Мышиные модели синдрома Дауна - Mouse models of Down syndrome

Мышиные модели часто использовались для изучения синдрома Дауна из-за близкого сходства геномов мышей и людей, а также из-за того, что мыши широко используются в лабораторных исследованиях.

Фон

Трисомия 21, дополнительная копия 21-й хромосомы , ответственна за возникновение синдрома Дауна, а хромосома 16 мыши очень похожа на хромосому 21 человека. синдром Дауна человека. Однако эмбрионы Ts16 редко доживают до рождения, что делает их неспособными служить моделью поведения и постнатального развития. Это различие в выживаемости между видами возникает из-за наличия генов на хромосоме 16 мыши, которые отсутствуют на хромосоме 21 человека, что вносит дополнительный дисбаланс в дозировку генов . Из-за этого недостатка использовались более конкретные модели мышей.

Ц65Дн

Модель

Модель мыши Ts65Dn была впервые представлена ​​в 1993 году и больше напоминает человеческую трисомию 21, чем модель Ts16. В Ts65Dn клетки обладают дополнительной копией сегмента генов на хромосоме 16, а также сегментом генов на хромосоме 17. Эта модель дает различные фенотипы синдрома Дауна , включая поведенческие аномалии и когнитивные дефекты.

Повреждение ДНК

В мышечных стволовых клетках мыши Ts65Dn накапливаются повреждения ДНК . Эти клетки также чрезмерная экспрессия гистона deubiquitinating фермента , Usp16 , который регулирует реакцию повреждения ДНК. Эти нарушения функции мышечных стволовых клеток могут нарушать регенерацию мышц и способствовать развитию патологий синдрома Дауна .

Мыши T65Dn имеют значительно сниженное количество гемопоэтических стволовых клеток (HSC) наряду с увеличением продукции HSC активных форм кислорода по сравнению с эуплоидными клетками однопометников дикого типа. Спонтанные двухцепочечные разрывы ДНК значительно увеличиваются в HSC мышей Ts65Dn, и это коррелирует со значительно сниженной клоногенной активностью HSC по сравнению с контролем. HSC мышей Ts65DN также менее эффективны в репарации двухцепочечных разрывов ДНК, чем клетки мышей дикого типа. Эти наблюдения предполагают, что дополнительная копия генов на хромосоме 21 может избирательно нарушать способность HSC восстанавливать двухцепочечные разрывы, и это нарушение может вносить вклад в гематологические аномалии и злокачественные новообразования, связанные с синдромом Дауна .

Выводы

Эта модель была изучена, чтобы понять неврологическую основу ее умственного расстройства . Было обнаружено, что он проявляет ингибирование в зубчатой ​​извилине и что антагонисты ГАМК А способны устранить некоторые из этих нарушений. Было обнаружено, что эти мыши испытывают задержку в развитии, демонстрируют необычное поведение, подобное человеческой отсталости, и в конечном итоге сталкиваются с гипертрофией астроцитов и другими формами нейродегенерации . Они также содержали аномально большие нервные синапсы и другие структурные изменения.

Дп (16) 1Ю

Модель

Модель Dp (16) 1Yu (также называемая Dp (16) 1Yey) содержит частичную дупликацию хромосомы 16 мыши (MMU16). В отличие от модели Ts65Dn, Dp (16) 1Yu содержит дупликацию только тех частей хромосомы 16, которые гомологичны хромосоме 21 человека. Это делает модель Dp (16) 1Yu более генетически точным представлением синдрома Дауна. Эта модель представляет ряд симптомов, включая повышенную частоту сердечных дефектов, а также нарушения обучения и памяти, которые сопоставимы с симптомами, наблюдаемыми при синдроме Дауна. У этих мышей также наблюдается повышенная частота врожденных дефектов поджелудочной железы (см. Кольцевидная железа поджелудочной железы ) и мальротации кишечника .

Выводы

  1. Фармакотерапия когнитивных нарушений на мышиной модели синдрома Дауна.
  2. Аномалии развития и возрастная нейродегенерация на мышиной модели синдрома Дауна.
  3. Синаптические структурные аномалии в мышиной модели синдрома Дауна Ts65Dn.

Ts16Cje

Модель

Мышиная модель синдрома Дауна Ts16Cje была разработана в Калифорнийском университете в Сан-Франциско в 1997 году. Эта модель имеет частичное утроение MMU 16, что меньше трехкратной области в модели Ts65Dn. Трипликация Ts1Cje содержит то, что было идентифицировано как критическая область синдрома Дауна, область, участвующая во всех формах DS. Мыши Ts1Cje имеют три копии дистальной части MMU16 от генов Sod1 до Mx1 . Однако у гена Sod1 нет трех активных копий.

Выводы

  1. И самки, и самцы мышей Ts1Cje плодовиты.
  2. В отличие от мышей Ts65Dn, мыши Ts1Cje обнаруживают больший дефицит пространственного, чем непространственного обучения.
  3. У мышей Ts1Cje не наблюдается возрастного снижения нейронов BFCN, типичного для мышей Ts65Dn.
  4. Экспрессия генов сигнального пути Jak-STAT была охарактеризована на протяжении всего развития у мышей Ts1Cje.

использованная литература