Миколиновая кислота - Mycolic acid

Миколиновые кислоты , длинные жирные кислоты найдены в клеточных стенках в Mycolata таксона , группа бактерий , которая включает микобактерий туберкулеза , возбудителя заболевания туберкулезом . Они составляют основной компонент клеточной стенки видов миколят. Несмотря на свое название, миколиновые кислоты не имеют биологической связи с грибами ; Название происходит от нитевидного вида, который при большом увеличении дает миколата. Присутствие миколиновых кислот в клеточной стенке также придает миколатам отчетливую грубую морфологическую черту, известную как « коркование ». Миколиновые кислоты были впервые выделены Stodola et al. в 1938 г. из экстракта М. tuberculosis .

Миколиновые кислоты состоят из более длинной бета-гидроксильной цепи с более короткой боковой альфа- алкильной цепью . Каждая молекула содержит от 60 до 90 атомов углерода . Точное количество атомов углерода зависит от вида и может использоваться в качестве вспомогательного средства идентификации. Большинство миколиновых кислот также содержат различные функциональные группы .

Миколиновые кислоты M. tuberculosis

Миколиновые кислоты при Mycobacterium tuberculosis.

M. tuberculosis продуцирует три основных типа миколиновой кислоты: альфа-, метокси- и кето-. Альфа-миколиновые кислоты составляют не менее 70% миколиновых кислот организма и содержат несколько циклопропановых колец. Метоксимиколиновые кислоты, содержащие несколько метоксигрупп , составляют от 10% до 15% миколиновых кислот в организме. Остальные от 10% до 15% миколиновых кислот представляют собой кетомиколиевые кислоты, которые содержат несколько кетоновых групп.

Миколиновые кислоты придают M. tuberculosis уникальные свойства, которые не поддаются лечению. Они делают организм более устойчивым к химическим повреждениям и обезвоживанию и ограничивают эффективность гидрофильных антибиотиков и биоцидов . Миколиновые кислоты также позволяют бактериям расти внутри макрофагов , эффективно скрывая их от иммунной системы хозяина . Биосинтез миколата имеет решающее значение для выживания и патогенеза M. tuberculosis . Путь и ферменты были выяснены и подробно описаны. Включены пять различных этапов. Они были резюмированы следующим образом:

  • Синтез C26 насыщенных жирных кислот с прямой цепью с помощью фермента синтазы жирных кислот -I (FAS-I) с образованием α-алкильной ветви миколиновых кислот;
  • Синтез жирных кислот C56 с помощью FAS-II, обеспечивающих основу меромиколята;
  • Введение функциональных групп в меромиколатную цепь многочисленными циклопропансинтазами;
  • Реакция конденсации, катализируемая поликетидсинтазой Pks13, между α-ответвлением и цепью меромиколата перед окончательным восстановлением ферментом коринебактериальной миколатредуктазой A (CmrA) с образованием миколиновой кислоты; и
  • Перенос миколиновых кислот на арабиногалактан и другие акцепторы, такие как трегалоза, через комплекс антигена 85

Пути синтеза жирных кислот синтазы-I и синтазы жирных кислот-II, продуцирующих миколиновые кислоты, связаны с помощью фермента бета-кетоацил- (ацил-белок-носитель) синтазы III , часто обозначаемого как mtFabH. Новые ингибиторы этого фермента потенциально могут быть использованы в качестве терапевтических агентов.

Миколиновые кислоты обладают интересными свойствами, контролирующими воспаление. Четкой толерогенной реакции способствовали натуральные миколиновые кислоты при экспериментальной астме . Однако натуральные экстракты химически неоднородны и вызывают воспаление. Путем органического синтеза можно получить различные гомологи из натуральной смеси в чистом виде и протестировать на биологическую активность. Один подкласс оказался очень хорошим подавителем астмы благодаря совершенно новому способу действия. Эти соединения сейчас находятся в стадии дальнейшего исследования. Второй подкласс вызвал клеточный иммунный ответ ( Th1 и Th17 ), поэтому исследования по использованию этого подкласса в качестве адъюванта для вакцинации продолжаются .

Точная структура миколиновых кислот, по-видимому, тесно связана с вирулентностью организма, поскольку модификация функциональных групп молекулы может привести к ослаблению роста in vivo . Кроме того, у людей с мутациями в генах, ответственных за синтез миколиновой кислоты, наблюдается измененное соединение.

Клиническая значимость

Международное многоцентровое исследование доказало, что деламанид (OPC-67683), новый агент, полученный из класса соединений нитро-дигидроимидазооксазола, который ингибирует синтез миколиновой кислоты, может увеличивать скорость конверсии посева мокроты в условиях множественной лекарственной устойчивости. туберкулез (MDRTB) в 2 месяца.

Миколиновые кислоты Rhodococcus sp.

Миколиновые кислоты представителей рода Rhodococcus , другого члена таксона миколат, несколько отличаются от таковых M. tuberculosis . Они не содержат функциональных групп, но вместо этого могут иметь несколько ненасыщенных связей . Существуют два разных профиля миколиновых кислот Rhodococcus . Первый имеет от 28 до 46 атомов углерода с 0 или 1 ненасыщенными связями. Второй имеет от 34 до 54 атомов углерода с от 0 до 4 ненасыщенных связей. Сатклифф (1998) предположил, что они связаны с остальной частью клеточной стенки молекулами арабиногалактана .

Рекомендации

дальнейшее чтение

внешние ссылки