Метилпреднизолон - Methylprednisolone

Метилпреднизолон
Метилпреднизолон.svg
Метилпреднизолон.png
Клинические данные
Торговые наименования Медрол, Депо-Медрол (в виде ацетата ), Солю-Медрол (в виде сукцината ), другие
Другие имена 6α-метилпреднизолон; 11β, 17,21-тригидрокси-6α-метил-δ 1- прогестерон; 11β, 17,21-тригидрокси-6α-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион
AHFS / Drugs.com Монография
MedlinePlus a682795
Данные лицензии

Категория беременности
Пути
администрирования
По рот , И. М. (как ацетат ), И.А. (как ацетат ), IV (как сукцинат , suleptanate )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетические данные
Связывание с белками 78%
Метаболизм В первую очередь печень , почки , ткани ; CYP3A4
Ликвидация Период полураспада 18–26 часов
Экскреция Моча
Идентификаторы
  • (1 S , 2 R , 8 S , 10 S , 11 S , 14 R , 15 S , 17 S ) -14,17-дигидрокси-14- (2-гидроксиацетил) -2,8,15-триметилтетрацикло [8.7. 0,0 2,7 .0 11,15 ] гептадека-3,6-диен-5-он
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox ( EPA )
ECHA InfoCard 100,001,343 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
Формула С 22 Н 30 О 5
Молярная масса 374,477  г · моль -1
3D модель ( JSmol )
Температура плавления От 228 до 237 ° C (от 442 до 459 ° F)
Растворимость в воде 1,20х10 + 2 мг / мл (20 ° С)
  • O = C \ 1 \ C = C / [C @] 4 (/ C (= C / 1) [C @@ H] (C) C [C @@ H] 2 ​​[C @@ H] 4 [C @@ H] (O) C [C @@] 3 ([C @@] (O) (C (= O) CO) CC [C @@ H] 23) C) C
  • InChI = 1S / C22H30O5 / c1-12-8-14-15-5-7-22 (27,18 (26) 11-23) 21 (15,3) 10-17 (25) 19 (14) 20 ( 2) 6-4-13 (24) 9-16 (12) 20 / ч 4,6,9,12,14-15,17,19,23,25,27H, 5,7-8,10-11H2, 1-3H3 / t12-, 14-, 15-, 17-, 19 +, 20-, 21-, 22- / m0 / s1 проверитьY
  • Ключ: VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N проверитьY
  (проверять)

Метилпреднизолон (Депо-Медрол, Медрол, Солю-Медрол) - это синтетический глюкокортикоид , который в первую очередь назначают из-за его противовоспалительного и иммунодепрессивного действия. Он используется либо в низких дозах при хронических заболеваниях, либо одновременно в высоких дозах во время обострений. Метилпреднизолон и его производные можно вводить перорально или парентерально.

Независимо от способа введения метилпреднизолон системно интегрируется, что подтверждается его эффективностью для быстрого уменьшения воспаления во время обострений. Это связано со многими побочными реакциями, которые требуют отмены препарата, как только болезнь будет под контролем. Серьезные побочные эффекты включают ятрогенный синдром Кушинга, гипертонию, остеопороз, диабет, инфекции и атрофию кожи.

По химическому составу метилпреднизолон представляет собой синтетический стероидный гормон прегнана, полученный из гидрокортизона и преднизолона . Он принадлежит к классу синтетических глюкокортикоидов и, в более общем смысле, кортикостероидов . Он действует как агонист рецепторов минералокортикоидов и глюкокортикоидов. По сравнению с другими экзогенными глюкокортикоидами, метилпреднизолон имеет более высокое сродство к рецепторам глюкокортикоидов, чем к рецепторам минералокортикоидов.

Название глюкокортикоидов было получено после открытия их участия в регуляции углеводного обмена. Клеточные функции глюкокортикоидов, таких как метилпреднизолон, теперь считаются регулирующими гомеостаз, метаболизм, развитие, познание и воспаление. Они играют решающую роль в адаптации и реагировании на экологический, физический и эмоциональный стресс.

Метилпреднизолон был впервые синтезирован и произведен компанией Upjohn (ныне Pfizer) и одобрен FDA в США 2 октября 1957 года. В 2018 году это было 153-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах с более чем 4  миллионами рецептов. Метилпреднизолон прописывали в период пандемии COVID-19 , но нет никаких доказательств того, что он безопасен или эффективен для этой цели.

Фармакодинамика

Метилпреднизолон - это синтетический глюкокортикоид (ГК), который оказывает плейотропное действие на различные физиологические механизмы. Тем не менее, их часто назначают из-за их воздействия на воспаление и иммунитет. Эффекты синтетических глюкокортикоидов, таких как метилпреднизолон, зависят от его ассоциации с внутриклеточными рецепторами глюкокортикоидов (GR) и, в меньшей степени, с рецепторами минералокортикоидов (MR). GR широко распространены в отличие от MR, которые показывают ограниченное распределение в тканях. По этому механизму рецептор, связанный с лигандом, перемещается в ядро ​​и модулирует экспрессию гена.

Путь передачи сигнала глюкокортикоидов (метилпреднизолон): геномные и негеномные эффекты.

Передача сигнала

В отсутствие эндогенных или синтетических GC мономерные GR расположены в цитоплазме и образуют мультибелковые комплексы с белками теплового шока (HSP), иммунофилинами и другими шаперонами, такими как src и p23. GR действует лиганд-зависимым образом, при этом комплекс удерживает GR в неактивной форме с высокой специфичностью к лиганду. Когда метилпреднизолон из плазмы или интерстициальной жидкости пассивно диффундирует через клеточную мембрану, он связывается с GR, вызывая конформационные изменения и димеризацию GC-GR. Ранее считалось, что это конформационное изменение было необходимо для диссоциации мультибелкового комплекса, чтобы позволить рецептору, связанному с лигандом, перемещаться в ядро. Однако недавние исследования показали, что шапероны играют роль в ядерном импорте. Теперь активный комплекс метилпреднизолон-GR может либо трансдуктировать негеномные изменения в цитоплазме, либо перемещаться в ядро ​​и регулировать транскрипционную активность генов-мишеней посредством прямого, связывающего или комбинированного механизмов.

Геномная передача сигналов

Геномные механизмы, независимо от типа, вызывают ответы с медленным началом и медленным рассеянием. Это связано с продолжительностью транскрипции и трансляции мРНК. Глюкокортикоиды обладают способностью регулировать примерно от 100 до 1000 генов со специфичностью к типу клеток.

Три основных механизма описали, как комплекс MP-GR изменяет экспрессию генов путем связывания с ДНК или модуляторов транскрипции. Один механизм геномной передачи сигналов происходит, когда комплекс MP-GR напрямую связывается с последовательностями ДНК, называемыми элементами ответа глюкокортикоидов (GRE). GRE расположены в регуляторных областях генов-мишеней и опосредуют их трансактивацию или трансрепрессию. Например, активация липокортина 1 (ANAX1) отрицательно влияет на выработку простагландинов и лейкотриенов , известных провоспалительных сигналов. Точно так же отрицательные GRE (nGRE) ответственны за репрессию генов, участвующих в активации иммунных клеток.

Посттранскрипционные модификации

Посттрансляционные модификации (PTM) также вносят вклад в передачу сигналов метилпреднизолона и могут вызывать геномные и негеномные эффекты. GR содержит несколько сайтов для фосфорилирования, сумоилирования, убиквитинирования и ацетилирования, которое в первую очередь происходит после связывания внутриклеточного метилпреднизолона с GR. PTM модулируют многие функции, включая ядерную транслокацию, силу и продолжительность рецепторной передачи сигналов и взаимодействия кофакторов. Конкретным примером является деацетилирование гистондеацетилазой 2 (HDACe), необходимое для трансрепрессии NF-κB.

Негеномная передача сигналов

Механизмы негеномной передачи сигналов отличаются от геномной передачи сигналов, но опосредуют аналогичные пути и обеспечивают терапевтическое значение. Эти механизмы характеризуются быстрым началом (менее 15 минут), поскольку они не зависят от длительной транскрипции или трансляции и не изменяются ингибиторами транскрипции.

Негеномная передача сигналов, индуцированная метилпреднизолоном, классифицируется по трем механизмам: (1) негеномные эффекты, опосредованные цитоплазматическим рецептором глюкокортикоидов (cGR), (2) негеномные эффекты мембраносвязанного рецептора глюкокортикоидов (mGR) и (3) физиохимические взаимодействия с клеточными мембранами (неспецифические негеномные эффекты).

Белки, которые диссоциируют от активированного комплекса GC-cGR, запускают механизмы, не зависящие от внутриклеточной транскрипции. Это свидетельствует о том, что диссоциированный SRC отвечает за ингибирование высвобождения арахидоновой кислоты (АК) из фосфолипидов клеточной мембраны. АК требуется для синтеза медиаторов воспаления (простагландинов и лейкотриенов), и, таким образом, ингибирование АК опосредует несколько важных путей, таких как рост клеток, метаболизм и воспаление.

Предыдущие исследования идентифицировали mGR в клетках лимфомы, но только в 2004 году mGR были идентифицированы в периферических мононуклеарных клетках человека. Распространенность mGR варьируется в зависимости от типа клеток, с самой высокой концентрацией в В-лимфоцитах до 12,3%, до 9,2% в моноцитах и ​​отсутствием в Т-лимфоцитах. Исследования показали положительную корреляцию между mGR-положительными клетками и активностью, связанной с заболеванием. В настоящее время нет доказанных сигнальных путей, связанных с mGR. Некоторые исследователи предполагают, что высокая активность заболевания активирует экспрессию mGR и при введении метилпреднизолона создает петлю отрицательной обратной связи, вызывая апоптоз.

Высокие концентрации интеркалата метилпреднизолона в плазме и клеточных мембранах митохондрий. Эта ассоциация изменяет физико-химические свойства мембраны; активируя мембранные белки, изменяя клеточные функции и, в конечном итоге, влияя на транспорт катионов через плазматическую мембрану и стимулируя утечку протонов через внутреннюю митохондриальную мембрану. Затрудненное окислительное фосфорилирование ставит под угрозу производство АТФ, основного источника энергии для клеточного энергетического метаболизма и иммунной функции. Исследования in vivo стимулированных Con-A тимоцитов (у крыс) и иммунных клеток человека, которым вводили высокие дозы метилпреднизолона, показали, что они подавляют дыхание дозозависимым образом, ингибируют поглощение кальция и натрия в плазме и повышают концентрацию кальция в цитоплазме. Суммирующий процесс выглядит следующим образом: метилпреднизолон внедряется в плазматическую мембрану, вызывает физико-химические изменения, активирует мембранные белки, которые ингибируют поглощение кальция и натрия плазмой (имитируя состояние дефицита энергии). Снижается потребление АТФ (похоже на угнетенное дыхание), что приводит к проницаемости белка на внутренней митохондриальной мембране и разъединению окислительного фосфорилирования. Примечательно, что синтез ДНК / РНК не был затруднен. Зависимость клеток домашнего хозяйства и иммунных клеток от АТФ приводит к иммуносупрессии во время дефицита АТФ. Специфические иммунные функции, на которые влияет этот процесс, включают цитокинез, миграцию, фагоцитоз, процессинг и представление антигена, синтез антител, цитотоксичность и регуляцию.

Ось HPA

Регулировка оси HPA

Активация гипоталамо-гипофизарной оси (ось HPA) стимулирует выработку эндогенных глюкокортикоидов в коре надпочечников. Ось HPA интерпретирует стимулы (стресс, воспаление и циркадные сигналы) и преобразует соответствующий физико-химический ответ. Глюкокортикоиды, высвобождаемые в кровь, служат посредником, связываясь с рецепторами глюкокортикоидов, широко распространенными в организме, включая саму ось HPA. Таким образом, физиологический диапазон GC контролируется петлей отрицательной обратной связи GC, воздействующей на любую часть оси HPA. Метилпреднизолон структурно и функционально имитирует эндогенные кортикоиды и аналогичным образом действует на ось HPA.

Фармакокинетика.

Метилпреднизолон (Medrol), ацетат метилпреднизолона (Depo-Medrol) и сукцинат метилпреднизолона (Solu-Medrol) соответственно.

Метилпреднизолон разрешен для перорального и парентерального применения. Метилпреднизолон (Медрол) для перорального применения доступен в форме таблеток с дозировкой 2 мг, 4 мг, 8 мг, 16 мг или 32 мг. И метилпреднизолона ацетат (Depo-Medrol), и метилпреднизолона сукцинат (Solu-Medrol) одобрены для внутримышечной инъекции. Депо-Медрол дополнительно одобрен для инъекций в очаг поражения, внутрисуставных и мягких тканей. Депо-Медрол доступен в виде стерильного водного раствора с концентрацией 20 мг / мл, 40 мг / мл или 80 мг / мл. Solu-Medrol - единственное производное метилпреднизолона, одобренное для внутривенного вливания, поскольку стерильный порошок растворим в воде и может быть смешан с разбавителем. Сила варьируется от 40 мг до 2 г.

Синтетические глюкокортикоиды сходны с эндогенными стероидами в метаболизме, но различаются по сродству к глюкокортикоидным и минералокортикоидным рецепторам, сродству к связыванию с белками, скорости выведения и продуктам метаболизма.

Пероральный метилпреднизолон легко всасывается из желудочно-кишечного тракта с биодоступностью 89,9%. В отличие от эндогенных ГК, метилпреднизолон не связывается с гликопротеином транскортином (кортикостероидсвязывающим глобулином, CBG), но имеет умеренное связывание белка с альбумином. Таким образом, фармакокинетика метилпреднизолона линейна и не зависит от дозы. Пациенты с низкой концентрацией альбумина подвержены риску побочных эффектов при терапии глюкокортикоидами. Пероральный метилпреднизолон имеет умеренное распределение в тканях в концентрации 1,38 л / кг.

Метилпреднизолон в первую очередь выводится за счет метаболизма в печени и почечной экскреции метаболитов; с почечной экскрецией неизмененного метилпреднизолона всего 1,3–9,2%. Метилпреднизолон может взаимопревращаться с метилпреднизоном. Печеночный метаболизм опосредуется 11 бета-гидроксистероиддегидрогеназами (11β-HSD) и 20-кетостероидредуктазами. Метилпреднизолон подвергается почечной экскреции гидрофильных неактивных метаболитов, включая 20-карбоксиметилпреднизолон и 6β-гидрокси-20α-гидроксиметилпреднизолон.

Характеристики природных и синтетических глюкокортикоидов. 1 Активность относительно гидрокортизона
Синтетический глюкокортикоид Эквивалентная доза (мг) Противовоспалительная активность 1 Минералокортикоидная активность 1 Биологический период полураспада (часы) использованная литература
Глюкокортикоиды короткого и среднего действия
Гидрокортизон 20 1 1 8–12
Кортизон 25 0,8 0,8 8–12
Преднизон 5 4 0,3 12–36
Преднизолон 5 4–5 0,3 12–36
Метилпреднизолон 4 5 0,25-0,5 12–36
Мепреднизон 4 5 0
Глюкокортикоиды средней продолжительности действия
Триамцинолон 4 5 0 12–36
Параметазон 2 10 0 N / A
Флупреднизолон 1.5 15 0
Глюкокортикоиды длительного действия
Бетаметазон 0,6 25-40 0 36-72
Дексаметазон 0,75 30 0 36-72
Минералокортикоиды
Флудрокортизон 2 10 250 18–36
Дезоксикортикостерона ацетат 0 20

Медицинское использование

Как указывалось ранее, основное применение метилпреднизолона - подавление воспалительных и иммунных реакций. Метилпреднизолон достигает этого, прежде всего, регулируя количество и функцию лейкоцитов, цитокинов и хемокинов. Его широко распространенный контроль воспаления способствует применению при множественных заболеваниях независимо от патологии. Метилпреднизолон обычно назначают в качестве краткосрочной терапии острых обострений, как при остром подагрическом артрите. Его можно назначать во время продолжающейся терапии в более низких дозах при условии наблюдения за побочными эффектами. Дозировка и состав оптимизированы для медицинского применения.

Астма

В 2001–2002 гг. 11,4% пациентов с диагнозом астма, осмотренных на амбулаторном этапе, получали пероральные кортикостероиды в качестве долгосрочной контрольной терапии. Национальная программа обучения и профилактики астмы (NAEPP) указывает системное применение метилпреднизолона как в краткосрочной, так и в долгосрочной терапии для быстрого контроля и подавления стойкой астмы, соответственно. При обострениях, которые приводят к обращению в отделение неотложной помощи (ED), пероральный метилпреднизолон предпочтительнее внутривенного введения, если нет проблем с соблюдением режима лечения или рвотой. Пероральный метилпреднизолон менее инвазивен, и исследования показали, что его эффективность эквивалентна эффективности метилпреднизолона внутривенно. Дозировка выше 60–80 мг / день или 2 мг / кг / день не рекомендуется, поскольку не было показано, что она влияет на легочную функцию, частоту госпитализаций или продолжительность пребывания в больнице по сравнению с более низкими дозами. После выписки из ЭД рекомендуется назначить пятидневный курс метилпреднизолона, чтобы снизить вероятность рецидива или абстинентного синдрома.

Ревматические заболевания

Метилпреднизолон используется для лечения нескольких ревматических заболеваний, таких как системная красная волчанка (СКВ) и ревматоидный артрит (РА). Дозировка и введение метилпреднизолона при этих заболеваниях сильно различаются из-за различной патофизиологии между заболеваниями и пациентами, у которых диагностировано данное заболевание. При волчаночном нефрите, частом проявлении СКВ, пациентам часто назначают метилпреднизолон одновременно с иммунодепрессантами. Тяжелые проявления часто лечат циклофосфамидом или ритуксимабом и тремя дозами метилпреднизолона в / в пульс (в соответствии с рекомендациями ACR) до перехода на пероральный преднизолон и азатиоприн для поддерживающей терапии.

Внутрисуставные инъекции кортикостероидов (IACI) - это терапия второй линии для облегчения боли в суставах, вызванной ревматоидным артритом. Чаще всего его вводят в коленные и плечевые суставы. Хотя инъекции являются местными, исследования показали системное всасывание, что подтверждается благотворным воздействием на удаленные суставы. В попытке свести к минимуму подавление HPA руководство FDA ограничило IACI до трех в год с минимальным интервалом между инъекциями 30 дней.

Первичная или вторичная недостаточность коры надпочечников

Метилпреднизолон обычно не рекомендуется при первичной или вторичной недостаточности коры надпочечников по сравнению с другими кортикостероидами, которые имеют более высокое сродство к рецепторам минералокортикоидов и способность удерживать соли.

Маркированные показания

Указанные ниже показания сгруппированы по способу введения, а затем по медицинской дисциплине.

Пероральный метилпреднизолон

Парентеральный метилпреднизолон

Показания не по назначению

Некоторые из показаний к применению метилпреднизолона не по прямому назначению включают острое повреждение спинного мозга , острый респираторный дистресс-синдром , алкогольный гепатит , гормональную реанимацию при восстановлении трупных органов и хроническую обструктивную болезнь легких .

Доступные формы

Доступные формы метилпреднизолона
Активный компонент Название бренда ROA Форма Сила 1 Неактивные Ингридиенты
метилпреднизолон Медрол Устный планшет 2, 4, 8, 16, 32 мг стеарат кальция, кукурузный крахмал, лактоза, минеральное масло, сорбиновая кислота, сахароза и эритрозин натрия (только 2 мг), желтый FD&C № 6 (только 8 и 32 мг)
метилпреднизолон Медрол Устный планшет 4 мг; 21 таблетка (доза-упаковка) стеарат кальция, кукурузный крахмал, лактоза, сахароза
метилпреднизолона ацетат Депо-Медрол Парентерально:

внутрисуставные или мягкие ткани, внутриочаговые или внутримышечные

приостановка 20, 40, 80 мг / мл Полиэтиленгликоль 3350, полисорбат 80, одноосновный фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия USP, бензиловый спирт 2 добавлены в качестве консерванта.
метилпреднизолона ацетат 3 Депо-Медрол Парентерально:

внутрисуставные или мягкие ткани, внутриочаговые или внутримышечные

приостановка 40 или 80 мг / мл (флакон с однократной дозой) Полиэтиленгликоль 3350

Миристил-гамма-пиколиния хлорид

метилпреднизолона сукцинат Солю-Медрол Парентерально:

внутривенно или внутримышечно

раствор, восстановленный 500, 1000, 2000 мг / флакон, 2000 мг с разбавителем (многодозовый флакон) безводный одноосновный фосфат натрия, высушенный двухосновный фосфат натрия и водная лактоза. Бактериостатическая вода добавлена ​​в качестве разбавителя с добавлением бензилового спирта 2 в качестве консерванта.
метилпреднизолона сукцинат 3 Солю-Медрол Парентерально:

внутривенно или внутримышечно

раствор, восстановленный 40, 125, 500, 1000 мг / флакон (флакон с однократной дозой) безводный одноосновный фосфат натрия, высушенный двухосновный фосфат натрия и водная лактоза.

Сноски:

1 Обозначает различную силу доступных форм. Не указывает на частоту или суточную кумулятивную дозу; варьируется в зависимости от пациента и состояния.

2 Бензиловый спирт не следует применять новорожденным

3 Состав без консервантов

Противопоказания.

Метилпреднизолон не следует принимать перорально людям с системными грибковыми инфекциями, за исключением Депо-Медрола, вводимого в виде внутрисуставной инъекции при локализованных состояниях суставов. Метилпреднизолон противопоказан пациентам с известной гиперчувствительностью к метилпреднизолону или его компонентам. Стероиды следует применять с осторожностью у пациентов с язвенным колитом, сердечными заболеваниями или гипертонией, язвенной болезнью, почечной недостаточностью, остеопорозом, миастенией, глаукомой и диабетом. При приеме метилпреднизолона могут появиться психические проявления, от эйфории, бессонницы, изменений личности до депрессии. С осторожностью следует относиться к пациентам с предрасположенными психозами, так как при приеме кортикостероидов психотические тенденции могут обостриться.

Солю-Медрол в дозировке 40 мг содержит моногидрат лактозы, полученный из коровьего молока; Его не следует принимать лицам с известной гиперчувствительностью к молочным продуктам или их компонентам. Тяжелые медицинские события были связаны с эпидуральным введением Solu-Medrol и Depo-Medrol, включая инфаркт спинного мозга, параплегию, квадриплегию, корковую слепоту и инсульт. Внутримышечные инъекции нельзя вводить пациентам с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой. Составы Solu-Medrol и Depo-Medrol, содержащие бензиловый спирт, противопоказаны для использования у недоношенных детей. Воздействие на нервную ткань чрезмерного количества бензилового спирта было связано с токсичностью и в редких случаях приводило к смерти.

Неблагоприятные реакции

Обзор побочных эффектов, связанных с метилпреднизолоном.

Побочные реакции могут затмевать терапевтические эффекты метилпреднизолона.

Центральная нервная система

Существуют минимальные клинические диагностические критерии для определения психических побочных эффектов (PAE), связанных с использованием метилпреднизолона у пациентов с системной красной волчанкой (SLE). Распространенность колеблется от 1,3 до 62% среди взрослых пациентов, получавших лечение. Тип и тяжесть психоневрологических симптомов также значительно различаются между пациентами: 33% пациентов сообщают о ЛАЭ от легкой до умеренной, а 5-10% - о тяжелой. Доза и продолжительность приема метилпреднизолона влияют на развитие ПАЭ. 20 мг / день преднизона (16 мг / день метилпреднизолона) - это пороговая доза для развития ПАЭ, согласованная во многих исследованиях. Краткосрочная пульс-внутривенная терапия в высоких дозах связана с быстрым началом маниакальных и гипоманиакальных симптомов, тогда как длительная терапия вызывает депрессивные симптомы (попытки суицида случаются нечасто). PAE обратимы при сокращении или прекращении лечения.

Метаболический и эндокринный

Ятрогенный синдром Кушинга - прямое осложнение терапии глюкокортикоидами и наиболее частая причина экзогенного синдрома Кушинга. Клинические признаки синдрома Кушинга включают множество побочных эффектов при терапии глюкокортикоидами. Традиционные симптомы включают прибавку в весе, миопатию, остеопороз, повышенный риск инфекции, гипертонию и психологический эффект. Отложение жира происходит централизованно на туловище, между плечами («буйволиный горб») и на лице («лунное лицо»). Обучение пациентов и мониторинг медицинских работников - это первый шаг в распознавании и диагностике ятрогенного синдрома Кушинга. Экзогенные глюкокортикоиды подавляют выработку адренокортикотропного гормона (ATCH), что может быть подтверждено биохимическим анализом AM. Возникновение побочных эффектов варьируется; Психоневрологические симптомы могут возникнуть в течение нескольких часов, тогда как остеопороз может развиться через несколько месяцев.

Метаболические эффекты приема метилпреднизолона включают непрерывное расщепление белков для глюконеогенеза, что увеличивает потребность в инсулине. Это приводит к гиперлипидемии, увеличению веса, миопатии, что может побудить пациента обратиться за лечением.

Инфекции

См .: Глюкокортикоиды § Иммунодефицит.

В разделе «Иммунодефицит» перечислены известные патогены, вызывающие иммунодефицит, вызванный глюкокортикоидами.

Опорно-двигательного аппарата

Остеопороз - это тип заболевания костей, характеризующийся потерей плотности, массы и архитектуры костей, что делает пациента уязвимым к переломам. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определяет остеопороз у кавказских женщин в постменопаузе как минеральную плотность костной ткани (МПК) и Т-балл -2,5 или меньше. Распространенность остеопороза у пациентов с СКВ варьируется географически, и некоторые связывают это с диагностической целесообразностью МПК и Т-показателя. Британцы 10,3%, китайцы 21,7% Канадские руководящие принципы клинической практики и Американский колледж ревматологии перешли на использование Z-балла в качестве диагностического маркера остеопороза, но не смогли найти клинический диагностический порог. Кроме того, исследование, проведенное в Великобритании, показало, что МПК может не соответствовать пациенту с СКВ, поскольку его риск переломов на 22% выше, чем у здорового человека.

Экзогенные кортикостероиды вызывают остеопороз, увеличивая резорбцию костной ткани и уменьшая образование костной ткани. Потеря костной массы может быть выражена в течение первых нескольких месяцев после начала приема метилпреднизолона с устойчивым снижением при постоянном применении. Потеря трабекулярной кости в поясничном отделе позвоночника предшествует потере кортикальной кости в шейке бедренной кости.

Исчерпывающий список

Аллергические: аллергические реакции или реакции гиперчувствительности, анафилактоидные реакции, анафилаксия и крапивница.

Сердечно-сосудистые: артериальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность у восприимчивых пациентов, преждевременное атеросклеротическое заболевание, аритмии и возможная гиперлипидемия.

Дерматологические: нарушение заживления ран, петехии и экхимозы, истончение кожи, эритема лица и повышенное потоотделение.

Эндокринные: кушингоидные особенности, подавление роста у детей, вторичная адренокортикальная и гипофизарная невосприимчивость, нарушения менструального цикла, снижение непереносимости углеводов и скрытый сахарный диабет. У пациентов с диабетом повышенная потребность в инсулине или пероральных гипогликемических средствах.

Нарушения жидкости и электролитов: задержка натрия, задержка жидкости, потеря калия, гипокалиемический алкалоз или застойная сердечная недостаточность у восприимчивых пациентов.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: язвенная болезнь, панкреатит, вздутие живота и язвенный эзофагит.

Метаболический: катаболизм белков, вызывающий отрицательный азотный баланс.

Со стороны скелетно-мышечной системы: мышечная слабость, потеря мышечной массы, стероидная миопатия, остеопороз, разрыв сухожилий (особенно ахиллова), компрессионные переломы позвонков, асептический некроз головки бедренной и плечевой кости и патологический перелом длинных костей.

Неврологические: повышение внутричерепного давления с отеком диска зрительного нерва, судороги, головокружение и головная боль.

Офтальмологические: задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления, глаукома и экзофтальм.

Снятие

Обратная связь экзогенных глюкокортикоидов по оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) подавляет секрецию кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH) и адренокортикотропного гормона (ATCH) в гипоталамусе и гипофизе соответственно. Длительное подавление приводит к неадекватной реакции на физические и эмоциональные стрессы, такие как болезни и травмы. Подавление ATCH может привести к гипоплазии надпочечников или вторичной атрофии надпочечников в течение 6 недель терапии метилпреднизолоном, что подвергает пациента риску развития опасного для жизни криза надпочечниковой недостаточности. Факторы, которые способствуют степени подавления оси HPA, включают эффективность стероидного гормона (тип соединения и способ введения), кумулятивную дозу, продолжительность лечения и сопутствующее употребление лекарств. Любой человек, принимавший стероидные гормоны в течение 2+ недель, подвержен риску развития подавления оси HPA. • Системный риск применения метилпреднизолона был отмечен как умеренный в классе синтетических глюкокортикоидов.

Перед прекращением приема метилпреднизолона по любой причине проконсультируйтесь с врачом. Резкое прекращение приема препарата обычно вызывает преходящие неспецифические симптомы, такие как потеря аппетита, расстройство желудка, рвота, сонливость, спутанность сознания, головная боль, лихорадка, боль в суставах и мышцах, шелушение кожи и потеря веса. Эти симптомы могут быть связаны с синдромом отмены стероидов, недостаточностью надпочечников или рецидивом заболевания. Тем, кто принимал метилпреднизолон в качестве длительного лечения, можно постепенно снизить дозу, чтобы свести к минимуму симптомы отмены и вероятность рецидива. Если симптомы обостряются, временное повышение дозировки метилпреднизолона показало клиническую значимость. Исследования, в которых проводилось повторное тестирование пациентов после отмены метилпреднизолона, показали стойкую надпочечниковую недостаточность, при этом одно исследование показало 15% через 3 года. Однако наблюдался широкий диапазон распространенности и отсутствие единообразия в сроках наблюдения.

Лекарственные взаимодействия

Следует соблюдать осторожность при одновременном приеме метилпреднизолона с лекарствами, описанными ниже.

Индукторы ферментов

Все препараты, относящиеся к классу индукторов ферментов, увеличивают клиренс и уменьшают период полувыведения метилпреднизолона при совместном применении. Фенобарбитал , фенитоин , рифампин , карбамазепин и барбитураты увеличивают печеночные ферменты и скорость выведения, тем самым снижая иммунодепрессивный эффект метилпреднизолона. Для достижения желаемого эффекта метилпреднизолона могут потребоваться повышенные дозировки.

Ингибиторы цитохрома P450 (CYP) 3A4

Тролеандомицин , кетоконазол и кларитромицин подавляют метаболизм; и может снизить скорость выведения и увеличить период полувыведения метилпреднизолона. Дозировки следует соответственно уменьшить, чтобы избежать побочных эффектов. Другой ингибитор CYP 3A4, грейпфрутовый сок, продлевает период полувыведения перорального метилпреднизолона.

Оральные контрацептивы

Оральные контрацептивы подавляют окислительные процессы, о чем свидетельствует их способность уменьшать клиренс метилпреднизолона.

Ингибиторы P-гликопротеина

Показано, что метилпреднизолон является субстратом Р-гликопротеина; Считается, что его ингибирование увеличивает всасывание и распределение метилпреднизона. Никакой клинической значимости не установлено.

Циклоспорин, такролимус, сиролимус (рапамицин)

Метилпреднизолон и циклоспорин подавляют метаболизм и, следовательно, повышают вероятность возникновения побочных эффектов, связанных с любым из отдельных препаратов. Помимо известных индивидуальных побочных эффектов, сообщалось о судорогах.

Ингибиторы ЦОГ1

Метилпреднизолон может увеличивать скорость выведения при хроническом приеме высоких доз аспирина . Пациенты подвержены повышенному уровню салицилата в сыворотке крови или токсичности салицилата после прекращения приема метилпреднизолона. Следует соблюдать особую осторожность при назначении метилпреднизолона и аспирина пациентам с гипопротромбинемией .

Антикоагулянты

Антикоагулянты проявляют различные взаимодействия; Для достижения желаемого эффекта рекомендуется мониторинг показателей коагуляции.

Некоторые таблетки метилпреднизолона по 4 мг от Sandoz

Физические свойства

Пероральный метилпреднизолон (Медрол) и его производные представляют собой белый кристаллический порошок без запаха. Его растворимость колеблется от практически нерастворимого в воде, очень мало растворимого в эфире, хорошо растворимого в ацетоне и хлороформе до умеренно растворимого в спирте, диоксане и метаноле. Суспензия ацетата метилпреднизолона (Depo-Medrol) представляет собой 6-метилпроизводное преднизолона, которое плавится при 215 градусах Цельсия с некоторым разложением. Сукцинат натрия метилпреднизолона (Solu-Medrol) представляет собой натрийсукцинатный эфир метилпреднизолона. В отличие от растворимости, указанной выше, сукцинат метилпреднизолона натрия растворим в воде и спирте, слабо растворим в ацетоне и нерастворим в хлороформе.

Депо-Медрол (метилпреднизолона ацетат) суспензия для инъекций

Химические свойства

Метилпреднизолон, или 6α-метилпреднизолон, также известный как 11 & beta, 17,21-тригидрокси-6α-метилпрегна-1,4-диен-3,20-дион, является синтетическим прегнан стероидом и производный от гидрокортизона (11 & beta ; , 17 & alpha ; , 21 -тригидроксипрегн-4-ен-3,20-дион) и преднизолон (11β, 17α, 21-тригидроксипрегн-1,4-диен-3,20-дион). Существует множество сложных эфиров метилпреднизолона с различными характеристиками, которые продаются для медицинского применения. Они включают метилпреднизолона ацепонат (Адвантан), метилпреднизолона ацетат (Депо-Медрол), метилпреднизолона сукцинат (Solu-Medrol) и сулептанат метилпреднизолона (Медрозол, Промедрол).

Синтез

Синтетические стероиды синтезируются из холевой кислоты и сапогенинов, полученных от крупного рогатого скота и растений, соответственно.

Синтез метилпреднизолона

История, общество и культура

Метилпреднизолон был впервые синтезирован и произведен компанией Upjohn (ныне Pfizer) и Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), одобренным в США 2 октября 1957 года. Срок действия патента истек, и теперь доступны генерики. В 2021 году он занял 153-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах с более чем четырьмя миллионами рецептов. По сравнению с 2017 годом, он поднялся на четыре позиции в рейтинге. Метилпреднизолон был назначен в качестве терапии во время пандемии COVID-19 , но нет никаких доказательств того, что он безопасен или эффективен для этой цели.

использованная литература

внешние ссылки

  • «Метилпреднизолон» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.