Подавитель метастазов - Metastasis suppressor

Метастазы супрессора представляет собой белок , который действует , чтобы замедлить или предотвратить метастазы (вторичные опухоли ) от распространения в теле организма с раком . Метастазирование - один из самых смертоносных раковых процессов. Этот процесс является причиной около девяноста процентов смертей людей от рака. Белки, замедляющие или предотвращающие метастазирование, отличаются от белков, подавляющих рост опухоли . Гены примерно десятка таких белков известны у людей и других животных.

Фон

Лечение рака обычно направлено на уничтожение и / или остановку роста первичной опухоли. Произошли значительные улучшения в методах хирургии, лучевой и химиотерапии , но не всегда следовало соответствующее улучшение выживаемости пациентов. Лечение, направленное на лечение первичного рака, обычно не устраняет метастазирование .

Супрессоры метастазов действуют по другим механизмам, чем супрессоры опухолей, и не влияют на первичные опухоли. Однако супрессоры опухолей также подавляют метастазирование, поскольку метастазирование зависит от онкогенности.

Впервые супрессоры метастазов были идентифицированы с помощью микроклеточного переноса хромосом (MMCT), который вводит хромосомы в интактные клетки-реципиенты. Хромосомы 1, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 16 и 17 несут гены-супрессоры метастазов.

МикроРНК (миРНК) представляют собой класс генных регуляторов, которые связывают 3'-нетранслируемые области целевых информационных РНК, что приводит либо к подавлению их трансляции, либо к ускорению их деградации. В клетке MDA-MB-231 и ее метастатическом варианте шесть miRNA показали более низкую экспрессию в метастатических клетках. Среди них miR-335 и miR-126 подавляют метастазирование, не влияя на рост первичной опухоли. miR-335 нацелен на несколько путей, включая SOX4 , MERTK , PTPRN2 и TNC, которые способствуют подавлению метастазов. Экспрессия miR-335 коррелирует с выживаемостью без метастазов при клиническом раке груди.

Клинические приложения

Супрессоры метастазов могут потенциально служить прогностическими маркерами, терапевтическими мишенями и предикторами ответа на лечение.

Прогноз

Высокая экспрессия NM23 коррелирует с хорошим прогнозом при нескольких типах опухолей, включая рак груди. KAI1 , PEBP1 и RECK выражение коррелирует с улучшенной выживаемостью в нескольких типов опухолей, в том числе колоректального рака. Высокая экспрессия CTGF коррелирует с улучшением выживаемости при колоректальном раке, немелкоклеточном раке легкого и раке желчного пузыря, но при раке пищевода и глиоме корреляция обратная.

Цели

Пациенты с NM23-положительным раком яичников лучше реагируют на цисплатин, чем пациенты с NM23-отрицательными опухолями и плоскоклеточным раком пищевода. Экспрессия NM23 коррелирует с увеличением выживаемости после лечения цисплатином после операции.

В отличие от опухолевых супрессоров, большинство супрессоров метастазов подавляются в клинических образцах опухолей, а не мутируются. Активация этих супрессоров метастазирования может потенциально блокировать метастазирование и улучшать выживаемость. Промоторная область NM23 содержит элементы ответа на глюкокортикоиды, которые могут повышать экспрессию NM23. Лечение клеток рака груди человека дексаметазона медроксипрогестерона ацетатом (MPA) увеличивает экспрессию NM23.

Гены

Гены примерно дюжины белков, подавляющих метастазирование, известны у людей и других животных, включая BRMS1 , CRSP3 , DRG1 , KAI1 , SDPR , KISS1 , NM23 и различные TIMP . Большинство из них действуют, изменяя аспекты передачи сигнала.

  • NM23 является супрессором, активным при меланоме , раке молочной железы и толстой кишки, и, по-видимому, подавляет функционирование фермента киназы, который способствует делению клеток. NM23 состоит из восьми членов семьи. NM23-H1 и NM23-H2 подавляют метастазирование при множественных типах опухолей. Экспрессия NM23 может служить потенциальным прогностическим маркером выживаемости при раке груди, яичников, меланоме, желудке, гепатоцеллюлярной и немелкоклеточной карциноме. Он влияет на MAPK и клеточные пути, организующие цитоскелет, что способствует его функциям подавления метастазов.
  • MKK4 является супрессором, активным при раке простаты и яичников. Он, по-видимому, действует, облегчая апоптоз или гибель аномальных клеток, таких как раковые клетки.
  • KAI1 обнаруживается при раке простаты и груди. Он образует комплексы с белками, называемыми интегринами . Интегрины связывают клетки вместе. Образование комплекса может ингибировать отделение и миграцию раковых клеток.
  • BRMS1 способствует активности щелевых соединений клеток. BRMS1 подавляет метастазы во множестве типов опухолей, включая яичники, мочевой пузырь, меланому и немелкоклеточную карциному легкого. Клинически экспрессия BRMS1 коррелирует с выживаемостью при раке груди и немелкоклеточной карциноме легкого.
  • SDPR действует как супрессор метастазов при раке молочной железы, потенциально за счет примирования клеток к апоптозу. Раковые клетки подавляют ген посредством метилирования промоторной ДНК, что свидетельствует о значении эпигенетических изменений в прогрессировании рака.
  • KISS1 обнаруживается при меланоме и раке груди. Он действует путем синтеза белкового рецептора.
  • RHoGD12 активен при раке мочевого пузыря и ингибирует белки, которые способствуют миграции раковых клеток. RhoGDI2 подавляет эндотелин 1 (ЕТ1), вазоконстриктор, коррелирующий с более высокой клинической стадией рака мочевого пузыря.
  • CRSP3 и VDUP1 оба активны при меланоме. CRSP3 является коактиватором генов, участвующих в росте рака, в то время как VDUP1 ингибирует белок, участвующий в пролиферации клеток.
  • Эктопическая экспрессия Krüppel-подобного фактора 17 ( KLF17 ) в высокометастатических клетках 4T1 подавляет их метастатический потенциал, не влияя на рост первичной опухоли на модели мышей. Подавление KLF17 способствует эпителиально-мезенхимальному переходу опухолевых клеток (EMT), что приводит к метастазированию. Фактор транскрипции Id1 является прямой мишенью для KLF17 и обеспечивает его метастатические функции. Экспрессия KLF17 значительно подавляется, а экспрессия Id1 повышается при метастазировании рака молочной железы.
  • GAS1 обнаруживается при меланоме. В слабометастатических клетках меланомы мыши B16-F0 нокдаун GAS1 способствовал метастазированию, не влияя на рост первичной опухоли. GAS1 подавляет метастазирование, способствуя апоптозу диссеминированных раковых клеток во вторичных органах. Его экспрессия подавляется в клинических образцах с метастазами.
  • Образцы первичных опухолей пациентов с колоректальным раком с метастазами в печень показали увеличение хромосом 7p, 8q, 13q и 20q и потерю хромосом 1p, 8p, 9p, 14q, 17p и 22q. Гены, которые расположены в районах хромосомной потери включают MAP2K4 , LLGL1 , FBLN1 , ELAC2 , ALDH3A2 , ALDH3A1 , SHMT1 , ARSA , WNT7B , TNFRSF13B, UPK3A , TYMP, RASD1 , PEMT и TOP3A . Эти гены потенциально могут служить супрессорами метастазирования.
  • При базальном первичном раке молочной железы мутации в SNED1 и FLNC влияли на метастазирование.

Влияние

Гены-супрессоры метастазов могут предложить механистическое понимание для руководства конкретными терапевтическими стратегиями, которые могут включать лекарственную реактивацию генов-супрессоров метастазов и их сигнальных путей. Клиническая оценка статуса продукта гена-супрессора метастазов в диссеминированных раковых клетках может улучшить точность прогноза у пациентов с клинически локализованным заболеванием. Эти белки отличаются от белков, подавляющих рост опухоли .

использованная литература

дальнейшее чтение

  • Кауфман, Эрик С .; Робинсон, Виктория Л .; Stadler, Walter M .; Sokoloff, Mitchell H .; Ринкер-Шеффер, Кэрри В. (2003). «Подавление метастазов: развивающаяся роль генов-супрессоров метастазов в регулировании роста раковых клеток на вторичном участке». Журнал урологии . 169 (3): 1122–33. DOI : 10,1097 / 01.ju.0000051580.89109.4b . PMID  12576866 .
  • Пекорино, Лорен. Молекулярная биология рака. 2-е изд. Нью-Йорк: Oxford UP, 2005. Печать.
  • « Понимание серии рака: рак ». Национальный институт рака . Национальные институты здоровья США. Интернет. 21 ноября 2009 г.
  • « Понимание рака », Cance.gov.
  • «Метастаз» , wordnetweb.princeton.edu, WordNet Search 3.0. Интернет. 19 ноября 2009 г.

внешние ссылки