованная литература
дальнейшее чтение
- Тарнопольский М., Мини Б., Робинсон Б., Шелдон К., Болес Р.Г. (август 2013 г.). «Тяжелый детский синдром Ли, связанный с редкой митохондриальной мутацией ND6, m.14487T> C». Американский журнал медицинской генетики. Часть A . 161A (8): 2020–3. DOI : 10.1002 / ajmg.a.36000 . PMID 23813926 . S2CID 25888762 .
- Торрони А., Ахилли А., Маколей В., Ричардс М., Бандельт Х. Дж. (Июнь 2006 г.). «Сбор плодов дерева мтДНК человека». Тенденции в генетике . 22 (6): 339–45. DOI : 10.1016 / j.tig.2006.04.001 . PMID 16678300 .
- Johns DR, Neufeld MJ, Park RD (сентябрь 1992 г.). «Мутация митохондриальной ДНК ND-6, связанная с наследственной оптической невропатией Лебера». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 187 (3): 1551–7. DOI : 10.1016 / 0006-291X (92) 90479-5 . PMID 1417830 .
- Марзуки С., Ноер А.С., Лертрит П., Тьягараджан Д., Капса Р., Уттанапхол П., Бирн Э. (декабрь 1991 г.). «Нормальные варианты митохондриальной ДНК человека и продукты трансляции: создание справочной базы данных». Генетика человека . 88 (2): 139–45. DOI : 10.1007 / bf00206061 . PMID 1757091 . S2CID 28048453 .
- Мораес С.Т., Андреетта Ф., Бонилла Э., Шанске С., ДиМауро С., Шон Э.А. (март 1991 г.). «Репликационно-способная митохондриальная ДНК человека, лишенная промоторной области тяжелой цепи» . Молекулярная и клеточная биология . 11 (3): 1631–7. DOI : 10,1128 / MCB.11.3.1631 . PMC 369459 . PMID 1996112 .
- Одзава Т., Танака М., Сугияма С., Ино Х, Оно К., Хаттори К., Обаяси Т., Ито Т., Дегучи Х, Кавамура К. (май 1991 г.). «Пациенты с идиопатической кардиомиопатией принадлежат к одному семейству генов митохондриальной ДНК болезни Паркинсона и митохондриальной энцефаломиопатии». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях . 177 (1): 518–25. DOI : 10.1016 / 0006-291X (91) 92014-B . PMID 2043137 .
- Чомин А., Клитер М.В., Рэган К.И., Райли М., Дулиттл Р.Ф., Аттарди Дж. (Октябрь 1986 г.). «URF6, последняя неопознанная рамка считывания мтДНК человека, кодирует субъединицу НАДН-дегидрогеназы». Наука . 234 (4776): 614–8. Bibcode : 1986Sci ... 234..614C . DOI : 10.1126 / science.3764430 . PMID 3764430 .
- Чомин А., Мариоттини П., Клитер М.В., Раган К.И., Мацуно-Яги А., Хатефи Ю., Дулиттл Р.Ф., Аттарди Дж. (1985). «Шесть неопознанных рамок считывания митохондриальной ДНК человека кодируют компоненты НАДН-дегидрогеназы дыхательной цепи». Природа . 314 (6012): 592–7. Bibcode : 1985Natur.314..592C . DOI : 10.1038 / 314592a0 . PMID 3921850 . S2CID 32964006 .
- Андерсон С., Банкир А.Т., Баррелл Б.Г., де Брейн М.Х., Колсон А.Р., Друин Дж., Эперон И.К., Нирлих Д.П., Роу Б.А., Сэнгер Ф., Шрайер П.Х., Смит А.Дж., Стаден Р., Янг И.Г. (апрель 1981 г.). «Последовательность и организация митохондриального генома человека». Природа . 290 (5806): 457–65. Bibcode : 1981Natur.290..457A . DOI : 10.1038 / 290457a0 . PMID 7219534 . S2CID 4355527 .
- Монтойя Дж., Охала Д., Аттарди Дж. (Апрель 1981 г.). «Отличительные особенности 5'-концевых последовательностей митохондриальных мРНК человека». Природа . 290 (5806): 465–70. Bibcode : 1981Natur.290..465M . DOI : 10.1038 / 290465a0 . PMID 7219535 . S2CID 4358928 .
- Хораи С., Хаясака К., Кондо Р., Цугане К., Такахата Н. (январь 1995 г.). «Недавнее африканское происхождение современных людей выявлено с помощью полных последовательностей гоминоидных митохондриальных ДНК» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (2): 532–6. Bibcode : 1995PNAS ... 92..532H . DOI : 10.1073 / pnas.92.2.532 . PMC 42775 . PMID 7530363 .
- Джун А.С., Браун, доктор медицины, Уоллес, округ Колумбия (июнь 1994 г.). «Мутация митохондриальной ДНК в паре нуклеотидов 14459 гена субъединицы 6 НАДН дегидрогеназы, ассоциированная с наследственной по материнской линии наследственной оптической невропатией и дистонией Лебера» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (13): 6206–10. Bibcode : 1994PNAS ... 91.6206J . DOI : 10.1073 / pnas.91.13.6206 . PMC 44167 . PMID 8016139 .
- Де Фрис Д.Д., Вент Л.Н., Брюн Г.В., Схолте Х.Р., Хофстра Р.М., Болхуис П.А., ван Ост Б.А. (апрель 1996 г.). «Генетические и биохимические нарушения активности митохондриального комплекса I в семье с наследственной оптической нейропатией Лебера и наследственной спастической дистонией» . Американский журнал генетики человека . 58 (4): 703–11. PMC 1914692 . PMID 8644732 .
- Лео-Коттлер Б., Крист-Адлер М., Бауманн Б., Зреннер Э., Виссинджер Б. (июль 1996 г.). «Наследственная оптическая нейропатия Лебера: клинические и молекулярно-генетические результаты, полученные в семье с новой точечной мутацией в положении нуклеотида 14498 в гене ND 6». Немецкий журнал офтальмологии . 5 (4): 233–40. PMID 8854108 .
- Судойо Х., Ситпу М, Малик С., Поеспонегоро Х.Д., Марзуки С. (1999). «Наследственная оптическая нейропатия Лебера в Индонезии: две семьи с мутациями мтДНК 11778G> A и 14484T> C». Человеческая мутация . Приложение 1: S271-4. DOI : 10.1002 / humu.1380110186 . PMID 9452107 . S2CID 35198022 .
- Беш Д., Лео-Коттлер Б., Зреннер Э., Виссинджер Б. (сентябрь 1999 г.). «Наследственная оптическая нейропатия Лебера: клинические и молекулярно-генетические данные у пациента с новой мутацией в гене ND6». Архив Клинической и Экспериментальной Офтальмологии Грефе = Архив Клинических и Экспериментальных Офтальмологов Альбрехта фон Грефе . 237 (9): 745–52. DOI : 10.1007 / s004170050307 . PMID 10447650 . S2CID 25865564 .
- Эндрюс Р.М., Кубака И., Чиннери П.Ф., Лайтаулерс Р.Н., Тернбулл Д.М., Хауэлл Н. (октябрь 1999 г.). «Повторный анализ и пересмотр кембриджской эталонной последовательности митохондриальной ДНК человека» . Генетика природы . 23 (2): 147. DOI : 10.1038 / 13779 . PMID 10508508 . S2CID 32212178 .
- Ingman M, Kaessmann H, Pääbo S, Gyllensten U (декабрь 2000 г.). «Вариации митохондриального генома и происхождение современного человека». Природа . 408 (6813): 708–13. Bibcode : 2000Natur.408..708I . DOI : 10.1038 / 35047064 . PMID 11130070 . S2CID 52850476 .
- Чиннери П.Ф., Браун Д.Т., Эндрюс Р.М., Сингх-Клер Р., Риордан-Ева П., Линдли Дж., Эпплгарт Д.А., Тернбулл Д.М., Хауэлл Н. (январь 2001 г.). «Митохондриальный ген ND6 является горячей точкой для мутаций, вызывающих наследственную оптическую невропатию Лебера» . Мозг . 124 (Pt 1): 209–18. DOI : 10,1093 / мозг / 124.1.209 . PMID 11133798 .
- Finnilä S, Lehtonen MS, Majamaa K (июнь 2001 г.). «Филогенетическая сеть европейской мтДНК» . Американский журнал генетики человека . 68 (6): 1475–84. DOI : 10,1086 / 320591 . PMC 1226134 . PMID 11349229 .
- Мака-Мейер Н., Гонсалес А.М., Ларруга Дж.М., Флорес С., Кабрера В.М. (2003). «Основные геномные митохондриальные линии определяют ранние человеческие экспансии» . BMC Genetics . 2 : 13. DOI : 10.1186 / 1471-2156-2-13 . PMC 55343 . PMID 11553319 .
внешние ссылки
- Масс-спектрометрическая характеристика MT-ND6 на COPaKB
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о митохондриальном ДНК-ассоциированном синдроме Ли и NARP
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в общественном достоянии .