Тучная клетка - Mast cell

Тучная клетка
SMCpolyhydroxysmall.jpg
Тучные клетки
Подробности
Система Иммунная система
Идентификаторы
латинский мастоцит
MeSH D008407
TH H2.00.03.0.01010
FMA 66784
Анатомические термины микроанатомии

Тучные клетки (также известные как лаброцит или labrocyte ) являются резидентом клетками соединительной ткани , которая содержит множество гранул , богатые гистамин и гепарин . В частности, это тип гранулоцитов, полученных из миелоидных стволовых клеток, которые являются частью иммунной и нейроиммунной систем. Тучные клетки были обнаружены Полом Эрлихом в 1877 году. Хотя тучные клетки наиболее известны своей ролью в аллергии и анафилаксии , тучные клетки также играют важную защитную роль, принимая непосредственное участие в заживлении ран, ангиогенезе , иммунной толерантности , защите от патогенов и проницаемости сосудов. при опухолях головного мозга.

Тучные клетки очень похожи по внешнему виду и функциям на базофилы , другой тип белых кровяных телец . Хотя когда-то тучные клетки считались резидентными в тканях базофилами, было показано, что эти две клетки развиваются из разных гемопоэтических клонов и, следовательно, не могут быть одними и теми же клетками.

Состав

Иллюстрация, изображающая активацию тучных клеток и анафилаксию
Тучная клетка

Тучные клетки очень похожи на базофильные гранулоциты (класс лейкоцитов ) в крови . Оба являются гранулированными клетками, которые содержат гистамин и гепарин , антикоагулянт . Их ядра различаются тем, что ядро базофила лопастное, а ядро ​​тучных клеток круглое. Fc - область из иммуноглобулина Е (IgE) становится связанной с тучными клетками и базофил , и когда paratopes IgE в связывается с антигеном, это вызывает клетки , чтобы освободить гистамин и другие медиаторы воспаления. Это сходство заставило многих предположить, что тучные клетки - это базофилы, которые «прижились» к тканям. Кроме того, они имеют общий предшественник в костном мозге, экспрессирующий молекулу CD34 . Базофилы покидают костный мозг уже зрелыми, тогда как тучные клетки циркулируют в незрелой форме, созревая только один раз на участке ткани. Место, в котором поселяется незрелая тучная клетка, вероятно, определяет ее точные характеристики. Первую дифференцировку и рост чистой популяции тучных клеток мышей проводили in vitro с использованием кондиционированной среды, полученной из спленоцитов, стимулированных конканавалином А. Позже было обнаружено, что полученный из Т-клеток интерлейкин 3 является компонентом кондиционированной среды, который необходим для дифференцировки и роста тучных клеток.

Тучные клетки грызунов классически делятся на два подтипа: тучные клетки соединительнотканного типа и тучные клетки слизистой оболочки . Активность последних зависит от Т-клеток .

Тучные клетки присутствуют в большинстве тканей характерно окружающие кровеносные сосуды и нервы, и особенно заметно вблизи границ между внешним миром и внутренней среды, такие как кожа , слизистая оболочка из легких и желудочно - кишечного тракта , а также рот , конъюнктива и нос .

Функция

Роль тучных клеток в развитии аллергии.

Тучные клетки играют ключевую роль в воспалительном процессе. При активации тучная клетка может либо избирательно высвобождать ( по частям ), либо быстро высвобождать ( анафилактическая дегрануляция ) «медиаторы» или соединения, вызывающие воспаление, из хранящихся гранул в местное микроокружение. Тучные клетки могут быть стимулированы к дегранулируете от аллергенов через сшивающий с иммуноглобулином Е рецепторами (например, FcεRI ), физическая травму через рецепторы распознавания образов для повреждения-ассоциированного молекулярных моделей (DAMPS), микробных патогенов через рецепторы распознавания образов для патогена-ассоциированных молекулы рных паттерны (PAMP) и различные соединения через связанные с ними рецепторы, связанные с G-белком (например, морфин через опиоидные рецепторы ) или лиганд-зависимые ионные каналы . Белки комплемента могут активировать мембранные рецепторы на тучных клетках, чтобы также выполнять различные функции.

Тучные клетки экспрессируют высокоаффинный рецептор ( FcεRI ) для Fc-области IgE, наименее распространенного члена антител. Этот рецептор имеет такое высокое сродство, что связывание молекул IgE по существу необратимо. В результате тучные клетки покрываются IgE, который продуцируется плазматическими клетками (продуцирующими антитела клетками иммунной системы). Антитела IgE обычно специфичны к одному конкретному антигену .

При аллергических реакциях тучные клетки остаются неактивными до тех пор, пока аллерген не свяжется с IgE, уже нанесенным на клетку. Другие события активации мембраны могут либо примировать тучные клетки для последующей дегрануляции, либо действовать в синергии с передачей сигнала FcεRI. Как правило, аллергены - это белки или полисахариды . Аллерген связывается с антигенсвязывающими сайтами, которые расположены на вариабельных участках молекул IgE, связанных с поверхностью тучных клеток. Похоже, что для активации тучной клетки требуется связывание двух или более молекул IgE (перекрестное связывание). Кластеризация внутриклеточных доменов связанных с клеткой рецепторов Fc, которые связаны со сшитыми молекулами IgE, вызывает сложную последовательность реакций внутри тучной клетки, которые приводят к ее активации. Хотя эта реакция наиболее хорошо изучена с точки зрения аллергии, похоже, что она превратилась в систему защиты от паразитов и бактерий.

Медиаторы тучных клеток

Уникальный, специфичный для стимула набор медиаторов тучных клеток высвобождается посредством дегрануляции после активации рецепторов клеточной поверхности на тучных клетках. Примеры медиаторов, которые высвобождаются во внеклеточную среду во время дегрануляции тучных клеток, включают:

Структура гистамина

Гистамин расширяет посткапиллярные венулы, активирует эндотелий и увеличивает проницаемость кровеносных сосудов. Это приводит к локальному отеку (припухлости), теплу, покраснению и привлечению других воспалительных клеток к месту высвобождения. Он также деполяризует нервные окончания (что приводит к зуду или боли ). Кожные признаки высвобождения гистамина являются «вспышкой и волдыри » -реакция. Шишка и покраснение сразу после укуса комара являются хорошим примером этой реакции, которая возникает через несколько секунд после заражения тучной клетки аллергеном.

Другие физиологические действия тучных клеток изучены гораздо меньше. Несколько линий доказательств предполагают, что тучные клетки могут играть довольно фундаментальную роль в врожденном иммунитете : они способны вырабатывать широкий спектр важных цитокинов и других медиаторов воспаления, таких как TNF-α; они выражают множественные «рецепторы распознавания образов», которые, как считается, участвуют в распознавании широких классов патогенов; а мыши без тучных клеток кажутся гораздо более восприимчивыми к различным инфекциям.

Гранулы тучных клеток несут в себе различные биоактивные химические вещества. Было обнаружено, что эти гранулы переносятся в соседние клетки иммунной системы и нейроны в процессе трансгрануляции через псевдоподии тучных клеток .

В нервной системе

В отличии от других гемопоэтических клеток в иммунной системе , тучные клетки естественным образом возникают в человеческом мозге , где они взаимодействуют с системой нейроиммунной . В головном мозге тучные клетки расположены в ряде структур, которые опосредуют висцеральные сенсорные (например, боль) или нейроэндокринные функции, или которые расположены вдоль барьера кровь-спинномозговая жидкость , включая стебель гипофиза , шишковидную железу , таламус и гипоталамус , область postrema , сосудистого сплетения и в дуральном слое мозговых оболочек возле ноцицепторов менингеальных сосудов . Тучные клетки выполняют одни и те же общие функции в организме и центральной нервной системе, такие как воздействие или регулирование аллергических реакций, врожденного и адаптивного иммунитета, аутоиммунитета и воспаления. Во всех системах тучные клетки служат основными эффекторными клетками, через которые патогены могут влиять на ось кишечник-мозг .

В кишечнике

В желудочно-кишечном тракте тучные клетки слизистой оболочки расположены в непосредственной близости от сенсорных нервных волокон, которые взаимодействуют двунаправленно. Когда эти тучные клетки первоначально дегранулирует, они высвобождают медиаторы (например, гистамин, триптаза и серотонин) , которые активизируют, повышать чувствительность и повышать экспрессию мембраны из ноцицепторов (т.е. TRPV1 ) на висцеральных афферентных нейронах через их рецепторы (соответственно, HRH1 , HRH2 , HRH3 , PAR2 , 5-HT3 ); в свою очередь, возникают нейрогенное воспаление, висцеральная гиперчувствительность и нарушение моторики кишечника (т.е. нарушение перистальтики ). Активация нейронов вызывает передачу сигналов нейропептида ( вещество P и пептид, связанный с геном кальцитонина ) в тучные клетки, где они связываются со своими ассоциированными рецепторами и запускают дегрануляцию определенного набора медиаторов ( β-гексозаминидаза , цитокины , хемокины , PGD2 , лейкотриены и эоксины ) .

Физиология

Структура FcεR1 на тучной клетке. FcεR1 представляет собой тетрамер, состоящий из одной альфа (α) цепи, одной бета (β) цепи и двух гамма (γ) цепей. IgE связывается с α-цепью, сигнал передается мотивами ITAM на β- и γ-цепях.

Структура высокоаффинного рецептора IgE, FcεR1

FcεR1 представляет собой IgE-рецептор с высоким сродством, который экспрессируется на поверхности тучной клетки. FcεR1 представляет собой тетрамер, состоящий из одной альфа (α) цепи, одной бета (β) цепи и двух идентичных, связанных дисульфидной связью гамма (γ) цепей. Сайт связывания для IgE образован внеклеточной частью α-цепи, которая содержит два домена, подобных Ig. Один трансмембранный домен содержит остаток аспарагиновой кислоты , а другой - короткий цитоплазматический хвост. Β-цепь содержит единственный иммунорецепторный мотив активации на основе тирозина ITAM в цитоплазматической области. Каждая γ-цепь имеет один ITAM в цитоплазматической области. Сигнальный каскад от рецептора инициируется, когда ITAM β- и γ-цепей фосфорилируются тирозином. Этот сигнал необходим для активации тучных клеток. Хелперные Т-клетки 2-го типа ( Th2 ) и многие другие типы клеток лишены β-цепи, поэтому передача сигналов опосредуется только γ-цепью. Это происходит из-за того, что α-цепь содержит сигналы удерживания в эндоплазматическом ретикулуме, что заставляет α-цепи оставаться разрушенными в ER. Сборка α-цепи с котрансфицированными β- и γ-цепями маскирует удержание ER и позволяет комплексу α β γ экспортироваться в аппарат Гольджи к плазматической мембране у крыс. У людей только комплекс γ необходим, чтобы уравновесить удержание ER α цепи.

Аллергический процесс

Опосредованные аллергеном сигналы перекрестного связывания FcεR1 очень похожи на сигнальное событие, приводящее к связыванию антигена с лимфоцитами . Лин тирозинкиназа связана с цитоплазматическим концом FcεR1 & beta ; цепи. Антиген перекрестно связывает молекулы FcεR1, а тирозинкиназа Lyn фосфорилирует ITAM в β- и γ-цепях FcεR1 в цитоплазме. После фосфорилирования , то Syk тирозинкиназа получает работу в ITAMs , расположенный на гамма цепях. Это вызывает активацию тирозинкиназы Syk, вызывая ее фосфорилирование. Syk действует как сигнал, усиливающий активность киназы, поскольку он нацелен на несколько белков и вызывает их активацию. Это стимулированное антигеном фосфорилирование вызывает активацию других белков в FcεR1-опосредованном сигнальном каскаде.

Дегрануляция и синтез

Важным адаптерным белком, активируемым на стадии фосфорилирования Syk, является линкер для активации Т-клеток (LAT). LAT можно модифицировать путем фосфорилирования для создания новых сайтов связывания. Гамма-фосфолипаза C (PLCγ) фосфорилируется после связывания с LAT и затем используется для катализа распада фосфатидилинозитолбисфосфата с образованием инозитолтрифосфата (IP3) и диациглицерина (DAG). IP3 повышает уровень кальция, а DAG активирует протеинкиназу C (PKC). Это не единственный способ создания PKC. Тирозинкиназа FYN фосфорилирует Grb2-ассоциированный связывающий белок 2 (Gab2), который связывается с фосфоинозитид-3-киназой , которая активирует PKC. PKC приводит к активации движений гранул фосфорилирования легких цепей миозина, которые разрушают актин-миозиновые комплексы, позволяя гранулам вступать в контакт с плазматической мембраной. Теперь гранулы тучных клеток могут сливаться с плазматической мембраной. Растворимый N-этилмалеимид, чувствительный к слитному белку, рецепторный комплекс SNARE опосредует этот процесс. Различные белки SNARE взаимодействуют с образованием разных комплексов, которые катализируют слияние. Rab3 гуанозинтрифосфатазы и Rab-ассоциированные киназы и фосфатазы регулируют слияние мембран гранул в покоящихся тучных клетках.

MRGPRX2 рецептор тучных клеток

Специфический для тучных клеток рецептор, связанный с G-белком, MRGPRX2 играет ключевую роль в распознавании молекулярных паттернов, ассоциированных с патогенами (PAMP), и инициирует антибактериальный ответ. MRGPRX2 способен связываться со стимулирующим компетентность пептидом (CSP) 1 - молекулой, чувствительной к кворуму (QSM), продуцируемой грамположительными бактериями. Это приводит к передаче сигнала к белку G и активации тучной клетки. Активация тучных клеток индуцирует высвобождение антибактериальных медиаторов, включая ROS, TNF-α и PRGD2, которые инициируют рекрутирование других иммунных клеток для ингибирования роста бактерий и образования биопленок.

MRGPRX2 рецептор представляет собой возможно терапевтическая мишень и может быть фармакологический активирован с помощью агониста соединения 48/80 для контроля бактериальной инфекции. Также предполагается, что другие QSM и даже грамотрицательные бактериальные сигналы могут активировать этот рецептор. Это может быть особенно характерно для хронических инфекций, вызванных Bartonella, когда симптоматика человека ясно показывает, что все эти пациенты имеют синдром активации тучных клеток из-за присутствия еще не определенной молекулы, воспринимающей кворум (сам базальный гистамин?). Эти пациенты предрасположены к пищевой непереносимости, обусловленной другим, менее специфическим путем, чем путь рецептора IgE: безусловно, путем MRGPRX2. У этих пациентов также наблюдается циклическая патология кожи и дермографизм каждый раз, когда бактерии покидают свое скрытое внутриклеточное местоположение.

Ферменты

Фермент Функция
Lyn тирозинкиназы Фосфорилирует ITAM в β- и γ-цепях FcεR1 в цитоплазме. Это заставляет Syk тирозинкиназу привлекаться к ITAMS, расположенным на γ-цепях. Это вызывает активацию тирозинкиназы Syk, в результате чего она фосфорилируется.
Syk тирозинкиназа Нацеливается на несколько белков и вызывает их активацию
Фосфолипаза C Катализирует фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат.
Инозитол трифосфат Повышает уровень кальция
Диацилглицерин Активирует протеинкиназу С
FYN Фосфорилаты GAB2
GAB2 Связывается с фосфоинозитид-3-киназой
Фосфоинозитид-3-киназа Активирует протеинкиназу С
Протеинкиназа C Активирует движения гранул фосфорилирования легкой цепи миозина, которые разрушают актин-миозиновые комплексы
Rab-ассоциированные киназы и фосфатазы Регулировать слияние мембран клеточных гранул в покоящихся тучных клетках

Клиническое значение

Паразитарные инфекции

Тучные клетки активируются в ответ на инфекцию патогенными паразитами, такими как определенные гельминты и простейшие , посредством передачи сигналов IgE .

Нарушения активации тучных клеток

Расстройства активации тучных клеток ( MCAD ) представляют собой спектр иммунных нарушений , которые не связаны с патогенной инфекцией и включают аналогичные симптомы, которые возникают из-за секретируемых промежуточных продуктов тучных клеток, но немного отличаются по своей патофизиологии , подходу к лечению и отличительным симптомам. Классификация нарушений активации тучных клеток была заложена в 2010 году.

Аллергическая болезнь

Аллергия передается через передачу сигналов IgE, которая запускает дегрануляцию тучных клеток. В последнее время считается , что IgE-независимые « псевдоаллергические » реакции также опосредуются через активацию рецептора MRGPRX2 тучных клеток (например, лекарств, таких как миорелаксанты , опиоиды , икатибант и фторхинолоны ).

Многие формы кожной и слизистой аллергии в значительной степени опосредуются тучными клетками; они играют центральную роль при астме , экземе , зуде (по разным причинам), аллергическом рините и аллергическом конъюнктивите . Антигистаминные препараты действуют, блокируя действие гистамина на нервные окончания. Лекарства на основе кромогликата (кромогликат натрия, недокромил) блокируют кальциевый канал, необходимый для дегрануляции тучных клеток, стабилизации клетки и предотвращения высвобождения гистамина и родственных медиаторов. Антагонисты лейкотриенов (такие как монтелукаст и зафирлукаст ) блокируют действие медиаторов лейкотриена и все чаще используются при аллергических заболеваниях.

Кальций вызывает секрецию гистамина тучными клетками после предыдущего воздействия фторида натрия. Секреторный процесс можно разделить на стадию активации фторида и секреторную стадию, индуцированную кальцием. Было замечено, что стадия активации фторида сопровождается повышением уровней циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в клетках. Достигнутые высокие уровни цАМФ сохраняются во время высвобождения гистамина. Кроме того, было обнаружено, что катехоламины существенно не изменяют индуцированное фторидом высвобождение гистамина. Было также подтверждено, что вторая, но не первая стадия индуцированной фторидом натрия секреции гистамина ингибируется теофиллином. Расширение сосудов и повышенная проницаемость капилляров являются результатом действия рецепторов как H1, так и H2.

Стимуляция гистамина активирует аденилатциклазу кислородных клеток, чувствительную к гистамину (Н2), и происходит быстрое увеличение клеточного [цАМФ], которое участвует в активации транспорта Н + и других связанных изменениях оксинтических клеток.

Анафилаксия

При анафилаксии (тяжелая системная реакция на аллергены , такие как орехи, укусы пчел или лекарства) дегрануляция тучных клеток на всем теле приводит к расширению сосудов и, в тяжелых случаях, к симптомам опасного для жизни шока .

Гистамин - это сосудорасширяющее вещество, выделяющееся во время анафилаксии.

Аутоиммунитет

Тучные клетки могут быть вовлечены в патологию, связанную с аутоиммунными воспалительными заболеваниями суставов. Было показано, что они участвуют в рекрутировании воспалительных клеток в суставы (например, ревматоидный артрит ) и кожу (например, буллезный пемфигоид ), и эта активность зависит от антител и компонентов комплемента.

Мастоцитоз и клональные нарушения

Мастоцитоз - это редкое заболевание клональных тучных клеток, включающее присутствие слишком большого количества тучных клеток ( мастоцитов ) и предшественников тучных клеток CD34 +. Мутации в c-Kit связаны с мастоцитозом.

Моноклональные расстройства

Неопластические расстройства

Мастоцитомы или опухоли тучных клеток могут секретировать чрезмерное количество продуктов дегрануляции. Их часто можно увидеть у собак и кошек. Другие опухолевые расстройства , связанные с тучными клетками , включают тучные клетки саркому и тучные клетки лейкемию .

Синдром активации тучных клеток

Синдром активации тучных клеток (MCAS) - это идиопатическое иммунное заболевание, которое включает повторяющуюся и чрезмерную дегрануляцию тучных клеток и вызывает симптомы, сходные с другими нарушениями активации тучных клеток. Синдром диагностируется на основе четырех наборов критериев, включающих ответ на лечение, симптомы, дифференциальный диагноз и биомаркеры дегрануляции тучных клеток.

История

Тучные клетки были впервые описаны Полом Эрлихом в его докторской диссертации 1878 года на основе их уникальных характеристик окрашивания и больших гранул. Эти гранулы также привели его к неправильному убеждению, что они существуют для питания окружающей ткани, поэтому он назвал их Mastzellen (от немецкого Mast  «откормление», то есть животных). Теперь они считаются частью иммунной системы .

Исследовать

Аутизм

Исследования иммунологического вклада в аутизм показывают, что дети с расстройствами аутистического спектра (РАС) могут иметь «аллергические» проблемы при отсутствии повышенного уровня сывороточного IgE и хронической крапивницы , что предполагает неаллергическую активацию тучных клеток в ответ на триггеры окружающей среды и стресса. . Эта активация тучных клеток может способствовать воспалению мозга и проблемам нервного развития.

Гистологическое окрашивание

Толуидиновый синий : одно из наиболее распространенных пятен кислых мукополисахаридов и гликоаминогликанов , компонентов гранул тучных клеток.

Бисмарк коричневый: окрашивает гранулы тучных клеток в коричневый цвет.

Поверхностные маркеры: маркеры клеточной поверхности тучных клеток подробно обсуждались Хенебергом, утверждая, что тучные клетки могут быть непреднамеренно включены в изоляты стволовых клеток или клеток-предшественников, поскольку часть из них является положительной по антигену CD34. Классические маркеры тучных клеток включают высокоаффинный рецептор IgE, CD117 (c-Kit) и CD203c (для большинства популяций тучных клеток). Экспрессия некоторых молекул может изменяться в процессе активации тучных клеток.

Смотрите также

использованная литература

внешние ссылки