Метилмалоновая ацидемия - Methylmalonic acidemia

Из Википедии, бесплатной энциклопедии
Метилмалоновая ацидемия
Другие имена ММА
Метилмалоновая кислота.svg
Метилмалоновой кислоты
Специальность Эндокринология  Отредактируйте это в Викиданных

Метилмалоновая ацидемия , также называемая метилмалоновой ацидурией , представляет собой аутосомно- рецессивное нарушение обмена веществ, которое нарушает нормальный метаболизм аминокислот. Это классический тип органической ацидемии . Результатом этого состояния является неспособность должным образом переваривать определенные жиры и белки, что, в свою очередь, приводит к накоплению токсичного уровня метилмалоновой кислоты в крови.

Метилмалоновая ацидемия возникает из нескольких генотипов , все формы расстройства обычно диагностируются в раннем неонатальном периоде и проявляются прогрессирующей энцефалопатией и вторичной гипераммониемией . Расстройство может привести к смерти, если его не диагностировать или не лечить. По оценкам, это заболевание встречается у 1 случая на 48 000 рождений, хотя высокий уровень смертности в диагностированных случаях затрудняет точное определение. Метилмалоновые ацидемии с одинаковой частотой обнаруживаются через этнические границы.

Симптомы и признаки

В зависимости от пораженного гена (ов) это заболевание может проявлять симптомы от легких до опасных для жизни.

Причина

Генетический

Метилмалоновая ацидемия имеет аутосомно-рецессивный тип наследования .
Метилмалоновая ацидемия вызвана дефектом витамин B 12 -зависимого фермента метилмалонил-КоА мутазы.

Унаследованные формы метилмалоновой ацидемии вызывают дефекты метаболического пути, когда метилмалонил-кофермент А (КоА) превращается в сукцинил-КоА под действием фермента метилмалонил-КоА мутазы.

Витамин B 12 также необходим для превращения метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА. Мутации, приводящие к нарушениям метаболизма витамина B 12 или его транспорта, часто приводят к развитию метилмалоновой ацидемии.

Это заболевание имеет аутосомно-рецессивный паттерн наследования, что означает, что дефектный ген расположен на аутосоме , и две копии гена - по одной от каждого родителя - должны быть унаследованы, чтобы затронуть заболевание. Родители ребенка с аутосомно-рецессивным заболеванием являются носителями одной копии дефектного гена, но обычно не страдают этим заболеванием.

Питательный

Хотя не всегда сгруппированы вместе с унаследованными версиями, серьезный дефицит витамина B 12 в питании также может привести к синдрому с такими же симптомами и лечением, что и генетическая метилмалоновая ацидемия. Метилмалонил-КоА требует витамина B 12 для образования сукцинил-КоА. Когда количества B 12 недостаточно для превращения кофактора метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА, накопление неиспользованного метилмалонил-КоА в конечном итоге приводит к метилмалоновой ацидемии. Этот диагноз часто используется как индикатор дефицита витамина B 12 в сыворотке крови .

Механизм

Патофизиология

При метилмалоновой ацидемии организм не может расщеплять аминокислоты метионин , треонин , изолейцин и валин ; в результате метилмалоновая кислота накапливается в крови и тканях. У людей, страдающих этим заболеванием, отсутствуют функциональные копии или адекватные уровни одного или нескольких из следующих ферментов: метилмалонил-КоА-мутаза , метилмалонил-КоА-эпимераза или ферментов , участвующих в синтезе аденозилкобаламина .

Метилмалонил-КоА мутаза

По оценкам, до 60% случаев являются результатом мутации гена MUT , который кодирует мутазу метилмалонил-КоА. Этот фермент отвечает за переваривание потенциально токсичных производных распада вышеупомянутых аминокислот и жиров, в первую очередь холестерина , в частности, этот фермент превращает метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА . Без этого фермента у организма нет средств для нейтрализации или удаления метилмалоновой кислоты и родственных ей соединений. Действие этого фермента также может быть нарушено мутациями в генах MMAA , MMAB и MMADHC , каждый из которых кодирует белок, необходимый для нормального функционирования мутазы метилмалонил-КоА.

Метилмалонил-КоА эпимераза

Мутации в гене MCEE , который кодирует белок эпимеразы метилмалонил-КоА, также называемый метилмалонилрацемазой, вызывают гораздо более легкую форму заболевания, чем родственный вариант мутазы метилмалонил-КоА. Подобно мутазе, эпимераза также расщепляет те же вещества, но в значительно меньшей степени, чем мутаза. Эти фенотипические различия , вызванные дефицитом эпимеразы в отличие от мутазы настолько мягкий , что есть дебаты в медицинском сообществе в отношении того или нет этот генетический дефицит может рассматриваться как расстройство или клинический синдром.

Аденозилкобаламин

Эта форма кобаламина, также известная как витамин B 12, является необходимым кофактором мутазы метилмалонил-КоА. Даже с функциональной версией фермента на физиологически нормальном уровне, если B 12 не может быть преобразован в эту активную форму, мутаза не сможет функционировать.

Прогресс

Хотя нет четких стадий заболевания, метилмалоновая ацидемия является прогрессирующим заболеванием; Симптомы этого расстройства усугубляются по мере увеличения концентрации метилмалоновой кислоты. Если белки и жиры-триггеры не исключены из рациона, это накопление может привести к непоправимому повреждению почек или печени и, в конечном итоге, к смерти.

Диагностика

Одна из, если не самая распространенная форма органической ацидемии, метилмалоновая ацидемия, не проявляется при рождении, поскольку симптомы обычно не проявляются до тех пор, пока в рацион младенца не будут добавлены белки. Из-за этого симптомы обычно проявляются в любое время в течение первого года жизни. Из-за тяжести и скорости, с которой это заболевание может вызывать осложнения, если его не диагностировать, скрининг на метилмалоновую ацидемию часто включается в обследование новорожденных.

Из-за неспособности полностью правильно расщеплять аминокислоты побочный продукт переваривания белка, соединение метилмалоновой кислоты, обнаруживается в непропорциональной концентрации в крови и моче больных. Эти аномальные уровни используются в качестве основных диагностических критериев для диагностики расстройства. Это расстройство обычно определяется с помощью анализа мочи или анализа крови . Присутствие метилмалоновой ацидемии также можно заподозрить с помощью компьютерной томографии или МРТ или теста на аммиак, однако эти тесты ни в коем случае не являются специфическими и требуют клинической и метаболической / корреляции. Повышенный уровень аммиака , глицина и кетоновых тел также может присутствовать в крови и моче.

Типы

Метилмалоновая ацидемия имеет разные диагнозы, требования к лечению и прогнозы, которые определяются конкретной генетической мутацией, вызывающей унаследованную форму заболевания. Ниже приведены известные генотипы, ответственные за метилмалоновую ацидемию:

OMIM Имя Ген
251100 cblA тип ММАА
251110 cblB тип MMAB
277400 cblC тип MMACHC
277410 cblD тип MMADHC
277380 cblF тип LMBRD1
251000 тип mut MUT

Тип mut далее может быть разделен на подтипы mut0 и mut, при этом mut0 характеризуется полным отсутствием мутазы метилмалонил-КоА и более серьезными симптомами, а mut характеризуется пониженной активностью мутазы.

Было обнаружено, что варианты метилмалоновой ацидемии Mut-, cblB и cblA реагируют на кобаламин. Mut0 - не отвечающий вариант.

Уход

Диетический

Лечение всех форм этого состояния в первую очередь зависит от диеты с низким содержанием белка и, в зависимости от того, от какого варианта расстройства страдает человек, различных пищевых добавок. Все варианты реагировать на изомер лево- из карнитина в ненадлежащем пробоя по итогам пострадавших веществ в больных развивающихся дефицит карнитина. Карнитин также способствует удалению ацил-КоА, накопление которого является обычным явлением в диетах с низким содержанием белка, превращая его в ацил-карнитин, который может выводиться с мочой. Хотя не все формы метилмалонилацидемии поддаются лечению кобаламином, добавки цианокобаламина часто используются в качестве первой линии лечения этого расстройства. Если у человека обнаруживается чувствительность к добавкам кобаламина и карнитина, то он может принимать вещества, содержащие небольшие количества проблемных аминокислот изолейцина, треонина, метионина и валина, не вызывая приступа.

Хирургический

Более экстремальное лечение включает пересадку почки или печени от донора без заболевания. Чужеродные органы будут производить функциональную версию дефектных ферментов и переваривать метилмалоновую кислоту, однако в этой ситуации, конечно, применимы все недостатки трансплантации органов. Имеются данные, позволяющие предположить, что центральная нервная система может метаболизировать метилмалоник-КоА в системе, изолированной от остального организма. Если это так, трансплантация не может обратить вспять неврологические эффекты метилмалоновой кислоты до трансплантации или предотвратить дальнейшее повреждение мозга за счет продолжения накопления.

Прогноз

Прогноз будет варьироваться в зависимости от тяжести состояния и реакции пациента на лечение. Прогноз обычно лучше для тех, у кого есть варианты, реагирующие на кобаламин, и не многообещающий для тех, кто страдает вариантами, не отвечающими за кобаламин. Более легкие варианты встречаются в популяции чаще, чем более тяжелые. Даже при изменении диеты и продолжающемся медицинском обслуживании невозможно предотвратить неврологические нарушения у людей с ацидемией без реакции. Без надлежащего лечения или диагностики первая ацидозная атака нередко заканчивается летальным исходом.

Несмотря на эти проблемы, с тех пор, как оно было впервые обнаружено в 1967 году, лечение и понимание этого состояния улучшились до такой степени, что даже для людей с невосприимчивыми формами метилмалоновой ацидемии нет ничего удивительного в том, что они могут достичь взрослого возраста и даже вынашивать и рожать детей. безопасно.

Исследование

Нозологический анамнез

ММА впервые охарактеризовали Оберхольцер и др. в 1967 г.

Неврологические эффекты

О том, что ММА может иметь катастрофические последствия для нервной системы, сообщалось давно; однако механизм, с помощью которого это происходит, никогда не определялся. Опубликованное 15 июня 2015 года исследование, проведенное по воздействию метилмалоновой кислоты на нейроны, выделенные из плодных крыс в условиях in vitro, с использованием контрольной группы нейронов, обработанных альтернативной кислотой с аналогичным pH . Эти тесты показали, что метилмалоновая кислота вызывает уменьшение размера клеток и увеличение скорости клеточного апоптоза в зависимости от концентрации, причем более экстремальные эффекты наблюдаются при более высоких концентрациях. Кроме того, анализ микромассивов этих обработанных нейронов также показал, что метилмалоновая кислота на эпигенетическом уровне изменяет скорость транскрипции 564 генов, в частности, тех, которые участвуют в сигнальных путях апоптоза, p53 и MAPK.

Митохондриальная дисфункция

Поскольку превращение метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА происходит внутри митохондрий , дисфункция митохондрий в результате ослабления функции транспортной цепи электронов долгое время считалась признаком ММА. Недавние исследования показали, что на моделях крыс митохондрии крыс, пораженных этим заболеванием, вырастают до необычных размеров, получивших название мегамитохондрии. Эти мегамитохондрии также, по-видимому, деформировали внутренние структуры и потеряли электронное богатство в их внутренней матрице . Эти мегамитохондрии также демонстрировали признаки снижения функции дыхательной цепи, особенно в респираторном комплексе IV, который функционировал только с эффективностью около 50%. Аналогичные изменения были выявлены в митохондриях образца печени, взятого при трансплантации от 5-летнего мальчика, страдающего ММА.

Доброкачественный mut фенотип

Недавние тематические исследования у нескольких пациентов, представляющих нечувствительные mut0 MMA со специфической мутацией, обозначенной p.P86L, подтвердили возможность дальнейшего подразделения в MMA типа mut. Хотя в настоящее время неясно, связано ли это со специфической мутацией или ранним выявлением и лечением, несмотря на полное отсутствие реакции на добавки кобаламина, у этих людей, по-видимому, развилась в значительной степени доброкачественная и почти полностью бессимптомная версия ММА. Несмотря на то, что в крови и моче постоянно наблюдается повышенный уровень метилмалоновой кислоты, эти люди по большей части выглядели нормально развивающимися.

Известные случаи

Смотрите также

Примечания

Рекомендации

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы