В-клеточная лимфома маргинальной зоны - Marginal zone B-cell lymphoma

В-клеточные лимфомы маргинальной зоны
Другие имена Лимфомы маргинальной зоны (МЗЛ)
Лимфома маргинальной зоны - почка - high mag.jpg
ЭМЗЛ проникает в ткань почек.
Типы Экстранодальная лимфома маргинальной зоны, лимфома маргинальной зоны селезенки и лимфома узловой маргинальной зоны.

Маргинальной зоны лимфомы В-клеток , также известные как маргинальные зоны лимфом ( MZLs ), представляют собой гетерогенную группу лимфом , которые вытекают из злокачественной трансформации в краевой зоне В-клеток . В-клетки маргинальной зоны представляют собой врожденные лимфоидные клетки, которые обычно функционируют за счет быстрого усиления иммунных ответов антител IgM на антигены, например, представленные инфекционными агентами и поврежденными тканями. Это лимфоциты линии B-клеток, которые образуются и созревают во вторичных лимфоидных фолликулах, а затем перемещаются в маргинальные зоны лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой (т. Е. MALT), селезенку или лимфатические узлы . Лимфоидная ткань, связанная со слизистой оболочкой, представляет собой диффузную систему небольших концентраций лимфоидной ткани, обнаруживаемую в различных участках подслизистой оболочки тела, таких как желудочно-кишечный тракт , рот , носовая полость , глотка , щитовидная железа , грудь , легкие , слюнные железы , глаза , кожа. и селезенка человека .

В 2016 году Всемирная организация здравоохранения классифицировала MZL на три различных типа. Экстранодальные лимфомы маргинальной зоны (EMZL) - это MZL, которые развиваются в экстранодальных тканях. Большинство EMZL развиваются при MALT и часто называются экстранодальными MZL ассоциированной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани или, проще говоря, MALT-лимфомами. Лимфомы маргинальной зоны селезенки (SMZL) - это MZL, которые изначально ограничиваются селезенкой, костным мозгом и кровью. Узловые лимфомы маргинальной зоны (НМЗ) представляют собой МЗЛ, изначально ограниченные лимфатическими узлами, костным мозгом и кровью. Хотя все эти MZL включают злокачественные B-клетки, они различаются не только тканями, в которые они вовлечены, но также их патофизиологией , клиническими проявлениями, прогнозами и методами лечения.

MZL составляют 5-17% всех неходжкинских лимфом, причем экстранодальные, селезеночные и узловые формы составляют 50-70%, ~ 20% и ~ 10% всех MZL. Три подтипа MZL чаще встречаются у пожилых людей (возраст 65–68 лет) и представляют собой вялотекущие заболевания, которые у людей без симптомов можно сначала лечить с помощью стратегии бдительного ожидания . Однако NMZL имеет несколько худший долгосрочный результат, чем другие подтипы, и любой из подтипов MZL может в небольшом проценте случаев прогрессировать до более агрессивной лимфомы, особенно диффузной большой B-клеточной лимфомы . Одной из наиболее отличительных черт MZL является то, что многие случаи связаны с постоянным моделированием иммунной системы хроническим воспалением, которое сопровождает инфекции или аутоиммунные заболевания . Случаи MZL, связанные с определенными инфекционными патогенами, можно вылечить с помощью лечения, направленного на патогены, вызывающие эти инфекции или связанные с ними.

Лимфома экстранодальной маргинальной зоны

EMZL - это форма MZL, при которой B-клетки злокачественной маргинальной зоны первоначально проникают в ткани MALT желудка (50-70% всех EMZL) или, реже, в пищевод , тонкий кишечник , толстую кишку , прямую кишку , конъюнктиву глаза. , носовые ходы , глотка , легкие, бронхи , вульва , влагалище , кожа , грудь , вилочковая железа , мозговые оболочки (т.е. оболочки ), которые окружают головной и спинной мозг или другие органы. Эти EMZL подразделяются на подтипы в зависимости от вовлеченного органа (ов). Например, ЭМЗЛ желудка называется первичной ЭМЗЛ желудка. Независимо от подтипа, эти EMZL имеют сходные патофизиологические (т. Е. Нарушенные физиологические процессы , вызывающие заболевание) и гистопатологические (т. Е. Микроскопические особенности пораженных тканей ). Однако подтипы различаются по проявлениям, прогрессированию, тяжести, лечению и побуждающим факторам. В следующих двух разделах описаны общие патофизиологические и гистопатологические особенности, обнаруженные у всех подтипов EMZL. В этих двух разделах представлены особенности, характерные для каждого подтипа EMZL.

Патофизиология

В развитии EMZL участвует множество факторов. В небольшом количестве случаев заболевание чаще встречается у пациентов, у которых в семейном анамнезе есть гематологические злокачественные новообразования, особенно лейкемия, или различные аутоиммунные заболевания, такие как синдром Шегрена и красная волчанка . Унаследованные генетические факторы, общие факторы окружающей среды и другие, еще не идентифицированные, факторы могут лежать в основе этих повышенных рисков развития EMZL. Еще одним ключевым фактором в инициировании многих случаев EMZL является хроническое воспаление, вызванное хронической инфекцией или аутоиммунной реакцией. Хроническое воспаление стимулирует В-клетки перестраивать свой локус тяжелой цепи иммуноглобулина таким образом, чтобы они кодировали рецепторы В-клеток, которые распознают неестественные антигены, представленные поврежденными объектами и / или инфекционными агентами, лежащими в основе воспаления. Эта перестройка приводит к тому, что В-клетки реагируют на ненормальные антигены, приобретая черты маргинальных В-клеток и чрезмерно пролиферируя. Как следствие, эти В-клетки постепенно приобретают хромосомные аномалии , генные мутации и / или нерегулируемые гены, которые способствуют их злокачественному развитию. Приобретенные геномные аномалии, обнаруженные в EMZL, наряду с частотой встречаемости в определенных подтипах EMZL, включают следующее.

  • Хромосомные транслокации : 1) происходит транслокация длинного (или «q») плеча хромосомы 11 в положение 21 с плечом q хромосомы 18 в положении 21 (обозначено как транслокация at (11; 18) (q21; q21)). в 24% желудочного, 38% легкого и редко в других подтипах EMZL. Эта транслокация помещает часть гена API2 с частью гена MALT1 для создания слитого гена, который кодирует слитый белок Api2-Malt1 . Этот химерный белок способствует непрерывной активации фактора транскрипции , NF-kB . NF-κB контролирует экспрессию различных генов, которые увеличивают выживаемость, продукцию цитокинов и другие потенциально злокачественные формы поведения клеток. 2) Транслокация t (14; 18) (q32; q21) происходит в 7% придатков глаза, 6% легких и редко, если вообще возникает, в других случаях EMZL. Это вызывает сверхэкспрессию Malt1. Этот белок косвенно подавляет запрограммированную гибель клеток, продлевая выживаемость клеток, а также способствует активации NF-κB. 3) Транслокация t (1; 14) (p22; q32) («p» означает короткое плечо хромосомы) происходит в ~ 9% легких, ~ 4% желудка и редко, если вообще возникает, в других случаях EMZL. . Эта транслокация вызывает сверхэкспрессию гена BCL10 . Белок Bcl10 способствует активации NF-κB. 4) Транслокация t (3; 14) (p13; q32) происходит в редких случаях EMZL и, как полагают, вызывает сверхэкспрессию гена FOXP1 . Белок FoxP1 стимулирует выработку факторов транскрипции, таких как PRDM1 , IRF4 и XBP1, которые способствуют созреванию B-клеток в плазматические клетки. 5) Три транслокации: t (1; 14) (p21; q32), t (5; 14) (q34; q32), t (9; 14) (p24; q32) и t (X; 14) (p11 .4; q32), встречаются в редких случаях EMZL, но их влияние на развитие злокачественности неизвестно.
  • Генное inactivations и мутация: 1) Инактивация или TNFAIP3 ген из - за его удаление на хромосоме 6 о положении 23 (т.е. 6q23 делеция) или его мутации происходят в основном в глазных придатках, слюнных железах и щитовидная железа EMZL. Инактивация TNFAIP3 обычно происходит в случаях, когда отсутствуют какие-либо из указанных выше транслокаций хромосом. Продукт этого гена, фактор некроза опухоли, альфа-индуцированный белок 3, действует, чтобы нарушить активацию NF-κB. 2) Мутации с усилением функции в гене MYD88 встречаются примерно в 5% случаев EMZL придатков глаза. Продукт этого гена, первичный ответ миелоидной дифференцировки 88, непрерывно активирует NF-κB, а также факторы транскрипции STAT3 и AP1 . 3) Инактивация мутации в Notch1 (8% всех случаев) и Notch2 (8% всех случаев) гены встречаются в EMZL. Продуктами этих генов являются белки рецепторов клеточной поверхности, которые при связывании со своими активирующими лигандами перемещаются в ядро ​​клетки и способствуют активации генов, контролирующих развитие, пролиферацию, выживание и миграцию В-клеток.

Многие подтипы EMZL связаны с инфекционными агентами или аутоиммунными заболеваниями, которые могут способствовать их злокачественному развитию. В следующей таблице представлены данные об этих подтипах EMZL; ткани, которые они затрагивают; инфекционные агенты / аутоиммунные заболевания, которые могут лежать в основе развития подтипов EMZL; сила доказательств, связывающих эти инфекционные агенты / аутоиммунные заболевания с их злокачественными новообразованиями; заболеваемость (то есть процент) случаев с подтипом EMZL, связанным с инфекционным агентом / аутоиммунным заболеванием; и некоторые химерные гены, экспрессируемые неопластическими B-клетками подтипа EMZL.

Подтип Вовлеченные ткани Инфекционный агент или аутоиммунное заболеваниеn Сила доказательств Заболеваемость Экспрессия химерных генов (в процентах случаев)
Первичная ЭМЗЛ желудка желудок Helicobacter pylori подтвержденный ~ 80% BIRC3-MALT1 (23%), IGH-FOXP1 (3%), IGH-BCL-10 (2%) и IGH-MALT1 (1%)
Первичная ЭМЗЛ желудка желудок Helicobacter heilmannii sensu lato вероятно <1% аналогично антибиотикам, используемым для лечения Helicobacter pylori
Первичная слюнная железа ЭМЗЛ слюнные и слезные железы Синдром Шегрена подтвержденный ~ 4,3% IGH-MALT1 (6%), BIRC3-MALT1 (2%) и IGH-BCL-10 (1%)
Первичная ЭМЗЛ щитовидной железы щитовидная железа Тиреоидит Хашимото подтвержденный ~ 0,5% ICH-FOXP1 (50%) и BIRC3-MALLT1 (9%)
Первичные придатки глаза EMZL глазная аденекса (то есть орбита , конъюнктива и веки ) Chlamydia psittaci наводящий на размышления 10-50% IGH-FOXP1 (20%), IGH-MALT1 16%) и BIRC3-MALT1 (7%)
Первичная кожная ЭМЗЛ кожа Borrelia burgdorferi наводящий на размышления Переменная IGH-FOXP1 (10%), IGH-MALT1 (7%) и BIRC3-MALT1 (4%)
Первичная ЭМЗЛ тонкого кишечника тонкий кишечник Campylobacter jejuni низкий Переменная BIRC3-MALT1 (19%) и IGH-BCL10 (7%)
Первичная легочная ЭМЗЛ легкое Achromobacter xylosoxidans низкий <50% BIRC3-MALT1 (45%), IGH-BCL10 (8%) и IGH-MALT1 (7%)

Гистопатология

Гистопатологическая (т.е. микроскопическое) исследование EMZL поражений , как правило , показывает неопределенно шаровидным графитом или диффузное образец клеток. Злокачественные клетки в этих поражениях имеют в различных пропорциях морфологию лимфоцитов малого и среднего размера, центроцитоподобных B-клеток, центробластоподобных B-клеток, моноцитоподобных B-клеток, плазматических клеток B-клеток и / или большие В-клетки. Когда большие В-клетки образуют выступающие листы, которые четко отделены от клеток с другими злокачественными морфологиями низкой степени злокачественности, заболевание может трансформироваться в гораздо более агрессивное злокачественное новообразование, диффузную крупную В-клеточную лимфому . Это преобразование происходит у ~ 18% пациентов в среднем через 4–5 лет после первоначального диагноза EMZL. Иммунофенотипирование больших неопластических В-клеток в этих поражениях показывает, что они экспрессируют CD20, но не CD3- маркерные белки В-клеток поверхностной мембраны . Клетки почти всегда экспрессируют BCL2 и могут экспрессировать маркерные белки MNDA (~ 70% случаев), CD23 (~ 33% случаев) и CD5 (~ 20% случаев), но не экспрессируют маркерный белок циклина D1 . -клеточный маркер, CD10 или BCL6 .

Подтипы, диагностика, лечение и прогноз

Существуют различные подтипы EMZL в зависимости от органов, в которые они вовлечены. Почти все эти подтипы встречаются в лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой пораженного органа, и часто называются MALT-лимфомами пораженного органа (например, MALT-лимфомой желудка). Однако эти лимфомы также называют первичными ЭМЗЛ пораженного органа (например, первичная ЭМЗЛ желудка). Хотя оба термина используются здесь для этих подтипов, первичный (вовлеченный орган) EMZL является предпочтительным для обозначения того, что подтип EMZL первоначально развился в указанной ткани и может оставаться ограниченным для нее. Однако примерно в 30% случаев происходит диссеминация в другие места, преимущественно в лимфатические узлы и в редких случаях в костный мозг . Злокачественные В-клетки этих подтипов также могут циркулировать в крови, но это очень редко. Независимо от подтипа EMZL или его распространения в другие ткани, прогноз для этих лимфом хороший с 5-летней общей выживаемостью, как правило, от 86% до 95%.

Первичный желудочный

Helicobacter pylori - это бактерия, которая часто вызывает язву желудка и является основной причиной первичной ЭМЗЛ желудка.

Первичная EMZL желудка, также называемая первичной MALT-лимфомой желудка или, чаще, просто MALT-лимфомой желудка, обычно является вялотекущим заболеванием, которое примерно в 10% случаев также затрагивает другие участки желудочно-кишечного тракта и / или не-желудочно-кишечного тракта. Пациенты обычно обращаются на ранней стадии заболевания с различными симптомами, такими как тошнота , рвота, несварение желудка, боль в верхней части живота и желудочное кровотечение, на что указывают кашель с кровью, кровянистые испражнения и / или железодефицитная анемия . В редких случаях пациенты обращаются с перфорацией желудка или симптомами группы В, такими как лихорадка и ночная потливость . У людей с хронической инфекцией Helicobacter pylori также может быть неприятный запах изо рта . Эндоскопическое обследование и биопсия поражений и эндоскопическое ультразвуковое исследование верхних отделов желудочно-кишечного тракта выявляют поражения, чаще всего в антральном отделе привратника желудка , которые представляют собой поверхностные эрозии слизистой оболочки, неглубокие язвы, узелки, увеличенные морщины и / или утолщение стенки желудка. . Гистопатология первичных поражений MALT желудка, а также маркерные белки и геномные аномалии, экспрессируемые злокачественными клетками в этих поражениях, приведены в разделе «Гистопатология». Первичная ЭМЗЛ желудка связана с инфицированием желудка Helicobacter pylori в> 80% случаев или Helicobacter heilmannii sensu lato в <1% случаев. Признаки того, что Helicobactor pylori желудка является причиной ЭМЗЛ желудка, включают: положительный результат дыхательного теста на мочевину ; положительный анализ кала , обнаруживающий в кале пациента антиген возбудителя; положительный тест на уреазу в биопсийном образце ткани; положительный анализ сыворотки или цельной крови с использованием специфических антител, направленных против возбудителя; и рост патогена в тканевых культурах биопсированной ткани. Helicobacter heilmannii sensu lato обозначает по меньшей мере 11 различных видов Helicobactor, 5 из которых, как известно, инфицируют желудок человека. Было сложнее определить, что Helicobacter heilmannii sensu lato вызывает заболевание желудка у человека, потому что дыхательный тест на мочевину реже дает положительный результат при заражении этими видами, антитела, направленные против них, как правило, недоступны, и их трудно выращивать в культуре. . Таким образом, диагноз Helicobacter heilmannii sensu lato зависит от гистологического обнаружения микроорганизма в тканях или фекальном материале с использованием специальных методов окрашивания серебром и последующего секвенирования определенных генов (например, уреазы A, уреазы B, белка теплового шока 60 и / или субъединицы гиразы B) в ДНК организмов и / или 23sРНК организмов. «Лечение локализованной (например, стадии I и II по Анн- Арбору ) Helicobactor pylori- позитивной первичной ЭМЗЛ желудка использует любой из нескольких различных протоколов эрадикации Helicobacter pylori . Эти протоколы включают ингибитор протонной помпы (например, омепразол или лансопразол ) плюс любую из нескольких различных комбинаций антибиотиков (например, кларитромицин + амоксициллин или левофлоксацин + нитазоксанид + доксициклин ). Точная схема приема лекарств выбирается на основе известной или предполагаемой устойчивости возбудителя к этим антибиотикам в отдельных случаях. Режим назначается в течение 7–14 дней с последующим тестированием в течение 4 недель на наличие патогена путем выдыхания мочевины или анализа стула на антиген. Если первоначальная схема лечения не способна уничтожить патоген, пациенты получают лечение по второй схеме с использованием комбинации трех или четырех препаратов (например, ингибитор протонной помпы + субцитрат висмута + тетрациклин + метронидазол ). Ликвидация возбудителя проходит успешно в 70-95% случаев. Недавно сообщалось , что последовательная схема лечения (т.е. ингибитор протонной помпы + амоксициллин с последующим применением ингибитора протонной помпы + кларитромицин + тинидазол ) уничтожает патоген в> 90% случаев. Пациенты с поражениями, которые содержат хромосомную транслокацию (11; 18) или t (1; 14) и, следовательно, экспрессируют химерный белок BIRC3-MALT1 или IGH-BCL10, соответственно, имеют повышенную вероятность устойчивости к протоколам эрадикации Helicobactor pylori . Примерно у 50-80% пациентов, у которых была эрадикация патогена, в течение 3–28 месяцев развивается ремиссия и длительный клинический контроль лимфомы. Лучевая терапия желудка и окружающих (т. Е. Перижелудочных ) лимфатических узлов была использована для успешного лечения: a) локализованного Helicobactor pylori- положительного первичного EZML желудка, при котором патоген не был уничтожен указанными протоколами лечения; б) локализованные случаи первичного EZML желудка с отрицательным результатом Helicobactor pylori ; и c) Helicobactor pylori -положительные и отрицательные EZML-случаи у пожилых или ослабленных пациентов. У пациентов с системной (т.е. стадии Ann Arbor III и IV) первичной EMZL желудка , которые свободны от симптомов лечились с выжидательной или симптоматическое лечились с иммунотерапии препаратом, ритуксимаб (учитывая в течение 4 -х недель) в сочетании с хлорамбуцил данной для 6- 12 месяцев; 58% этих пациентов достигают 58% выживаемости без прогрессирования заболевания через 5 лет. Пациенты со слабой стадией III / IV успешно лечились только ритуксимабом или циклофосфамидом . Хотя лечение Helicobactor heilmanni sensu lato зависит от гораздо меньшего числа исследований, обычно оно следует рекомендациям, используемым для лечения Helicobactor pylori.

Первичный тонкий кишечник

Первичная MZL тонкого кишечника, также называемая первичной MALT-лимфомой тонкого кишечника, обычно проявляется коликами в животе, диареей, а в случаях запущенных признаков заболевания и симптомами мальабсорбции (например, потеря веса, недоедание и анемия), непроходимостью тонкого кишечника , асцитом ( т.е. жидкость в брюшной полости) и / или увеличение лимфатических узлов, селезенки и / или печени. Хотя заболевание в целом прогрессирует, у пациентов с первичным MZL тонкого кишечника на ранней стадии могут наблюдаться спонтанные и полные ремиссии. Иммунопролиферативное заболевание тонкого кишечника , ранее называвшееся средиземноморской лимфомой или считающееся типом болезни альфа-тяжелых цепей (IgA / αHCD), является вариантом и, безусловно, наиболее распространенной формой MZL тонкого кишечника. Этот вариант является эндемическим для стран Средиземноморского бассейна , особенно на Ближнем Востоке, хотя случаи этого заболевания обычно обнаруживаются во всем мире, но не всегда у иммигрантов с Ближнего Востока. В эндемичных районах иммунопролиферативное заболевание тонкой кишки составляет ~ 30% всех лимфом желудочно-кишечного тракта, в основном поражает лиц в возрасте 20–30 лет с низким социально-экономическим статусом и связано с инфекцией, вызываемой бактериями пищевого происхождения, Campylobacter jejuni . Болезнь, связанная с Campylobacter jejuni , более распространена у лиц, которые экспрессируют лейкоцитарный антиген человека AI19, B12 или A9 или принадлежат к группе крови B. Предполагается, что эти люди генетически предрасположены к развитию заболевания. Иммуноокрашивание поражений тонкой кишки в этих случаях обычно выявляет присутствие Campylobacter jejuni и позволяет предсказать, что болезнь будет реагировать на антибиотики. Однако неясно, является ли эта бактерия действительной причиной иммунопролиферативного заболевания тонкого кишечника: она может просто колонизировать кишечник людей с этим заболеванием, в то время как другие, еще не идентифицированные, чувствительные к антибиотикам бактерии или небактериальные патогены , например паразиты , лежат в основе развитие болезни.

В случаях первичной ЭМЗЛ тонкого кишечника двойная баллонная энтероскопия и капсульная эндоскопия выявляют обширные эрозии слизистой оболочки и / или, реже, полипы, узелки, образования и / или рубцы. Эти поражения локализуются в двенадцатиперстной кишке, тощей кишке или подвздошной кишке примерно в 63, 17 и 8% случаев соответственно или затрагивают более одного участка тонкой кишки примерно в 17% случаев. Поражения состоят из лимфоцитов, атипичных плазматических клеток и, реже, центроцитоподобных клеток, инфильтратов в собственной пластинке кишечника с лимфоцитами и центроцитоподобными клетками, экспрессирующими маркерные белки (например, CD20 и CD79a), которые типичны для EMZL. Campylobacter jejuni обнаруживают в этих поражениях с помощью иммуноокрашивания . У пациентов с этим заболеванием обычно имеют моноклональную гаммапатию в качестве доказательства в присутствии моноклонального антитела , состоящее из фрагмента кристаллизующейся области от IgA тяжелой цепи в их крови, тощего сока, и / или, реже, мочу. Аномальный белок IgA обнаруживается в сыворотке крови пациентов путем иммунофиксации с использованием антитела, направленного против фрагмента тяжелой цепи IgA.

Лечение первичной ЭМЗЛ тонкого кишечника сосредоточено на нутритивной поддержке и контроле симптомов, включая хирургическое вмешательство и / или лучевую терапию для лечения непроходимости кишечника и сильно локализованных заболеваний. Однако исследования показывают, что люди с этим заболеванием, особенно с иммунопролиферативной формой заболевания тонкой кишки, имеют общие показатели ответа ~ 90% после лечения антибиотиками широкого спектра действия, такими как тетрациклин, метронидазол или тетрациклин + ампициллин. Эти ответы в большинстве случаев устойчивы. Соответственно, антибактериальная терапия рекомендуется для лечения ранней стадии заболевания. Пациенты, невосприимчивые к терапии антибиотиками, получали химиотерапию (т.е. режимы CHOP или CHOP-подобные) с последующей длительной поддерживающей терапией тетрациклином. Благодаря этой схеме лечения общая пятилетняя выживаемость составила 70%. Поскольку хирургическое вмешательство и лучевая терапия не излечивают заболевание, режимы химиотерапии с высокими дозами и трансплантация аутологичных стволовых клеток рекомендуются при рефрактерном и / или рецидивирующем заболевании.

Колоректальные ЭМЗЛ

ЭНЗЛ, поражающие толстую или прямую кишку, встречаются крайне редко. В обзоре 73 случаев 2019 года люди с диагнозом одного из этих подтипов ENZL имели средний возраст 62 года (диапазон 26-72), были преимущественно женщинами (66%), и их первичные опухоли располагались в прямой кишке (74%). случаев), правой ободочной кишки (13,6%), поперечной ободочной кишке (4,1%) или сигмовидной кишке (8,2%). У 30 процентов этих людей были множественные опухоли, ~ 40% из которых находились в желудочно-кишечном тракте за пределами толстой и прямой кишки. Первоначально эти люди прошли лечение и достигли полной ремиссии с помощью местной хирургической резекции в 18 из 19 случаев, более обширной хирургической резекции в 18 из 19 случаев, химиотерапии в 12 из 13 случаев, лучевой терапии (в 4 из 5 случаев или антибактериальной терапии для достижения результата). Эрадикация Helicobacter pylori в 12 из 15 случаев. Два человека не получали лечения, причем у одного из них наблюдалась спонтанная ремиссия. В 8 случаях, не достигших полной ремиссии, потребовалось лечение второй линии; 3 случая были неудачными. В следующих разделах дается более подробное описание этих двух Подтипы ЕМЗЛ.

Первичная толстая кишка

Первичная EMZL толстой кишки, также называемая первичной лимфомой MALT толстой кишки, обычно проявляется на ранней стадии заболевания с признаками кровотечения из нижних отделов желудочно-кишечного тракта (например, дегтеобразной дефекацией и / или железодефицитной анемией), реже с болью в нижней части живота и редко с кишечником. перфорация или инвагинация . При эндоскопическом обследовании чаще всего выявляется один полип или, в редких случаях, множественные полипы, язва слизистой оболочки или узелок слизистой оболочки. Диагноз ставится на основании биопсии поражений, показывающих гистологию, типичную для EMZL, например диффузные инфильтраты, состоящие из лимфоцитов малого и среднего размера, которые могут иметь морфологические особенности моноцитов и / или плазматических клеток. Лимфоциты в этих поражениях экспрессируют маркеры В-клеток (например, CD19 и CD79a), типичные для поражений EMZL. Лучшая схема лечения этой лимфомы обсуждается. Применялись хирургическая резекция, эндоскопическая резекция, лучевая терапия и химиотерапия. Хирургическое вмешательство с последующей химиотерапией ( митоксантрон + хлорамбуцил + преднизон или циклофосфамид + винкристин + преднизон в сочетании с хлорамбуцилом или ритуксимабом ) считается лечением первой линии при заболевании. Совсем недавно было обнаружено, что только ритуксимаб в качестве единственного средства успешно лечит первичную MALT-лимфому толстой кишки. Наконец, редкие случаи первичной ЭМЗЛ толстой кишки были полностью излечены с помощью антибактериальной терапии Helicobacter pylori .

Первичный ректальный

Первичная ректальная EMZL, чаще называемая MALT-лимфомой прямой кишки, обычно проявляется на ранней стадии заболевания анальным кровотечением и / или кровью в стуле . При эндоскопическом исследовании обнаруживается полип прямой кишки, новообразование прямой кишки или, реже, язва прямой кишки. Сообщалось, что в некоторых случаях эта лимфома спонтанно регрессирует. При осмотре> 90% случаев обнаруживаются с локализованным заболеванием (т. Е. На I или II стадии). Поражения лимфомы характеризуются реактивными лимфоидными фолликулами, инфильтрованными центроцитоподобными или моноцитоподобными В-клетками (последние клетки могут иметь черты плазматических клеток ). Злокачественные клетки в этих поражениях могут содержать транслокацию t (11; 18) и, следовательно, экспрессировать химерный белок API2-MALT1 (11% случаев). Около 22-45% случаев связаны с инфекцией желудочно-кишечного тракта Helicobactor pylori . Лечение болезни включало лучевую терапию, хирургическую резекцию, эндоскопическую резекцию слизистой оболочки, различные химиотерапевтические методы и уничтожение Helicobactor pylori на основе антибиотиков . Эрадикационная терапия для случаев с Helicobactor pylori с использованием рекомендуемых в настоящее время стандартных схем антибиотиков дала полный ответ в 12 из 19 случаев и, следовательно, считается надлежащим лечением для таких случаев. В отдельных случаях хирургическая резекция при локализованном заболевании позволяет выжить в долгосрочной перспективе. Однако лучевая терапия при локализованном заболевании дала 5-летнюю безрецидивную и общую выживаемость 76% и 96%, соответственно, в 16 из 19 рассмотренных случаев, и предлагается в качестве предпочтительного лечения пациентов, страдающих первичным ректальным поражением Helicobactor pylori. ЕМЗЛ.

Первичный пищевод

Первичная ЭМЗЛ пищевода, также называемая MALT-лимфомой пищевода , встречается крайне редко, и о большинстве случаев она сообщается из Японии. Он проявляется симптомами затрудненного глотания и / или ощущением инородного тела в области пищевода. Эндоскопия , эндосонография и компьютерная томография грудной клетки выявляют единичное образование в пищеводе разного размера или, что чаще, линейное центральное углубление или гребень в пищеводе. В обзоре 2017 года у 6 из 18 пациентов с ЭМЗЛ пищевода были доказательства сопутствующей инфекции Helicobacter pylori . Гистопатология поражений в EMZL пищевода типична для EMZL, показывая присутствие центроцитоподобных клеток, моноцитоподобных клеток и малых лимфоцитов, которые экспрессируют CD20, но не CD10. Лечение EMZL пищевода состояло из эндоскопической резекции, хирургической резекции, лучевой терапии, эндоскопической резекции плюс лучевая терапия или химиотерапия. У большинства пациентов наблюдается полный ответ на эти вмешательства. Однако долгосрочная эффективность этих ответов неизвестна, поскольку время последующего наблюдения за лечением было коротким (6–35 месяцев). Систематическая эрадикационная терапия на основе антибиотиков для лечения EMZL пищевода, ассоциированного с Helicobactor pylori, не сообщалась до тех пор, пока в недавнем случае с этим заболеванием не лечили вонопразан + амоксициллин + кларитромицин в течение 1 недели. Пациент показал доказательства уничтожения бактерии на основании дыхательного теста с мочевиной, но тем не менее впоследствии показал прогрессирование лимфомы.

Первичные придатки глаза

Первичная EZML придатков глаза (также называемая первичной EMZL придатков глаза, первичной лимфомой придатков глаза MALT или первичной лимфомой придатков глаза MALT) встречается в основном у пожилых пациентов (средний возраст 65 лет). Люди могут быть предрасположены к заболеванию из-за длительного контакта с домашним скотом, в основном с крупным рогатым скотом и свиньями, или из-за того, что они работали с мясом этих животных; аутоиммунные заболевания, особенно аутоиммунное заболевание щитовидной железы; и инфекции, особенно Clamydophelia psittaci , инфекционная внутриклеточная бактерия , поражающая диких птиц, сельскохозяйственных животных и людей. У людей он вызывает респираторный орнитоз и глазные инфекции, особенно хронический конъюнктивит . Clammydophelia psittaci была обнаружена в поражениях 47-80% пациентов с первичной EMZL придатков глаза, причем самые высокие показатели этого выявления наблюдались в Италии, Австрии, Германии и Корее. Гораздо более низкие показатели выявления зарегистрированы в Соединенном Королевстве и Южном Китае, в то время как свидетельств наличия этого микроорганизма в случаях из США и Японии было мало или они отсутствовали. Сообщалось, что инфекция желудочного Helicobactor pylori или инфекция вирусом гепатита С связана с первичным EZZML придатков глаза примерно в 33% и 2-36% случаев соответственно; в редких случаях заболевание также было связано с вирусом Herpes simplex 1 , Herpes simplex 2 , аденовирусом 8 , аденовирусом 19 , Chlamydia trachomatis или инфекцией Chlamydophila abortus . Связь этих инфекций с развитием и / или прогрессированием EZML первичных придатков глаза неясна.

Пациенты имеют конъюнктивальные (25% случаев) или интраорбитальные (75% случаев) поражения, которые обычно затрагивают один глаз, но в 10-15% случаев, особенно в случаях конъюнктивы, поражаются оба глаза. Поражения конъюнктивы обычно представляют собой красное пятно лосося, покрывающее внешний слой глазного яблока; внутриорбитальные поражения обычно проявляются в виде экзофтальма (т.е. выпуклости глаза) (27% случаев), пальпируемой массы глаза (19%), птоза (например , опущения века) (6%) и / или, реже, диплопии (например, двоение в глазах), нарушение подвижности глазницы, чрезмерное слезотечение и / или узелки глазницы. Пациенты с заболеванием конъюнктивы могут протекать бессимптомно. Различный процент пациентов с первичным MZL придатков глаза может одновременно страдать тиреоидитом Хашимото , синдромом Шегрена или заболеванием, связанным с IgG4 . Некоторые исследования также показали, что заболевание связано с инфекцией желудка Helicobactor pylori (45% случаев) или EMZL в других тканях (25% случаев). Поражения в первичных придатках глаза EMZL типичны для EMZL: они содержат центроцитоподобные B-клетки, моноцитоподобные B-клетки и / или небольшие лимфоциты, многие из которых экспрессируют CD20, CD791, PAZ5 и BCL2, но не CD10 или циклин. Белки D1. Транслокация хромосомы t (1:14) (p22: q320), которая приводит к сверхэкспрессии гена MALT1 , трисомия 3, трисомия 18 и делеции в положении 23 на длинном плече хромосомы 6 также часто обнаруживаются в первичной глазной хромосоме. adnexa EMZL.

Лечение болезни требует дальнейшего изучения. У пациентов с локализованным заболеванием: 1) лучевая терапия дала полный ответ в 52-93% случаев, а частота рецидивов в течение 5 лет без системных (но не местных) рецидивов составила> 90%; 2) химиотерапия по схеме CHOP у 15 пациентов достигла ремиссии без рецидивов у 9, местного рецидива у 5 и системного рецидива у 2 пациентов после 55 месяцев наблюдения; 3) химиотерапия хлорамбуцилом у 33 пациентов дала полный ответ у 26 пациентов после 24 месяцев наблюдения; 4) иммунотерапия ритуксимабом дает различные результаты в краткосрочной перспективе и требует дальнейшего изучения в течение более длительных периодов наблюдения с несколько лучшими результатами у пациентов с заболеванием конъюнктивы; и 5) антибактериальная терапия доксициклином позволила достичь 2-летней и 5-летней безрезультатной выживаемости 67% и 55%, соответственно, и 5-летней безрецидивной выживаемости 61%. Общепризнанным методом выбора для пациентов с системным поражением являются различные схемы химиотерапии, часто в сочетании с ритуксимабом. Полные ответы наблюдались у большинства пациентов, получавших хлорамбуцил, схемы CHOP или ритуксимаб, но частота рецидивов была высокой (например, ~ 33%).

Первичная кожа

Первичная кожная EMZL или первичная кожная лимфома MALT (также называемая лимфомой из лимфоидной ткани, ассоциированной с кожей ) обычно представляет собой одиночные или множественные маленькие папулы или бляшки, обычно расположенные на руках и / или туловище. Гистологический, эти повреждения состоят из химически активных зародышевых центров , содержащих смесь малых В - клеток , которые имеют плазменную ячейку -подобной или моноциты -как морфология с чересстрочной разверткой с многочисленными Т - клетками лимфоцитами. B-клетки в этих поражениях экспрессируют маркеры B-клеток, обычно наблюдаемые в EMZL. ДНК из Borrelia burgdorferi , возбудитель болезни Лайма , был обнаружен при поражении 10% -42% пациентов в Германии, Италии, Японии и Турции , но не пациентов из Испании, Финляндии, Нидерландах, или Соединенные Штаты. Хотя болезнь почти всегда протекает вяло, она подвержена повторным рецидивам, которые обычно ограничиваются кожным покровом. В редких случаях первичная кожная ЭМЗЛ распространяется на другие ткани и становится системным заболеванием. Лечение первичной кожной ЭМЗЛ было консервативным, учитывая вялотекущее поведение. При заболевании, вызванном Borrelia burdorferi , следует рассмотреть возможность применения антибактериальной терапии (курсы цефалоспорина или тетрациклина считаются выбором антибиотиков первого ряда), хотя эта мера менее применима в таких регионах, как США, где бактерия не была ассоциирована. с болезнью. Лечение Borrelia burdorferi - отрицательного заболевания или заболевания, для которого антибиотикотерапия не подходит или не принесла результата, зависит от степени поражения. Лечение единичных поражений включает хирургическую резекцию, прямую инъекцию интерферона-альфа или ритуксимаба в очаги поражения и локализованную дистанционную лучевую терапию . Показатели безболезненности, обнаруженные через 5 и 10 лет после этих курсов лечения, составляют 57% и 43% соответственно. При диссеминированном заболевании применялись настороженное ожидание , внутривенное введение ритуксимаба и химиотерапия. Уровень ремиссии при внутривенном введении ритуксимаба составляет 85% у пациентов, не получавших химиотерапию; химиотерапия хлорамбуцилом с внутривенным введением ритуксимаба или без него значительно улучшила бессобытийную выживаемость; и химиотерапия CHOP рекомендуется пациентам с симптомами группы B (например, лихорадка, ночная потливость, потеря веса и т. д.), повышенным уровнем дегидрогеназы молочной кислоты в сыворотке или заболеванием, которое перешло в более агрессивную стадию.

Первичное легкое

Первичная легочная EMZL (или первичная легочная MALT-лимфома ) является редким заболеванием, но, тем не менее, составляет до 80% всех лимфом, возникающих в легких. Причина развития этой лимфомы неясна. Около 16% людей с этим заболеванием имеют признаки аутоиммунного расстройства, при этом в одном исследовании сообщается, что у 57 из 124 пациентов с этим заболеванием обнаружена ДНК Achromobacter xylosoxidans в поражениях легких. Achromobacter xylosoxidans - это бета-протеобактерии, которые обычно выделяют из легких пациентов с муковисцидозом ; он имеет низкую вирулентность, но чрезвычайно устойчив к антибиотикам. Первичная ЭМЗЛ легких обычно поражает пациентов в возрасте 50–60 лет; почти в 50% случаев болезнь диагностируется у лиц без симптомов, которые обращаются с ненормальным рентгеновским снимком грудной клетки или компьютерной томографией, проведенной по не связанным с этим причинам. Пациенты с симптомами обычно жалуются на боль в груди, одышку и / или рецидивирующие респираторные инфекции в анамнезе. Рентген грудной клетки и компьютерная томография обычно показывают двустороннее помутнение альвеол менее 5 см. Более тяжелое поражение легких (например, ателектаз , плевральный выпот или лимфаденопатия средостения ) встречается менее чем в 10% случаев. Пациенты с более запущенным заболеванием могут иметь поражение костного мозга (13-30% случаев), поражение или другие участки за пределами легких, такие как желудок, глаза, уши, нос и / или горло (25-35% случаев). или, в редких случаях особенно агрессивного заболевания, системные симптомы группы B, такие как лихорадка, ночная потливость и / или потеря веса. Моноклональное гаммапатия (т.е. избыточное количество в моноклонального гамма - глобулина в крови ) встречается в 20-60% случаев, в частности , происходит у лиц с поражением ткани , которые содержат лимфоциты , которые имеют плазму клеток, как внешний вид. Поражения при первичной легочной лимфоме находятся в слизистой оболочке дыхательных путей бронхов и диагностируются с помощью игольной биопсии, бронхиальной биопсии, трансбронхиальной биопсии и / или бронхоальвеолярного лаважа . Результаты, согласующиеся с диагнозом, включают образцы биопсии, обнаруживающие инфильтраты слизистой оболочки малых B-клеток, несущих типичные маркеры B-клеток, обнаруженные в EMZL; случайные образцы состоят из В-лимфоцитов с видом плазматических клеток. Жидкость бронхоальвеолярного лаважа может содержать> 10% клеток, несущих эти маркеры. В-клетки в легочных поражениях имеют транслокацию t (11; 18) (q21; q21) и поэтому экспрессируют химерный белок API2-MALT1 примерно в 40% случаев. Другие, менее часто встречающиеся геномные аномалии в этих клетках включают транслокации t (1; 14) (p22; q32), t (14; 18) (q32; q21) и t (3; 14) (p14.1; q32). и трисомия хромосом 3 и / или 18.

Лечение первичной легочной ЭМЗЛ различается. Антибактериальная терапия не изучена и не может быть рекомендована. Рекомендуемые методы лечения, которые обеспечили общую 5-летнюю выживаемость 89–100%, включают хирургическое вмешательство, лучевую терапию, химиотерапию, иммунотерапию и бдительное ожидание . При локализованном заболевании можно рассмотреть возможность хирургической резекции или лучевой терапии. При более обширном заболевании иммунотерапия ритуксимабом дает ответ на 70%, но с высокой частотой рецидивов (~ 36%). Лечение флударабином , CHOP , хлорамбуцилом или хлорамбуцилом + ритуксимабом использовалось для лечения обширного заболевания, при этом каждое лечение давало примерно одинаковую общую среднюю продолжительность жизни> 10 лет.

Первичная слюнная железа

EMZL первичной слюнной железы (также называемая MALT-лимфомой слюнных желез ) или, в случаях, в основном затрагивающих слезные железы , EMZL первичной слезной железы (также называемой MALT-лимфомой слезной железы) является осложнением синдрома Шегрена , аутоиммунного заболевания, характеризующегося хроническое воспаление слюнных и / или слезных желез. Считается, что это аутоиммунное заболевание вызывается сочетанием генетических факторов и факторов окружающей среды, включая инфекционные агенты . Эта лимфома поражает ~ 3% пациентов с синдромом Шегрена и поражает одну или несколько пораженных слюнных или, реже, слезных желез. Среднее время между постановкой диагноза аутоиммунного заболевания и EMZL колеблется от 7,5 до 11 лет. Пациенты, страдающие заболеванием, обычно в возрасте 55–60 лет, у них наблюдается локальное уплотнение и / или увеличение околоушной железы или, реже, другой слюнной или слезной железы. Около 20% случаев присутствуют или прогрессируют в поражение локальных лимфатических узлов или селезенки, вызывая лимфаденопатию или спленомегалию, в то время как ~ 10% случаев проявляются или прогрессируют до лимфомы высокой степени, в первую очередь диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы. Гистологически пораженные железы показывают поражения на основе лимфоцитов, которые типичны для EMZL, с инфильтрирующими лимфоцитами, в некоторых случаях имеющими морфологические особенности, напоминающие плазматические клетки . У людей с более запущенным заболеванием эти поражения развиваются на слизистой оболочке глазницы , полости носа, глотки , дыхательных путей нижних дыхательных путей , желудка и / или щитовидной железы.

Лечение первичной ЭМЗЛ слюнной / слезной железы не стандартизировано. Меньшая часть пациентов лечилась в режиме бдительного ожидания, но большинство пациентов подверглись хирургическому вмешательству, лучевой терапии, химиотерапии (например, хлорамбуцил ), иммунотерапии (например, ритуксимаб или их комбинации (например, хлорамбуцил + ритуксимаб или флударабин + ритуксимаб или бендамустин + ритуксимаб) иммунотерапии. плюс режим химиотерапии. В целом, общая выживаемость после 5, 10 и 15 лет лечения составила 95%, 85% и 78% соответственно. пациенты испытывают рецидив лимфомы в слюнных / слезных железах, лимфатических узлах или других участках.

Лимфоэпителиальный сиаладенит

Лимфоэпителиальный сиаладенит , также называемый хроническим сиаладенитом, представляет собой доброкачественную инфильтрацию слюнных желез B-клетками с морфологическими особенностями B-клеток маргинальной зоны, центроцитов и моноцитов. Гистологический, это расстройство связанно с атрофией из цилиндрического эпителия в слюнной железе протоки, а также пролиферация эпителиальных клеток и лимфоэпителиальных поражений в этих железах. Хотя эти гистологические находки обычно являются компонентом синдрома Сьоргена, они также могут возникать у пациентов без признаков этого синдрома. Очень редко лимфоэпителиальный сиаладенит прогрессировал до EMZL слюнной железы.

Первичная щитовидная железа

Первичная ЭМЗЛ щитовидной железы, также называемая MALT-лимфомой щитовидной железы , встречается крайне редко. Это происходит почти исключительно в щитовидной железе, пораженной тиреоидитом Хашимото , аутоиммунным заболеванием, характеризующимся накоплением лимфоцитов, включая B-клетки, в щитовидной железе и последующим разрушением этими клетками ткани щитовидной железы. Пациенты с этим синдромом имеют в 40–80 раз повышенный риск развития лимфомы щитовидной железы, 25% из которых являются первичными EMZL щитовидной железы. Пациенты с тиреоидитом Хашимото, у которых развивается эта лимфома, как правило, женщины (средний возраст 70 лет), которые болеют тиреоидитом в течение 20-30 лет и имеют быстрое увеличение размера щитовидной железы и, в связи с этим, развилась охриплость , высокая тонкие звуки дыхания и / или затруднение глотания и / или дыхания. Гистологически поражения в этой лимфоме обычно состоят из реактивных лимфоидных фолликулов и лимфоэпителиальных поражений, которые заселены В-клетками среднего размера, центроцитами , плазматическими клетками и, в ~ 1/3 случаев, слоями больших лимфоцитов, подобных тем наблюдается при диффузных больших В-клеточных лимфомах . Злокачественные клетки в этих поражениях экспрессируют B-клеточные маркеры, которые типичны для EMZL, например CD20 и BCL-6, но не белки CD10. Пациенты с первичной EMZL щитовидной железы имеют повышенный риск развития более диссеминированной лимфомы, особенно диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы или, альтернативно, узловой MZL или MZL селезенки.

Лечение первичной ЭМЗЛ щитовидной железы обычно консервативное, поскольку до 90% пациентов диагностируются на ранней стадии. Хотя оптимальное лечение этого заболевания не определено, большинство пациентов с локализованным заболеванием лечат хирургическим вмешательством, лучевой терапией или комбинацией обоих методов и достигают общих показателей ответа до 100% и оценочной 5-летней выживаемости без заболевания. 95%. Хирургия плюс лучевая терапия, по-видимому, не дает лучших результатов, чем одна лучевая терапия. Пациенты с обширным заболеванием или заболеванием, которое прогрессировало до лимфомы более высокой степени (в основном диффузная B-клеточная лимфома), получали химиотерапию (обычно CHOP ) и / или иммунотерапию (например, ритуксимаб ). Однако 5-летняя выживаемость у пациентов, получавших химиотерапию, с диссеминированной первичной ЭМЗЛ щитовидной железы или заболеванием, которое прогрессировало в более злокачественную лимфому, составляет только 35% и 44% соответственно.

ЭМЗЛ и другие аутоиммунные заболевания

Пациенты, страдающие аутоиммунным заболеванием, отличным от тиреоидита Хашимото, также имеют повышенный риск развития EMZL в одном или нескольких участках ткани. Например, пациенты с системной красной волчанкой имеют в 7,5 раз повышенный риск развития ЭМЗЛ по сравнению с населением в целом, и при постановке диагноза этого развития средний возраст составляет 50 лет, а системный эритематоз волчанки диагностирован в течение 6,7–17,8 лет. Пациенты с ревматоидным артритом , иммунной тромбоцитопенической пурпурой и аутоиммунной гемолитической анемией также подвержены развитию ЭМЗЛ. Хотя точные причины этих ассоциаций неясны, обычно считается, что хроническое воспаление, связанное с каждым заболеванием, способствует злокачественному поведению B-клеток и, следовательно, развитию EMZL. Лечение пациентов с аутоиммунным заболеванием, осложненным EMZL, обычно включает стандартные меры, используемые для лечения как аутоиммунного заболевания, так и EMZL.

Первичная центральная нервная система

Первичная ЭМЗЛ центральной нервной системы - крайне редкое заболевание. По сравнению с другими лимфомами центральной нервной системы, которые очень агрессивны, первичная EMZL центральной нервной системы является неагрессивной лимфомой низкой степени злокачественности. В обзоре 70 опубликованных случаев заболевание включало пролиферацию злокачественных B-клеток маргинальной зоны в твердой мозговой оболочке , то есть толстой мембране, окружающей головной и спинной мозг (56 случаев), паренхиму головного или спинного мозга (6 случаев), мозг кавернозного sinusn (4 случая), то мозг сосудистое сплетение (3 случая), внутри мозг [[желудочковая система [желудочек]] (1 случай), то угол мостомозжечкового (2 случая), а также зрительный нерв (2 случая). Пациенты (77% женщин; средний возраст 55 лет, от 18 до 78 лет) имели различные неврологические признаки и симптомы в зависимости от места поражения. Наиболее частыми симптомами были головная боль (30 случаев); судороги (22 случая); и визуальные изменения (19 случаев). Реже у пациентов наблюдались парестезии (т. Е. Ненормальные кожные ощущения), двигательный дефицит и атаксия , нарушения памяти и головокружение. На момент постановки диагноза не было доказательств наличия ЭМЗЛ вне центральной нервной системы. Злокачественные клетки были обнаружены в спинномозговой жидкости в 5 из 19 проверенных на это случаев. Гистологически поражения при заболевании были типичными для EMZL в том смысле, что они состояли из В-клеток малого и среднего размера, которые экспрессируют CD19, CD20 и CD79a), но не из маркерных белков CD10, CD23 или циклина D1, а также некоторых плазматических клеток и переменное количество реактивных Т-клеток. Пятьдесят процентов случаев, проверенных на трисомию хромосомы 3, были положительными.

Лечение локализованного заболевания состояло из хирургического вмешательства, лучевой терапии или комбинации обоих методов, тогда как лечение обширного заболевания центральной нервной системы состояло из химиотерапии, включая интратекальную химиотерапию , с хирургическим вмешательством и / или лучевой терапией или без нее. Независимо от схемы лечения, первичный EZML для центральной нервной системы имеет хороший прогноз с полным ответом (CR), возникающим у 77% пациентов и 22% пациентов, живущих с признаками заболевания через 1–86 месяцев наблюдения. Значение системной и интратекальной химиотерапии в лечении заболевания неясно и требует дальнейшего изучения.

Первичная грудь

Первичная EMZL груди (также называемая первичной MALT-лимфомой груди) - чрезвычайно редкое заболевание. Обычно это проявляется в виде пальпируемого новообразования в груди у пациентки без симптомов. Гистопатологические находки типичны для EMZL: поражения состоят из В-клеток малого и среднего размера, В-клеток, подобных центроцитам , малых лимфоидных клеток с некоторыми чертами плазматических клеток или моноцитов и зрелых плазматических клеток с лимфоидными клетками в этих поражениях, экспрессирующих CD20 и CD79a, но обычно не маркерные белки CD10, CD43 или BCL6. Для лечения локализованной ЭМЗЛ груди рекомендуются умеренные дозы местной лучевой терапии. Это лечение позволило достичь общей выживаемости> 90%. Учитывая эти результаты и высокую чувствительность EMZL к лучевой терапии, мастэктомия не рекомендуется, а широкое иссечение обычно не требуется для лечения локализованного заболевания. Для пациентов с диссеминированным заболеванием варианты лечения включают наблюдение и химиотерапию (обычно с использованием режима CHOP или CHOP-подобного) с лучевой терапией и / или эксцизией или без нее. Эти подходы позволили достичь полной ремиссии заболевания у 9 из 9 пациентов, наблюдаемых в течение 6–74 месяцев, и у одного пациента, умершего в результате прогрессирования заболевания, у пациента, наблюдавшегося в течение 107 месяцев. Другие препараты, используемые для лечения заболевания, включают ритуксимаб, тамоксифен и оксалиплатин .

Первичные мочевыводящие пути

ЭМЗЛ первичных мочевых путей мочевого пузыря и почек встречаются крайне редко, но являются наиболее частыми формами лимфомы, которые обнаруживаются в этих органах. Чаще всего они возникают у женщин среднего возраста, у которых в анамнезе был хронический цистит , то есть воспаление мочевого пузыря из-за инфекции мочевыводящих путей или по другим причинам.

Первичный мочевой пузырь

Симптомы первичной лимфомы мочевого пузыря включают потерю веса, утомляемость, гематурию , дизурию , никтурию , частое мочеиспускание и боль в животе и / или надлобковой области. Однако эта лимфома обычно возникает как диссеминированное заболевание, поражающее другие органы и ткани. Радиологическое и цистоскопическое исследования выявляют одно или несколько образований слизистой оболочки или диффузное утолщение стенки мочевого пузыря. Гистопатология этих поражений типична для EMZL; они содержат мелкие лимфоциты, некоторые или многие из которых имеют особенности плазматических клеток со злокачественными клетками в этих поражениях, обычно экспрессирующих CD20 и PAX-5, но не маркерные белки CD5 или CD10. Клетки могут также содержать транслокацию t (11; 18) (q21: q 21), типичную для EZML. Лечение первичной ЭМЗЛ мочевого пузыря зависит от степени заболевания. Локализованное заболевание следует подтверждать с помощью, например, позитронно-эмиссионной томографии – компьютерной томографии (т.е. ПЭТ / КТ), магнитно-резонансной томографии (т.е. МРТ) области таза и исследования костного мозга . Подтвержденное локализованное заболевание лечится хирургическим путем и лучевой терапией, причем лучевая терапия является явно предпочтительным и наиболее подходящим методом, учитывая высокую чувствительность этой лимфомы к радиации. Однако хирургическая резекция с резекцией опухоли мочевого пузыря (например, ТУР мочевого пузыря ) может быть лучшим лечением, когда бесплодие вызывает беспокойство. Диссеминированный и рецидивирующий первичный EMZL мочевого пузыря лечился с помощью системной химиотерапии (обычно по схеме CHOP или CHOP + ритуксимаб . Прогнозы лечения локализованного и диссеминированного заболевания хорошие с долгосрочными (например, до 40 лет) ремиссиями, о которых сообщалось для большинства пациентов с локализованным заболеванием и (до 10 лет) для пациентов с диссеминированным заболеванием.

Почка

EMZL почек (например, MALT-лимфома почек, EMZL почек или MALT-лимфома почек) встречается в основном у лиц старше 50 лет, но сообщается о лицах в возрасте от 9 лет. В чуть более чем половине зарегистрированных случаев эта лимфома была локализована в почке или выявлялась в почке плюс лимфатические узлы вокруг почки, в другом месте забрюшинного пространства или вдоль брюшной аорты . Таким образом, эти случаи можно рассматривать как первичные EMZL почек. Остальные случаи имели широкое распространение болезни некоторые из которых появляются связанные с первичной слюнной железы EMZL, первичной орбитальной EMZL, Helicobactor пилори -associated гастрит , системная красная волчанка, или , возможно, вирус Эпштейна-Барр-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний , т.е. лимфоцитами пролиферирующих заболевания , связанного к и считается вызванным заражением этим вирусом. Пациенты могут иметь признаки и симптомы образования почек (например, небольшая боль в стае и / или нарушение функции почек, определяемое по повышению уровня креатинина в сыворотке ). Пока неясно, как лучше всего лечить ЭМЗЛ почек. Зарегистрированные случаи подвергались нефрэктомии и / или химиотерапии.

Первичный желчный пузырь

Первичная EMZL желчного пузыря (т.е. экстранодальная лимфома маргинальной зоны желчного пузыря, первичная MALT-лимфома желчного пузыря) - чрезвычайно редкое заболевание, и по состоянию на 2017 год в литературе было зарегистрировано только 17 случаев. средний возраст 74 года,> 60% женщин) с этим заболеванием аналогичны тем, которые наблюдаются при других лимфомах и нелимфоматозных формах рака желчного пузыря; к ним относятся боль в верхней правой части живота, тошнота, рвота и примерно в двух третях случаев - желчный камень . Учитывая это сходство, а также сходство результатов лабораторных, ультразвуковых и рентгеновских исследований первичной ЭМЗЛ желчного пузыря по сравнению с другими видами рака желчного пузыря, на которые приходится> 99% случаев рака мочевого пузыря, диагноз первичной ЭМЗЛ желчного пузыря еще не был установлен. -оперативно. Скорее, его диагноз основывался исключительно на исследовании желчного пузыря, удаленного хирургическим путем. Поражения в этих желчных пузырях показывают инфильтраты в подслизистой основе железы, которые состоят из небольших лимфоцитов с вкраплениями лимфоэпителиальных поражений . Лимфоциты имеют профили маркерных белков (например, положительные по CD20 и Bcl-2; отрицательные по CD5, циклину D1 и CD10), которые типичны для EMXL. Холецистэктомия , то есть хирургическое удаление желчного пузыря, вызвала ремиссию у всех пациентов с одним рецидивом за период наблюдения от 2 до 96 месяцев.

Первичный печеночный

Первичная EMZL печени (т.е. первичная В-клеточная лимфома экстранодальной маргинальной зоны, первичная лимфома, ассоциированная со слизистой оболочкой печени, первичная лимфома, ассоциированная со слизистой оболочкой печени) является чрезвычайно редким злокачественным новообразованием, составляющим <3% всех первичных лимфом печени. По данным обзора 2019 года, в английской литературе было зарегистрировано только 47 случаев первичной ЭМЗЛ печени. На основе этого обзора, люди с первичной печеночной EMZL имели сопутствующую заболевание печени ( в основном гепатит вирусный гепатит или гепатита C вирусный гепатит , реже, первичный билиарный цирроз печени или гепатоцеллюлярной карциномы , и, реже, другие заболевания печени , такие как гепатит А вирусный гепатит . Пациенты (средний возраст 63 года, диапазон 30–85 лет) не имели симптомов (~ 64% случаев) или симптомов (которые могли быть связаны с другими заболеваниями печени), такими как боль в животе, общая слабость, кашель, повышение уровни ферментов печени в крови и / или свидетельства наличия одного или нескольких новообразований в печени, обнаруженных с помощью магнитно-резонансной томографии , компьютерной томографии или позитронно-эмиссионной томографии . Эти проявления практически идентичны тем, которые наблюдаются при других формах рака печени. Соответственно, Диагноз первичной ЭМЗЛ печени было чрезвычайно трудно поставить без получения ткани хирургическими методами. часто наблюдались диффузные инфильтрации атипичных лимфоцитов малого и среднего размера. Эти инфильтраты, которые могут затрагивать желчные протоки печени, часто содержат лимфоэпителиальные поражения . Иммуногистохимическое исследование этих тканей выявило лимфоциты, экспрессирующие CD20 и BCL-2, но не CD10 или циклин D1. Хотя оптимальные терапевтические стратегии для этого заболевания не установлены, первичная ЭМЗЛ печени, по-видимому, является вялотекущим раком. Пациенты, перенесшие хирургическую резекцию с химиотерапией или схемами лечения ритуксимабом или без них и наблюдались в течение среднего периода 31 месяц, имели в основном положительные результаты: 92% выжили, 8% умерли от причин, не связанных или только косвенно связанных с их раком, и 11% пострадали. рецидивы.

ЭМЗЛ, ассоциированная с гепатитом С

EMZL чаще встречается (риск примерно в 2,5 раза выше) у людей с гепатитом С, вызванным вирусом гепатита . Лимфома обычно возникает через 15-25 лет (среднее время) после вирусной инфекции и поражает кожу (35% случаев), слюнные железы (25%), придатки глазницы (15%) или, что редко, желудок или другие ткани. Это связано с типом II криоглобулинемии , т.е. циркуляции иммунный комплекс , состоящий из поликлональных IgG , моноклонального IgM , и гепатита С вирусной РНК . Этот иммунный комплекс вызывает признаки и симптомы васкулита в 10% случаев. Другие признаки и симптомы расстройства включают те, которые связаны с хроническим гепатитом и конкретным подтипом EMZL. В редких случаях ЭМЗЛ, ассоциированная с инфекцией вируса гепатита С, представляет собой единичные или множественные мягкие, подвижные подкожные узелки. Это проявление встречается в основном у женщин (83% случаев) и пожилых пациентов. У пациентов с этим заболеванием могут быть обнаруживаемые уровни циркулирующего вируса гепатита С. Гистология поражений в EMZL, связанных с инфекцией вируса гепатита C, типична для EMZL, хотя геномные аномалии в злокачественных клетках нарушений не были четко определены, кроме экспрессии ими транслокации t (14; 18) хромосомы в значительном количестве случаи. Лечение этой болезни опиралась на искоренение вируса с использованием Peginterferon-Альфас , интерферон-альфа-подобных препаратов для мобилизации иммунной системы хозяев. Это лечение вылечило вирусную инфекцию примерно в 50% случаев и привело к ремиссии лимфомы в <50% случаев. Совсем недавно препараты (например, симепревир , даклатасвир , софосбувир и дасабувир ), которые непосредственно ингибируют размножение вируса, вылечили инфекцию и достигли ответа от лимфомы у 100 и 73%, соответственно, пациентов с общей выживаемостью в один год и без прогрессирования ставки 98 и 75% соответственно. Для пациентов с лимфомой, не поддающейся лечению (~ 25% случаев), рекомендуемые методы лечения включают ритуксимаб или ритуксимаб + пегинтерферон-альфа. Поскольку режимы химиотерапии очень токсичны для пациентов с заболеванием печени, их следует по возможности избегать при лечении EMZL, ассоциированного с инфекцией вируса гепатита С.

Лимфома краевой зоны селезенки

Лимфома маргинальной зоны селезенки (SMZL) - это лимфома низкой степени злокачественности, при которой злокачественные B-клетки накапливаются в селезенке, костном мозге и, реже, в кровообращении. Хотя обычно болезнь протекает вяло, около 5-10% случаев трансформируются в гораздо более агрессивное злокачественное новообразование - диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому . В разном проценте случаев SMZL чаще встречается у людей, которые хронически инфицированы вирусом гепатита C или имеют какое-либо одно из различных хронических аутоиммунных заболеваний или аномалий.

Признаки и симптомы

На момент обращения пациенты (средний возраст 65 лет; диапазон 30–90 лет) обычно демонстрируют увеличение селезенки (75% случаев). Как правило, у них нет увеличенных лимфатических узлов, за исключением лимфатических узлов вокруг ворот их селезенки . У большинства пациентов отсутствуют системные симптомы, такие как лихорадка, ночная потливость , потеря веса или утомляемость. Анализы крови показывают снижение уровня эритроцитов, тромбоцитов и / или лейкоцитов в 25% случаев; аномальный циркулирующий миеломный белок IgM в <33% случаев; и примерно в 20% случаев доказательства аутоиммунных аномалий, таких как циркулирующие аутоантитела (т. е. антитела, направленные против собственных антигенов пациентов), аутоиммунная гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, холодовые агглютинины и / или антикоагулянтные антитела. У людей с SMZL также обычно наблюдается повышенный уровень лимфоцитов в циркулирующей крови, которые в некоторых случаях могут быть идентифицированы как злокачественные B-клетки; эти злокачественные клетки могут иметь волосовидные выступы, похожие на злокачественные В-клетки, обнаруживаемые в кровообращении у пациентов с волосатоклеточным лейкозом . Пациенты с SMZL могут также иметь признаки и симптомы приобретенной болезни фон Виллебранда, ангионевротического отека из-за дефицита ингибитора C1-эстеразы или вирусной инфекции гепатита C (например, клинический гепатит , циркулирующий вирус гепатита C). Связь инфицирования вирусом гепатита С с SMZL варьируется в зависимости от местоположения и может достигать 10% в некоторых регионах. Наконец, тщательное обследование костного мозга пациента почти всегда обнаруживает карманы или более обширные скопления злокачественных В-клеток.

Патофизиология

Злокачественные клетки, вовлеченные в SMZL, предварительно идентифицированы как B-клетки, подвергшиеся воздействию антигена. Заболевание, по-видимому, инициируется, по крайней мере, в некоторых случаях, хронической стимуляцией антигеном предшественников В-клеток, которые, таким образом, становятся подверженными антигену. Доказательства этого происхождения получены из исследований, показывающих, что испытанные антигеном B-клетки в SMZL экспрессируют структурно ограниченные иммуноглобулины и B-клеточные рецепторы (см. Клональный отбор ), которые, вероятно, связывают специфические, но обычно неидентифицированные антигены. Кроме того, у пациентов с SMZL часто обнаруживаются аутоиммунные аномалии, такие как циркулирующие аутоантитела (т.е. антитела, направленные против собственных антигенов пациентов), аутоиммунная гемолитическая анемия , иммунная тромбоцитопеническая пурпура , болезнь холодовых агглютининов , циркулирующие антикоагулянтные антитела, приобретенная болезнь фон Виллебранда и ангиоэдема. из-за дефицита ингибитора С1-эстеразы. Считается, что связывание неидентифицированных антигенов B-клеточными рецепторами, включая те, которые участвуют в указанных аутоиммунных аномалиях, стимулируют пролиферацию B-клеток, долгосрочное выживание и, таким образом, поэтапное приобретение геномных аномалий, которые в конечном итоге вызывают антиген опытные В-клетки стали злокачественными. Геномные аномалии, которые, как считается, способствуют этой злокачественной трансформации, включают:

  • Хромосомные аномалии, такие как: 1) делеции в длинном (т.е. «q») плече хромосомы 7 (обозначенном как del7q) в 30-40% случаев (эта делеция редко встречается в других лимфомах и поэтому используется в качестве маркера SMZL) ; 2) делеция области на коротком (т.е. «p») плече хромосомы 17 в 3-17% случаев, что приводит к потере одного из двух генов p53, которые кодируют опухолевый супрессор, который регулирует выживаемость клеток; 3) прирост q-плеча хромосомы 3 в 10-20% случаев.
  • Мутации в таких генах, как: 1 KLF2 (21% случаев), фактор транскрипции, который косвенно регулирует сигнальный путь NF-κB клеточного выживания, пролиферации и выработки клеточно-стимулирующих цитокинов ; 2) NOTCH2 (20% случаев), мембранный белок, который регулирует развитие В-клеток маргинальной зоны из их клеток-предшественников и обладает опухолевой супрессорной активностью, что способствует выживанию клеток; 3) TP53 (14% случаев), фактор транскрипции, который косвенно регулирует пролиферацию клеток и программируемую гибель клеток, тем самым способствуя выживанию клеток; 4) IGLL5 (14% случаев) с неясными функциями; 5) TNFAIP3 (13% случаев), который действует опосредованно, подавляя активацию NF-κB и запрограммированную гибель клеток; и 6) в <10% случаев не менее 16 других генов.

В целом, мутации в сигнальных путях NOTCH, NF-κB и KLF2 оказываются особенно важными в патогенезе SMZL.

Диагностика

Наиболее четкие доказательства диагноза SMZL получают при обследовании селезенки пациентов, полученной с помощью спленэктомии . Для этих селезенок характерно наличие лимфоидных инфильтратов в белой пульпе и, в меньшей или большей степени, в красной пульпе . Эти инфильтраты состоят из небольших лимфоцитов, В-клеток маргинальной зоны, В-клеток, подобных центробластам, В-клеток, подобных моноцитам , и плазматических клеток . Эпителиоидные -подобные гистиоцит могут быть найдены в красной пульпе. Селезеночные прикорневые лимфатические узлы могут показывать узловые инфильтраты малых лимфоцитов. Тщательное и тщательное исследование костного мозга пациентов обычно выявляет скопления лимфоидных клеток между трабекулами органов и внутри их пазух . Неопластические В-клетки также могут циркулировать в крови пациента. Неопластические клетки во всех этих тканях, аналогичные опухолевым клеткам в экстранодальном и узловом MZL, экспрессируют CD20 , CD27 и BCL2, но не CD10 , CD23 , CD5 , CD43 , CD38 , BCL6 , циклин D1 или маркерные белки аннексина A1 . Эти клетки могут также экспрессировать делецию del7q (т.е. делеции в плече q хромосомы 7) в 30-40% случаев и в меньшем проценте случаев мутировавшие гены, перечисленные в разделе патофизиологии. В то время как диагноз SMZL первоначально был основан на исследовании ткани селезенки, в настоящее время диагноз ставится в большинстве случаев на основании клинических данных плюс исследования костного мозга и / или крови пациентов, которые обнаруживают неопластические B-клетки, которые экспрессируют некоторые из белков и / или геномные аномалии, указанные выше; однако в случаях, трудно диагностируемых на основании результатов исследования костного мозга и крови, требуется исследование селезенки для постановки окончательного диагноза SMZL.

Уход

Учитывая его редкость, систематических и контролируемых исследований по лечению SMZL не проводилось. Текущие рекомендации для этого включают следующее. Бдительное ожидание , то есть воздержание от определенных видов лечения при проведении контрольных осмотров каждые 3–6 месяцев для выявления прогрессирования заболевания. Этот курс рекомендован для ~ 33% пациентов с SMZL, которые поступают с бессимптомным, непрогрессирующим или медленно прогрессирующим заболеванием. Эти пациенты могут не нуждаться в терапевтических вмешательствах в течение длительного времени. Исторически первоначальной терапией для пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием была спленэктомия . Примерно у 90% этих пациентов наблюдается уменьшение симптомов и улучшение низкого уровня эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов; у них медиана выживаемости без прогрессирования, 5-летняя общая и 10-летняя общая выживаемость составляли 8,2 года, 84% и 67% соответственно. Однако у этих пациентов не обнаружено изменений в уровнях неопластических B-клеток в крови, у них возникли серьезные осложнения после спленэктомии (например, тромбоз , инфекции), и у них не было отмечено более высоких показателей общей выживаемости, чем при других стратегиях лечения. Соответственно, спленэктомия по поводу SMZL была ограничена случаями значительного симптоматического увеличения селезенки у пациентов с легким или умеренным поражением костного мозга и без большого увеличения лимфатических узлов.

Текущие рекомендации по лечению пациентов с симптоматической или быстро прогрессирующей СМЗЛ основываются на лекарствах. Ритуксимаб , коммерческий препарат моноклонального антитела, направленного на белок CD20 на В-клетках, значительно активен в отношении SMZL, при краткосрочном лечении (например, ~ 4 недели) достигается общая частота ответа 90-100%, частота полной ремиссии составляет > 50%, а 7-летняя выживаемость без прогрессирования - 69%. Долгосрочная поддерживающая терапия ритуксимабом, по-видимому, улучшает эти результаты, и пациенты, у которых наблюдается рецидив после терапии ритуксимабом, обычно реагируют на второй курс препарата. До появления ритуксимаба, химиотерапия с одним лекарством (например, хлорамбуцил , циклофосфамид , флударабин , пентостатин , 2CDA или бендамустин ) и несколько схем лечения (например, схема ЦВД циклофосфамида , винкристина и преднизона или схема ЦВД плюс доксорубик СНОР ) были используется для лечения болезни. Однако текущие исследования показывают, что эти химиотерапевтические агенты не превосходят монотерапию ритуксимабом с точки зрения скорости ответа, а также качества и продолжительности этих ответов. Клиническое исследование фазы II показало, что лечение SMZL комбинацией ритуксимаб + бемдамустин обеспечивает общий ответ и частоту полного ответа 91% и 73% соответственно, при этом процент ответов сохраняется в течение> 3 лет, выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость 93%, 90% и 96% соответственно. Результаты этого исследования, хотя и требуют подтверждения, убедительно свидетельствуют о том, что эту схему с двумя лекарствами следует использовать вместо одного ритуксимаба, указанных схем химиотерапии или ритуксимаба в сочетании с указанными схемами химиотерапии для пациентов с симптоматическим / прогрессирующим СМЗЛ.

Эксперты рекомендуют лечить пациентов с SMZL, у которых также есть вирусная инфекция гепатита C, с помощью препаратов, которые действуют для устранения вируса, в качестве первого подхода. До разработки противовирусных агентов прямого действия в нескольких исследованиях сообщалось, что лечение этих пациентов IFN-α приводило к улучшению не только вирусной инфекции, но и ремиссии (~ 65% случаев) их лимфом. Несколько более новых противовирусных агентов прямого действия, например гразопревир , даклатасвир , софосбувир и дасабувир , более эффективны при лечении вирусной инфекции гепатита С, и у небольшого числа пациентов были или ожидается, что они будут более эффективными в обеспечении ремиссии лимфомы у пациентов. пациенты с инфекцией вируса СМЗЛ плюс гепатит С.

Прогноз

SMZL обычно проходит вялотекущим курсом с 10-летней выживаемостью 42-95%. Около одной трети этих смертей не связаны с SMZL, а ~ 5-10 из этих смертей связаны с трансформацией их болезни SMZL в диффузную крупноклеточную лимфому с С-клетками.

Узловая лимфома маргинальной зоны

Узловая лимфома маргинальной зоны (NMZL), ранее называемая моноцитоидной B-клеточной лимфомой, узловой моноцитоидной B-клеточной лимфомой и узловой лимфомой маргинальной зоны с моноцитоидными B-клетками или без них, представляет собой инфильтрацию тканей злокачественными лимфоидными клетками, которые имеют морфологические и морфологические особенности. фенотипические особенности всех лимфом маргинальной зоны. NMZL отличается от других подтипов лимфом маргинальной зоны своим преимущественным поражением лимфатических узлов, а не других тканей и органов. NMZL - наименее распространенный подтип из трех лимфом маргинальной зоны.

Признаки и симптомы

Почти у всех пациентов с NMZL (средний возраст 50–64 года; соотношение мужчин и женщин 1,5: 1) наблюдаются не слишком большие лимфатические узлы в области шеи, паха, живота и грудной клетки; в некоторых случаях это поражение может также проявляться в миндалинге Вальдейера . Пациенты при поступлении обычно полностью функциональны, но в 10-20% случаев жалуются на симптомы B, такие как лихорадка, ночная потливость , потеря веса и / или усталость. Лабораторные исследования показывают, что злокачественные В [клетки инфильтрируют костный мозг у ~ 33% пациентов и аномальный белок миеломы IgM - в ~ 20% случаев. Редко у пациентов могут быть циркулирующие злокачественные В-клетки маргинальной зоны и / или снижение одного или нескольких типов циркулирующих нормальных клеток крови . Биопсия пораженных тканей различных типов (например, диффузная по всему лимфатическому узлу, сосредоточенная между фолликулами лимфатических узлов и / или узелки, распространяющиеся по лимфатическому узлу) инфильтрация лимфоцитов. Эти закономерности аналогичны тем, которые наблюдаются при лимфомах EMZL MALT. Клетки в этих инфильтратах представляют собой в различных пропорциях мелкие лимфоциты, B-клетки, подобные маргинальной зоне, клетки, подобные центроцитам, клетки, подобные моноцитам, клетки, подобные плазматическим клеткам, и в> 20% случаев большие бластные B-клетки. . Злокачественные B-клетки в этих инфильтратах, как и в других лимфомах маргинальной зоны, представляют собой B-клетки маргинальной зоны, которые обычно экспрессируют CD20 , CD19 , CD79 и Bcl2, но не CD10 , CD5 , CD23 или циклин D1 .

Патофизиология

Сообщается, что около 6-19% случаев NMZL связаны с аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит , синдром Шегрена , аутоиммунная гемолитическая анемия и хронический тиреоидит . Однако существует мало доказательств того, что эти заболевания способствуют развитию NMZL. Кроме того, связь NMZL с вирусными инфекциями гепатита C, обнаруженная в более ранних исследованиях, не была подтверждена в более поздних исследованиях. Таким образом, представляется, что постулируемая роль хронической иммунной стимуляции в развитии экстранодальных лимфом и лимфом маргинальной зоны селезенки не была четко продемонстрирована и может не применяться к NMZL: основная исходная причина развития этого заболевания в настоящее время неясна. Тем не менее, стимулирующие B-клетки в NMZL приобретают геномные аномалии, которые, как считается, вносят вклад в их злокачественную трансформацию. Эти геномные аномалии включают следующее.

  • Хромосомные аномалии, такие как: 1) трисомия хромосомы 3 (24% случаев), которая вызывает сверхэкспрессию FOXP1 , NFKBIZ и BCL6 , белковые продукты которых способствуют клеточной пролиферации и выживанию; 2) трисомия 18 хромосомы (~ 50% случаев), вызывающая сверхэкспрессию NFATC1 , белковый продукт которого может способствовать пролиферации и выживанию клеток; 3) редко - трисомия хромосом 7 и 12 и делеция длинного плеча хромосомы 6, функциональные эффекты которых пока неизвестны; и 4) хромосомная транслокация между коротким (т.е. «p») плечом хромосомы 2 в положении 24 и длинным (т.е. «q») плечом хромосомы 14 в положении 32, транслокация с пока неизвестными функциональными последствиями, но не обнаруженная в формируется другая лимфома маргинальной зоны, и поэтому она может использоваться в качестве диагностического маркера для NMZL.
  • Мутации в генах, таких как: 1) NOTCH2 (25% случаев), мембранный белок, который регулирует развитие В-клеток маргинальной зоны из их клеток-предшественников, а также является супрессором опухоли, который регулирует выживаемость клеток ; 2) TNFAIP3 (5-15% случаев), продукт которого представляет собой деубиквитинирующий фермент, который действует для подавления фактора транскрипции NF-κB и, таким образом, сигнального пути NF-κB, который контролирует активацию, пролиферацию и выживание клеток; 3) BIRC3 , который кодирует белок cIAP2, который регулирует гибель клеток, вызванную апоптозом ; 3) MYD88 (0-10% случаев), белковый продукт которого косвенно регулирует активацию сигнального пути клеток NF-κB ; 4) KLF2 , белок-продукт которого является фактором транскрипции, который косвенно регулирует сигнальный путь клетки NF-κB ; 5) PTPRD , продуктом белка которого является рецепторная тирозинфосфатаза, которая обладает активностью супрессора опухолей и косвенно регулирует несколько сигнальных программ, которые регулируют пролиферацию клеток и ответы на цитокины ; и 5) примерно в 40% случаев один или несколько из различных других генов, таких как MLL2 , SIN3A , ARID1A , EP300 , CREBBP и TBL1XR1 ), которые обладают активностью ремоделирования хроматина, чтобы тем самым регулировать экспрессию широкого диапазона других генов.

Диагностика

Диагноз NMZL зависит от выявления неопластических B-клеток в лимфатических узлах и в некоторых случаях костного мозга, но не, по крайней мере на ранней стадии заболевания, во внеузловых органах. Эти неопластические клетки должны экспрессировать маркерные белки, общие для лимфом маргинальной зоны (см. Предыдущий раздел) и, в большинстве случаев, одну или несколько геномных аномалий, указанных в разделе патофизиологии.

Уход

Рекомендуемые методы лечения NMZL зависят от состояния заболевания. Бессимптомный NMZL может использовать настороженное ожидание с плановыми контрольными обследованиями каждые, например, 3–6 месяцев, для проверки прогрессирования заболевания. Однако локализованное заболевание, даже у бессимптомных пациентов, последовательно лечилось хирургическим вмешательством с последующей местной лучевой терапией. Заболевание, которое переходит из локальной стадии в диссеминированное, быстро прогрессирующее заболевание и симптоматическое заболевание, лечится одним химиотерапевтическим препаратом (например, кладрибином , флударабином , хлорамбуцилом или бендамустином ); один иммунотерапевтический препарат (например, ритуксимаб); режим комбинированной химиотерапии (например, CHOP ) или комбинированный режим комбинированной химиотерапии и иммунотерапии (например, CHOP + ритуксимаб). Неясно, лучше ли какой-либо один или несколько из этих режимов по сравнению с другими.

Прогноз

NMZL считается неизлечимым, но относительно вялотекущим заболеванием, которое принимает медленно прогрессирующее и рецидивирующее течение. Его прогноз, по-видимому, немного хуже, чем при экстранодальных лимфомах и лимфомах маргинальной зоны селезенки: ~ 15% людей прогрессируют до более агрессивной лимфомы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, в среднем через ~ 4,5 года после постановки диагноза НМЗЛ. Согласно различным исследованиям, 5-летняя выживаемость людей с этим заболеванием составляет 62-90%.

Дети

У детей НМЗЛ был классифицирован Всемирной организацией здравоохранения (2016) как отдельный вариант НМЗЛ на основании его презентации, гистологии пораженных лимфатических узлов и клинического течения. Из более 60 опубликованных случаев 95% случаев НМЗЛ у детей произошли у мальчиков-подростков, причем> 90% случаев протекали как бессимптомное, локализованное (стадия I / II) заболевание, связанное с увеличением лимфатических узлов в области головы и шеи. В этих случаях не было выявлено связи с аутоиммунными или вызванными патогенами воспалительными заболеваниями. Все эти данные контрастируют с данными, наблюдаемыми при лимфомах экстранодальной маргинальной зоны, встречающихся у детей. Гистологически пораженные лимфатические узлы показывают инфильтрацию в зародышевых центрах пораженных лимфатических узлов лимфоидными клетками, обычно экспрессирующими CD20 и CD43 , часто (~ 50% случаев) экспрессирующими Bcl2 и обычно не экспрессирующими CD10 или BCL6 . В-клетки маргинальной зоны в этих инфильтрациях имеют относительно немного геномных аномалий по сравнению с NMZL у взрослых. Сообщалось о трисомии 18 хромосомы в 21% случаев и, в редких случаях, о трисомии хромосомы 3. В этих клетках не сообщалось о повторяющихся генных мутациях. Течение педиатрической НМЗЛ крайне вяло, при этом заболевание имеет низкую частоту рецидивов и, как правило, дает отличный результат. Периоды наблюдения продолжительностью до 12–18 лет показали, что общая выживаемость пациентов составляет 100%, а частота рецидивов составляет ~ 4%. При лечении педиатрической НМЗЛ использовалась стратегия осторожного ожидания , ритуксимаб , химиотерапия и / или местная лучевая терапия. Стратегия бдительного ожидания сработала так же, как и другие методы лечения, и поэтому является рекомендуемым начальным лечением болезни.

Недавнее исследование

В-клеточный рецептор.

Различные новые препараты , такие как В-клеточного рецептора (см рисунок сбоку) сигнализации блокаторов и Ibritumomab Tiuxetan (Zevlin) в настоящее время проходят клинические испытания для MZL. Эти испытания важны для определения дозировок и безопасности исследуемых препаратов. По состоянию на 19 января 2017 года FDA одобрило первый в истории таргетный препарат для MZL - ибрутиниб . Этот препарат действует путем ингибирования тирозинкиназы Брутона (BKT), которая может посылать сигналы ядру для выживания. Другими словами, он замедляет рост В-клеток . Были разработаны вакцины , которые значительно снижают количество Helicobacter pylori в желудке животных, ранее колонизированных этими бактериями. Одна или несколько из этих вакцин могут быть многообещающими кандидатами для борьбы с инфекцией Helicobacter pylori у людей, а также сельскохозяйственных и домашних животных.

использованная литература

внешние ссылки

Классификация