Злокачественная трансформация - Malignant transformation
Злокачественная трансформация - это процесс, при котором клетки приобретают свойства рака . Это может происходить как первичный процесс в нормальной ткани или вторично как злокачественное перерождение ранее существовавшей доброкачественной опухоли .
Причины
Есть много причин первичной злокачественной трансформации или туморогенеза . Большинство раковых заболеваний человека в Соединенных Штатах вызвано внешними факторами, и этих факторов в значительной степени можно избежать. Эти факторы были обобщены Доллем и Пето в 1981 году и все еще считались действительными в 2015 году. Эти факторы перечислены в таблице.
| Фактор | Расчетный процент смертей от рака |
|---|---|
| Диета | 35 год |
| Табак | 30 |
| Инфекционное заболевание | 10 |
| Репродуктивное и сексуальное поведение a | 7 |
| Занятие | 4 |
| Алкоголь | 3 |
| Солнечный свет (УФ) | 3 |
| Загрязнение | 2 |
| Лекарства и медицинские процедуры | 1 |
| Пищевые добавки | <1 |
| Промышленные товары | <1 |
a Репродуктивное и сексуальное поведение включает: количество партнеров; возраст начала менструации; ноль по сравнению с одним или несколькими живорожденными
Диета и рак толстой кишки
Рак толстой кишки представляет собой один из примеров механизмов, с помощью которых диета, главный фактор, указанный в таблице, является внешним фактором рака. Западная диета афроамериканцев в Соединенных Штатах связана с ежегодным уровнем заболеваемости раком толстой кишки 65 на 100000 человек, в то время как диета с высоким содержанием клетчатки / низким содержанием жиров у коренных африканцев в Южной Африке связана с ежегодной частотой рака толстой кишки <5. на 100000. Кормление коренных африканцев западной диетой в течение двух недель увеличило их вторичные желчные кислоты, включая канцерогенную дезоксихолевую кислоту , на 400%, а также изменило микробиоту толстой кишки. Данные, рассмотренные Саном и Като, показывают, что различия в микробиоте толстой кишки человека играют важную роль в прогрессировании рака толстой кишки.
Диета и рак легких
Второй пример, связывающий диетический компонент с раком, иллюстрируется раком легких. Было проведено два крупных популяционных исследования, одно в Италии и одно в США. В Италии исследуемая популяция состояла из двух когорт: первая - 1721 человек с диагнозом «рак легких» без тяжелого заболевания, а вторая - 1918 человек из контрольной группы без рака легких в анамнезе или каких-либо запущенных заболеваний. Все люди заполнили анкету по частоте приема пищи, включая потребление грецких орехов, фундука, миндаля и арахиса, а также указание на статус курения. В Соединенных Штатах 495 785 членов AARP были опрошены по поводу употребления арахиса, грецких орехов, семян или других орехов в дополнение к другим продуктам питания и статуса курения. В этом исследовании, проведенном в США, было выявлено 18 533 случая рака легких в течение 16 лет наблюдения. В целом, у людей из квинтиля с наивысшей частотой употребления орехов риск рака легких в итальянском исследовании был на 26% ниже, а в исследовании в США - на 14%. Аналогичные результаты были получены среди курильщиков.
Из-за табака
Самыми важными канцерогенными химическими соединениями в копченом табаке являются те, которые вызывают повреждение ДНК, поскольку такое повреждение, по-видимому, является основной первопричиной рака. Каннингем и др. объединили вес микрограмма соединения в дыме одной сигареты с известным генотоксическим эффектом на микрограмм для определения наиболее канцерогенных соединений в сигаретном дыме. Эти соединения и их генотоксические эффекты перечислены в статье « Сигарета» . В тройку лидеров входят акролеин , формальдегид и акрилонитрил , все известные канцерогены .
Из-за инфекции
Вирусы
В 2002 году Международное агентство по изучению рака Всемирной организации здравоохранения подсчитало, что 11,9% случаев рака человека вызываются одним из семи вирусов (см. Обзорную таблицу онковирусов ). Это вирус Эпштейна-Барра (EBV или HHV4); Вирус герпеса, связанный с саркомой Капоши (KSHV или HHV8); Вирусы гепатита B и гепатита C (HBV и HCV); Человеческий Т-лимфотрофный вирус 1 (HTLV-1); Полиомавирус клеток Меркеля (MCPyV); и группа альфа- вирусов папилломы человека (ВПЧ).
Бактерии
Helicobacter pylori и рак желудка
В 1995 г. эпидемиологические данные показали, что инфекция Helicobacter pylori увеличивает риск рака желудка. Совсем недавно экспериментальные данные показали, что инфицирование cagA-положительными штаммами бактерий Helicobacter pylori приводит к тяжелым степеням воспаления и окислительному повреждению ДНК, что приводит к прогрессированию рака желудка.
Другие роли бактерий в канцерогенезе
Perera et al. сослался на ряд статей, указывающих на роль бактерий в других формах рака. Они указали на отдельные исследования роли Chlamydia trachomatis при раке шейки матки, Salmonella typhi при раке желчного пузыря, а также Bacteroides fragilis и Fusobacterium nucleatum при раке толстой кишки. Меурман недавно обобщил доказательства связи микробиоты полости рта с канцерогенезом. Хотя эти исследования наводят на размышления, они нуждаются в дальнейшем подтверждении.
Общие факторы, лежащие в основе рака
Мутации
Одной из основных общих черт рака является генетическая мутация, приобретенная либо по наследству, либо, что более часто, в результате мутаций в соматической ДНК с течением времени. При раке важными считаются мутации, которые изменяют гены, кодирующие белок ( экзом ). Как Vogelstein et al. Отметим, что типичная опухоль содержит от двух до восьми мутаций «гена-водителя» экзома и большее количество мутаций экзома, которые являются «пассажирами», которые не дают преимущества в селективном росте.
Раковые заболевания также обычно имеют нестабильность генома , которая включает высокую частоту мутаций в некодирующей ДНК , составляющей около 98% генома человека. Среднее количество мутаций последовательности ДНК во всем геноме ткани рака груди составляет около 20 000. В средней меланоме (где меланомы имеют более высокую частоту мутаций экзома ) общее количество мутаций последовательности ДНК составляет около 80 000.
Эпигенетические изменения
Подавление транскрипции
Вторая общая черта рака - это измененная эпигенетическая регуляция транскрипции . При раке потеря экспрессии генов происходит примерно в 10 раз чаще из-за подавления эпигенетической транскрипции (вызванного, например, гиперметилированием промотора CpG-островков ), чем из-за мутаций. Как Vogelstein et al. Отметим, что при колоректальном раке обычно бывает от 3 до 6 мутаций водителя и от 33 до 66 мутаций автостопщика или пассажира. Напротив, частота эпигенетических изменений намного выше. В опухолях толстой кишки по сравнению с соседней слизистой оболочкой толстой кишки, имеющей нормальный вид, имеется от 600 до 800 сильно метилированных CpG-островков в промоторах генов в опухолях, в то время как соответствующие CpG-островки не метилированы в соседней слизистой оболочке. Такое метилирование отключает экспрессию гена так же полностью, как и мутация. Около 60–70% генов человека имеют островок CpG в промоторной области. При раке толстой кишки, в дополнение к гиперметилированным генам, несколько сотен других генов имеют гипометилированные (недостаточно метилированные) промоторы, что приводит к включению этих генов, когда они обычно были бы выключены.
Посттранскрипционное молчание
Эпигенетические изменения также выполняются другим важным регуляторным элементом - микроРНК (миРНК). У млекопитающих эти небольшие некодирующие молекулы РНК регулируют около 60% транскрипционной активности генов, кодирующих белок. Эпигенетическое молчание или эпигенетическая сверхэкспрессия генов miRNA, вызванная аберрантным метилированием ДНК промоторных областей, контролирующих их экспрессию, является частым явлением в раковых клетках. Было обнаружено, что почти треть промоторов miRNA, активных в нормальных клетках молочной железы, гиперметилирована в клетках рака молочной железы, и это в несколько раз большая доля промоторов с измененным метилированием, чем обычно наблюдается для генов, кодирующих белок. Другие промоторы микроРНК гипометилированы при раке молочной железы, и в результате эти микроРНК сверхэкспрессируются. Некоторые из этих сверхэкспрессированных микроРНК имеют большое влияние на прогрессирование рака груди. BRCA1 обычно экспрессируется в клетках груди и других тканей, где он помогает восстанавливать поврежденную ДНК или разрушать клетки, если ДНК не может быть восстановлена. BRCA1 участвует в восстановлении хромосомных повреждений и играет важную роль в безошибочном восстановлении двухцепочечных разрывов ДНК. Экспрессия BRCA1 снижена или не обнаруживается в большинстве случаев рака молочной железы высокой степени злокачественности. Только около 3–8% всех женщин с раком груди несут мутацию в BRCA1 или BRCA2. Гиперметилирование промотора BRCA1 присутствовало только в 13% неотобранных первичных карцином молочной железы. Однако было обнаружено, что при раке груди в среднем примерно в 100 раз больше miR-182 по сравнению с нормальной тканью груди. В клеточных линиях рака молочной железы наблюдается обратная корреляция уровней белка BRCA1 с экспрессией miR-182. Таким образом, оказывается, что большая часть снижения или отсутствия BRCA1 при раке протоков молочной железы высокой степени может быть обусловлена сверхэкспрессией miR-182. Помимо miR-182, пара почти идентичных микроРНК, miR-146a и miR-146b-5p, также подавляют экспрессию BRCA1. Эти две микроРНК сверхэкспрессируются в трижды отрицательных опухолях, и их сверхэкспрессия приводит к инактивации BRCA1. Таким образом, miR-146a и / или miR-146b-5p также могут вносить вклад в снижение экспрессии BRCA1 при этих тройных отрицательных формах рака молочной железы.
Посттранскрипционная регуляция с помощью микроРНК происходит либо посредством подавления трансляции целевой мРНК, либо посредством деградации целевой мРНК, посредством комплементарного связывания, в основном со специфическими последовательностями в трех первичных нетранслируемых областях мРНК целевого гена. Механизм подавления трансляции или деградации мРНК-мишени реализуется посредством комплекса индуцированного РНК молчания (RISC).
Подавление гена репарации ДНК
Замалчивание гена репарации ДНК гиперметилированием или другим эпигенетическим изменением, по-видимому, является частым шагом на пути к развитию рака. Как резюмируется в обзоре, гиперметилирование промотора гена репарации ДНК MGMT встречается в 93% случаев рака мочевого пузыря, 88% рака желудка, 74% рака щитовидной железы, 40–90% рака прямой кишки и 50% рака мозга. Кроме того, промотор гиперметилирование ДНК гены репарации LIG4 , NEIL1 , банкомат , MLH1 или FANCB происходит на частотах между 33% до 82% в одном или более из головы и шеи рака , рака легких немелкоклеточные-клеток или не-мелкоклеточных рак легких рак плоскоклеточный клеток. Кроме того, в статье АТФ-зависимая геликаза синдрома Вернера указывается, что ген репарации ДНК WRN имеет промотор, который часто гиперметилирован при различных формах рака, причем гиперметилирование WRN происходит в 11–38% колоректального отдела , головы и шеи , желудка , простаты , рак молочной железы , щитовидной железы , неходжкинской лимфомы , хондросаркомы и остеосаркомы .
Такое молчание, вероятно, действует аналогично мутации зародышевой линии в гене репарации ДНК и предрасполагает клетку и ее потомков к развитию рака. В другом обзоре указывается, что, когда ген, необходимый для репарации ДНК, заглушается эпигенетически, репарация ДНК имеет тенденцию быть недостаточной, и повреждения ДНК могут накапливаться. Повышенное повреждение ДНК может вызвать увеличение количества ошибок во время синтеза ДНК, что приведет к мутациям, вызывающим рак.
Вызвано тяжелыми металлами
Все тяжелые металлы кадмий , мышьяк и никель являются канцерогенными, если их содержание превышает определенные уровни.
Кадмий, как известно, канцерогенен, возможно, из-за снижения репарации ДНК. Lei et al. оценили пять генов репарации ДНК у крыс после воздействия на крыс низких уровней кадмия. Они обнаружили, что кадмий вызывает репрессию трех генов репарации ДНК: XRCC1, необходимого для эксцизионной репарации оснований , OGG1, необходимого для эксцизионной репарации оснований, и ERCC1, необходимого для эксцизионной репарации нуклеотидов . Репрессия этих генов происходила не из-за метилирования их промоторов.
Канцерогенность мышьяка была рассмотрена Bhattacharjee et al. Они обобщили роль мышьяка и его метаболитов в возникновении окислительного стресса, приводящего к повреждению ДНК. Помимо повреждения ДНК, мышьяк также вызывает репрессию нескольких ферментов репарации ДНК как в пути эксцизионной репарации оснований, так и в пути эксцизионной репарации нуклеотидов . Bhattacharjee et al. далее рассмотрена роль мышьяка в возникновении дисфункции теломер, остановки митоза, дефектного апоптоза, а также в изменении метилирования промотора и экспрессии miRNA. Каждое из этих изменений может способствовать канцерогенезу, вызванному мышьяком.
Соединения никеля являются канцерогенными, и профессиональное воздействие никеля связано с повышенным риском рака легких и носа. Соединения никеля проявляют слабую мутагенную активность, но они значительно изменяют транскрипционный ландшафт ДНК подвергшихся воздействию людей. Arita et al. исследовали мононуклеарные клетки периферической крови восьми рабочих никель-аффинажного завода и десяти рабочих, не подвергавшихся воздействию. Они обнаружили 2756 дифференциально экспрессируемых генов с 770 генами с повышенной экспрессией и в 1986 году генами с пониженной регуляцией. Гены репарации ДНК были значительно перепредставлены среди дифференциально экспрессируемых генов, при этом 29 генов репарации ДНК были репрессированы у рабочих никелевого завода, а два - сверхэкспрессированы. Изменения в экспрессии генов, по-видимому, связаны с эпигенетическими изменениями гистонов, метилированием промоторов генов и гиперметилированием по крайней мере микроРНК miR-152.
Клинические признаки
Злокачественную трансформацию клеток доброкачественной опухоли можно обнаружить при патологическом исследовании тканей. Часто клинические признаки и симптомы указывают на злокачественную опухоль. Врач во время изучения истории болезни может обнаружить изменения в размере или ощущениях пациента, а при непосредственном осмотре - изменение самого поражения .
Оценка риска может быть сделана и известна для определенных типов доброкачественных опухолей, которые, как известно, претерпевают злокачественную трансформацию. Один из наиболее известных примеров этого явления - прогрессирование невуса в меланому .
Смотрите также
использованная литература
- Монти М (2000). L'ulcera cutanea: Approccio multidisciplinare alla diagnosi ed al trattamento (на итальянском языке). Милан: Спрингер. ISBN 978-88-470-0072-8.
- Франческо М (2001). Trattato di Clinica e terapia chirurgica (на итальянском языке). Падуя: Пиччин. ISBN 978-88-299-1566-8.
- Фишман-младший, Паркер М.Г. (1991). «Злокачественные и хронические раны: язва Марджолина». J. Ожоговое лечение Rehabil . 12 (3): 218–23. DOI : 10.1097 / 00004630-199105000-00004 . PMID 1885637 .