Естественная клетка-убийца - Natural killer cell

Естественная клетка-убийца
Клетка-убийца человека (29120480442) .jpg
Человеческая естественная клетка-убийца, цветная сканирующая электронная микрофотография
Подробности
Система Иммунная система
Функция Цитотоксический лимфоцит
Идентификаторы
MeSH D007694
FMA 63147
Анатомические термины микроанатомии

Естественные клетки-киллеры , также известные как NK-клетки или большие гранулярные лимфоциты (LGL) , представляют собой тип цитотоксических лимфоцитов, критических для врожденной иммунной системы, которые принадлежат к быстрорастущему семейству врожденных лимфоидных клеток (ILC) и составляют 5-20% все лимфоциты, циркулирующие в организме человека. Роль NK-клеток аналогична роли цитотоксических Т-клеток в адаптивном иммунном ответе позвоночных . NK-клетки обеспечивают быстрый ответ на инфицированные вирусом клетки и другие внутриклеточные патогены, действующие примерно через 3 дня после заражения , и реагируют на образование опухоли . Обычно иммунные клетки обнаруживают главный комплекс гистосовместимости (MHC), представленный на поверхности инфицированных клеток, запускающий высвобождение цитокинов , вызывая гибель инфицированной клетки в результате лизиса или апоптоза . Однако NK-клетки уникальны, так как они обладают способностью распознавать и убивать клетки, подвергшиеся стрессу, в отсутствие антител и MHC, что обеспечивает гораздо более быструю иммунную реакцию. Их назвали «естественными убийцами» из-за того, что им не нужна активация для уничтожения клеток, у которых отсутствуют «собственные» маркеры MHC класса 1 . Эта роль особенно важна, потому что вредные клетки, у которых отсутствуют маркеры MHC I, не могут быть обнаружены и уничтожены другими иммунными клетками, такими как клетки Т-лимфоцитов.

NK-клетки можно идентифицировать по наличию CD56 и отсутствию CD3 (CD56 + , CD3 - ). NK-клетки (принадлежащие к группе врожденных лимфоидных клеток ) являются одним из трех типов клеток, дифференцированных от общего лимфоидного предшественника , двумя другими являются В- и Т-лимфоциты . Известно, что NK-клетки дифференцируются и созревают в костном мозге , лимфатических узлах , селезенке , миндалинах и тимусе , откуда они затем попадают в кровоток. NK-клетки отличаются от естественных Т-клеток- киллеров (NKT) фенотипически, по происхождению и по соответствующим эффекторным функциям; часто активность NKT-клеток способствует активности NK-клеток, секретируя гамма-интерферон . В отличие от NKT-клеток, NK-клетки не экспрессируют Т-клеточные антигенные рецепторы (TCR) или пан-Т-маркеры CD3 или поверхностные иммуноглобулины (Ig), B-клеточные рецепторы , но они обычно экспрессируют поверхностные маркеры CD16 (FcγRIII) и CD57 у людей, NK1.1 или NK1.2 у мышей C57BL / 6 . NKp46 клеточный поверхностный маркер представляет собой, в тот момент, другой клеточный маркер NK предпочтения выражается как у человека, несколько штаммов мышей ( в том числе мышей BALB / с мышей ) и в трех обычных видов обезьян.

Помимо того, что естественные клетки-киллеры являются эффекторами врожденного иммунитета , как активирующие, так и ингибирующие рецепторы NK-клеток играют важные функциональные роли, включая самотолерантность и поддержание активности NK-клеток. NK-клетки также играют роль в адаптивном иммунном ответе : многочисленные эксперименты продемонстрировали их способность легко приспосабливаться к ближайшему окружению и формировать антиген-специфичную иммунологическую память , необходимую для ответа на вторичные инфекции одним и тем же антигеном. Роль NK-клеток как во врожденном, так и в адаптивном иммунном ответе становится все более важной в исследованиях, использующих активность NK-клеток в качестве потенциальной терапии рака .

История ранних веков

В ранних экспериментах по клеточно-опосредованной цитотоксичности против опухолевых клеток-мишеней, как на онкологических больных, так и на животных моделях, исследователи постоянно наблюдали то, что было названо «естественной» реактивностью; то есть определенная популяция клеток, по-видимому, способна лизировать опухолевые клетки без предварительной сенсибилизации к ним. Первое опубликованное исследование, в котором утверждалось, что необработанные лимфоидные клетки способны обеспечивать естественный иммунитет к опухолям, было проведено доктором Генри Смитом из Медицинской школы Университета Лидса в 1966 году, что привело к заключению, что «явление, по-видимому, [ред] для быть выражением защитных механизмов против роста опухоли, присутствующих у нормальных мышей ». Другие исследователи также сделали аналогичные наблюдения, но поскольку эти открытия не соответствовали установленной в то время модели, многие изначально считали эти наблюдения артефактами.

К 1973 году активность «естественного убийства» была установлена ​​у самых разных видов, и было постулировано существование отдельной линии клеток, обладающих этой способностью. Открытие того, что уникальный тип лимфоцитов отвечает за «естественную» или спонтанную цитотоксичность, было сделано в начале 1970-х докторантом Рольфом Кисслингом и докторантом Хью Проссом на мышах, а также Хью Проссом и докторантом Микаэлем Джондалом на человеческом теле. . Работа с мышами и человеком выполнялась под руководством профессоров Евы Кляйн и Ханса Вигцелля из Каролинского института в Стокгольме соответственно. Исследование Кисслинга включало хорошо изученную способность Т-лимфоцитов лизировать опухолевые клетки, против которых они были ранее иммунизированы. Просс и Джондал изучали клеточно-опосредованную цитотоксичность в нормальной крови человека и влияние удаления различных клеток, несущих рецептор, на эту цитотоксичность. Позже в том же году Рональд Герберман опубликовал аналогичные данные об уникальной природе эффекторной клетки мыши. Данные о людях были подтверждены, по большей части, West et al. с использованием аналогичных методов и той же линии эритролейкозных клеток-мишеней, K562 . K562 очень чувствителен к лизису NK-клетками человека, и за прошедшие десятилетия анализ высвобождения хрома K562 51 стал наиболее часто используемым анализом для определения функциональной активности NK человека. Его почти универсальное использование означает, что экспериментальные данные можно легко сравнивать в разных лабораториях по всему миру.

С помощью центрифугирования с прерывистой плотностью, а затем и моноклональных антител , естественная способность к уничтожению была сопоставлена ​​с подмножеством крупных гранулярных лимфоцитов, известных сегодня как NK-клетки. Демонстрация того, что изолированные в градиенте плотности крупные гранулярные лимфоциты ответственны за активность NK человека, проведенная Тимоненом и Сакселой в 1980 году, была первой визуализацией NK-клеток под микроскопом и стала крупным прорывом в этой области.

Подмножества NK-клеток

NK-клетки можно классифицировать как светлые CD56 или тусклые CD56 . Яркие NK-клетки CD56 похожи на Т-хелперные клетки в том, что они оказывают свое влияние путем высвобождения цитокинов . Яркие NK-клетки CD56 составляют большинство NK-клеток, обнаруженных в костном мозге, вторичной лимфоидной ткани, печени и коже. CD56 dim NK-клетки в основном обнаруживаются в периферической крови и характеризуются своей способностью убивать клетки. CD56 dim NK-клетки всегда являются CD16- положительными (CD16 является ключевым медиатором антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC). CD56 bright может переходить в CD56 dim , приобретая CD16.

NK-клетки могут уничтожать инфицированные вирусом клетки посредством CD16-опосредованной ADCC. У всех пациентов с коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19) обнаруживаются истощенные CD56- яркие NK-клетки, но CD56 dim истощается только у пациентов с тяжелой формой COVID-19.

Рецепторы NK-клеток

Лиганд HLA для KIR

Рецепторы NK-клеток также можно дифференцировать в зависимости от функции. Рецепторы естественной цитотоксичности непосредственно вызывают апоптоз (гибель клеток) после связывания с лигандом Fas, что напрямую указывает на инфицирование клетки. Независимые от MHC рецепторы (описанные выше) используют альтернативный путь для индукции апоптоза в инфицированных клетках. Активация естественных клеток-киллеров определяется балансом ингибирующей и активирующей стимуляции рецепторов. Например, если передача сигналов ингибиторного рецептора более выражена, то активность NK-клеток будет подавлена; аналогично, если активирующий сигнал является доминирующим, то в результате произойдет активация NK-клеток.

Белковая структура NKG2D

Типы рецепторов NK-клеток (как с ингибирующими, так и с некоторыми активирующими членами) различаются по структуре, и следует привести несколько примеров:

Белковая структура NKp44

Активация рецепторов

  • Ly49 (Гомодимеры), относительно древний, С-тип лектин рецепторов семейства, имеет мультигенное наличие у мышей,то время каклюдей есть только один pseudogenic Ly49, рецептор для классических (полиморфных) MHC I молекул.
  • NCR (рецепторы естественной цитотоксичности), трансмембранные белки типа 1 суперсемейства иммуноглобулинов, при стимуляции опосредуют уничтожение NK и высвобождение IFNγ . Они связывают вирусные лиганды, такие как гемагглютинины и гемагглютинин нейраминидазы, некоторые бактериальные лиганды и клеточные лиганды, связанные с ростом опухоли, такие как PCNA .
  • CD16 ( FcγIIIA ) играет роль в антителозависимой клеточной цитотоксичности ; в частности, они связывают иммуноглобулин G .

Тормозящие рецепторы

  • Убийца-клеточный иммуноглобулин-подобные рецепторы (Кирс) принадлежат к семейству мультигенного более недавно эволюционировала Ig-подобных рецепторов внеклеточных доменов; они присутствуют у нечеловеческих приматов и являются основными рецепторами как для классического MHC I ( HLA-A , HLA-B , HLA-C ), так и для неклассического Mamu-G ( HLA-G ) у приматов. Некоторые KIR специфичны для определенных подтипов HLA. Большинство KIR являются тормозящими и доминирующими. Обычные клетки экспрессируют MHC класса 1, поэтому распознаются рецепторами KIR, и уничтожение NK-клеток ингибируется.
  • CD94 / NKG2 (гетеродимеры), рецептор семейства лектинов C-типа, консервативен как у грызунов, так и у приматов и определяет неклассические (также неполиморфные) молекулы MHC I, такие как HLA-E . Экспрессия HLA-E на поверхности клетки зависит от присутствия эпитопа неамерного пептида, происходящего из сигнальной последовательности классических молекул MHC класса I, которая генерируется последовательным действием сигнальной пептидной пептидазы и протеасомы . Несмотря на то, что это косвенный способ исследования уровней классических (полиморфных) молекул HLA.
  • ILT или LIR (иммуноглобулиноподобный рецептор) - недавно открытые члены семейства рецепторов Ig.
  • Ly49 (гомодимеры) имеют как активирующие, так и ингибирующие изоформы. Они очень полиморфны на популяционном уровне; хотя они структурно не связаны с KIRs, они являются функциональными гомологами KIRs у мышей, включая паттерн экспрессии. Ly49 являются рецепторами для классических (полиморфных) молекул MHC I.

Функция

Апоптоз клеток, опосредованный цитолитическими гранулами

NK-клетки цитотоксичны ; небольшие гранулы в их цитоплазме содержат белки, такие как перфорин, и протеазы, известные как гранзимы . При высвобождении в непосредственной близости от клетки, предназначенной для уничтожения, перфорин образует поры в клеточной мембране целевой клетки, создавая водный канал, через который могут проникать гранзимы и связанные с ними молекулы, вызывая либо апоптоз, либо осмотический лизис клеток. Различие между апоптозом и лизисом клеток важно в иммунологии : лизинг инфицированной вирусом клетки потенциально может высвободить вирионы , тогда как апоптоз приводит к разрушению вируса внутри. α-дефенсины , противомикробные молекулы, также секретируются NK-клетками и непосредственно убивают бактерии, разрушая их клеточные стенки аналогично нейтрофилам .

Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (ADCC)

Инфицированные клетки обычно опсонизируют антителами для обнаружения иммунными клетками. Антитела, которые связываются с антигенами, могут распознаваться рецепторами FcγRIII ( CD16 ), экспрессируемыми на NK-клетках, что приводит к активации NK, высвобождению цитолитических гранул и последующему апоптозу клеток . Это основной механизм уничтожения некоторых моноклональных антител, таких как ритуксимаб (Ритуксан) , офатумумаб (Аззера) и других. Вклад антителозависимой клеточной цитотоксичности в уничтожение опухолевых клеток можно измерить с помощью специального теста, в котором используется NK-92 , бессмертная линия NK-подобных клеток, лицензированная NantKwest, Inc .: ответ клеток NK-92, которые были трансфицированы высокоаффинным рецептором Fc , сравнивают с рецептором NK-92 «дикого типа», который не экспрессирует рецептор Fc.

Цитокин-индуцированная активация NK и цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL)

Цитокины играют решающую роль в активации NK-клеток. Поскольку это стрессовые молекулы, высвобождаемые клетками при вирусной инфекции, они служат сигналом NK-клетке о присутствии вирусных патогенов в пораженной области. Цитокины, участвующие в активации NK, включают IL-12 , IL-15 , IL-18 , IL-2 и CCL5 . NK-клетки активируются в ответ на интерфероны или цитокины, происходящие из макрофагов. Они служат для сдерживания вирусных инфекций, в то время как адаптивный иммунный ответ генерирует антиген-специфические цитотоксические Т-клетки, которые могут избавиться от инфекции. NK-клетки работают, чтобы контролировать вирусные инфекции, секретируя IFNγ и TNFα . IFNγ активирует макрофаги для фагоцитоза и лизиса, а TNFα способствует прямому уничтожению опухолевых клеток NK. Пациенты с дефицитом NK-клеток оказываются очень восприимчивыми к ранним фазам заражения вирусом герпеса.

Отсутствие гипотезы "я"

Схематическая диаграмма, показывающая дополнительные активности цитотоксических Т-клеток и NK-клеток

Чтобы NK-клетки защищали организм от вирусов и других патогенов , им требуются механизмы, позволяющие определить, инфицирована клетка или нет. Точные механизмы остаются предметом текущего исследования, но предполагается, что здесь задействовано распознавание состояния «измененного я». Чтобы контролировать свою цитотоксическую активность, NK-клетки обладают двумя типами поверхностных рецепторов : активирующими рецепторами и ингибирующими рецепторами, включая иммуноглобулиноподобные рецепторы киллерных клеток . Большинство этих рецепторов не являются уникальными для NK-клеток и также могут присутствовать в некоторых подмножествах Т-клеток .

Ингибирующие рецепторы распознают аллели MHC класса I , что может объяснить, почему NK-клетки предпочтительно убивают клетки, которые обладают низким уровнем молекул MHC класса I. Этот способ взаимодействия NK-клеток-мишеней известен как «распознавание потерянного себя», термин, придуманный Класом Карре и его сотрудниками в конце 90-х годов. Молекулы MHC класса I являются основным механизмом, с помощью которого клетки отображают вирусные или опухолевые антигены цитотоксическим Т-клеткам. Общая эволюционная адаптация к этому наблюдается как у внутриклеточных микробов, так и у опухолей: хроническое подавление молекул MHC I, которое делает пораженные клетки невидимыми для Т-клеток, позволяя им уклоняться от опосредованного Т-клетками иммунитета. NK-клетки, по-видимому, эволюционировали как эволюционный ответ на эту адаптацию (потеря MHC устраняет действие CD4 / CD8, поэтому другая иммунная клетка эволюционировала для выполнения этой функции).

Наблюдение за опухолевыми клетками

У естественных клеток-киллеров часто отсутствуют антиген-специфические рецепторы клеточной поверхности, поэтому они являются частью врожденного иммунитета, то есть способны немедленно реагировать без предварительного контакта с патогеном. Как у мышей, так и у людей можно увидеть, что NK играют роль в иммунном надзоре за опухолью, непосредственно индуцируя гибель опухолевых клеток (NK действуют как цитолитические эффекторные лимфоциты), даже в отсутствие молекул поверхностной адгезии и антигенных пептидов. Эта роль NK-клеток имеет решающее значение для успеха иммунной системы, особенно потому, что Т-клетки неспособны распознавать патогены в отсутствие поверхностных антигенов. Обнаружение опухолевых клеток приводит к активации NK-клеток и, как следствие, продукции и высвобождению цитокинов.

Если опухолевые клетки не вызывают воспаления, они также будут считаться собственными и не будут вызывать Т-клеточный ответ. Ряд цитокинов продуцируется NK, включая фактор некроза опухоли α ( TNFα ), IFNγ и интерлейкин ( IL-10 ). TNFα и IL-10 действуют как провоспалительные и иммунодепрессанты соответственно. Активация NK-клеток и последующее производство цитолитических эффекторных клеток влияет на макрофаги , дендритные клетки и нейтрофилы , что впоследствии обеспечивает антиген-специфические Т- и В-клеточные ответы. Вместо того, чтобы действовать через антиген-специфические рецепторы, лизис опухолевых клеток NK-клетками опосредуется альтернативными рецепторами, включая NKG2D , NKp44, NKp46, NKp30 и DNAM. NKG2D представляет собой гомодимер с дисульфидной связью, который распознает ряд лигандов, включая ULBP и MICA , которые обычно экспрессируются на опухолевых клетках. Роль интерфейса дендритная клетка-NK-клетки в иммунобиологии была изучена и определена как критическая для понимания сложной иммунной системы.

NK-клетки, наряду с макрофагами и некоторыми другими типами клеток, экспрессируют молекулу рецептора Fc (FcR) (FC-gamma-RIII = CD16), активирующего биохимического рецептора, который связывает Fc- часть антител класса IgG . Это позволяет NK-клеткам нацеливаться на клетки, против которых прошел гуморальный ответ , и лизировать клетки посредством антителозависимой цитотоксичности (ADCC). Этот ответ зависит от аффинности рецептора Fc, экспрессируемого на NK-клетках, который может иметь высокое, промежуточное и низкое сродство к части Fc антитела. Это сродство определяется аминокислотой в положении 158 белка, которым может быть фенилаланин (аллель F) или валин (аллель V). Лица с высокоаффинным FcRgammRIII (аллель 158 V / V) лучше реагируют на терапию антителами. Это было показано для пациентов с лимфомой, которые получали антитело Ритуксан. Пациенты, экспрессирующие аллель 158 V / V, имели лучший противоопухолевый ответ. Только 15–25% населения экспрессирует аллель 158 V / V. Чтобы определить вклад моноклональных антител в ADCC, клетки NK-92 («чистая» линия NK-клеток) трансфицировали геном высокоаффинного FcR.

Очистка от стареющих клеток

Естественные клетки-киллеры (NK-клетки) и макрофаги играют важную роль в очищении от стареющих клеток . Естественные клетки-киллеры непосредственно убивают стареющие клетки и вырабатывают цитокины, которые активируют макрофаги, которые удаляют стареющие клетки.

Природные клетки-киллеры могут использовать рецепторы NKG2D для обнаружения стареющих клеток и уничтожения этих клеток с помощью порообразующего цитолитического белка перфорина . CD8 + цитотоксические Т-лимфоциты также используют рецепторы NKG2D для обнаружения стареющих клеток и способствуют их уничтожению, как и NK-клетки.

Адаптивные свойства NK-клеток - «память-подобные», «адаптивные» и NK-клетки памяти.

Способность генерировать клетки памяти после первичной инфекции и последующей быстрой иммунной активации и ответа на последующие инфекции одним и тем же антигеном является фундаментальной для той роли, которую Т- и В-клетки играют в адаптивном иммунном ответе. В течение многих лет NK-клетки считались частью врожденной иммунной системы. Однако в последнее время появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что NK-клетки могут проявлять несколько характеристик, которые обычно приписываются адаптивным иммунным клеткам (например, ответы Т-клеток), такие как динамическое расширение и сокращение подмножеств, увеличенная продолжительность жизни и форма иммунологической памяти, характеризующаяся более сильным воздействием. ответ на вторичное заражение тем же антигеном. На мышах большинство исследований проводилось с мышиным цитомегаловирусом (MCMV) и на моделях реакций гиперчувствительности к гаптену. В частности, в модели MCMV были обнаружены защитные функции памяти MCMV-индуцированных NK-клеток, и было продемонстрировано, что прямое распознавание MCMV-лиганда m157 рецептором Ly49 имеет решающее значение для генерации адаптивных ответов NK-клеток. На людях большинство исследований сосредоточено на расширении подмножества NK-клеток, несущих активирующий рецептор NKG2C ( KLRC2 ). Такое расширение наблюдали в первую очередь в ответ на цитомегаловирус человека (HCMV), но также и при других инфекциях, включая хантавирус , вирус чикунгунья , ВИЧ или вирусный гепатит . Однако вопрос о том, вызывают ли эти вирусные инфекции распространение адаптивных NKG2C + NK-клеток или же другие инфекции приводят к повторной активации латентного HCMV (как это предполагается при гепатите), остается областью исследования. Примечательно, что недавние исследования показывают, что адаптивные NK-клетки могут использовать активирующий рецептор NKG2C ( KLRC2 ) для прямого связывания с пептидными антигенами, производными цитомегаловируса человека, и реагировать на распознавание пептидов активацией, размножением и дифференцировкой, механизмом ответа на вирусные инфекции, который был ранее только известно Т - клетки в адаптивной системе иммунитета .

Функция NK-клеток при беременности

Поскольку в большинстве случаев беременность происходит при участии двух родителей, у которых не совпадают ткани, успешная беременность требует подавления иммунной системы матери . Считается, что NK-клетки являются важным типом клеток в этом процессе. Эти клетки известны как « маточные NK-клетки » (uNK-клетки), и они отличаются от периферических NK-клеток. Они принадлежат к субпопуляции ярких NK-клеток CD56, обладают высокой секрецией цитокинов, но обладают низкой цитотоксической способностью и относительно похожи на периферические яркие NK-клетки CD56 с немного другим профилем рецепторов. Эти клетки uNK являются наиболее многочисленными лейкоцитами, присутствующими в утробе матери на ранних сроках беременности, составляя здесь около 70% лейкоцитов, но вопрос о том, откуда они происходят, остается спорным.

Эти NK-клетки обладают способностью вызывать цитотоксичность клеток in vitro , но на более низком уровне, чем периферические NK-клетки, несмотря на то, что они содержат перфорин . Отсутствие цитотоксичности in vivo может быть связано с наличием лигандов для их ингибирующих рецепторов. Клетки трофобласта подавляют HLA-A и HLA-B для защиты от гибели, опосредованной цитотоксическими Т-клетками . Обычно это запускает NK-клетки, не узнавая себя; однако эти клетки выживают. Считается, что избирательное удержание HLA-E (который является лигандом для рецептора, ингибирующего NK-клетки NKG2A ) и HLA-G (который является лигандом для рецептора, ингибирующего NK-клетки KIR2DL4 ), трофобластом защищает его от опосредованной NK-клеткой смерти.

NK-клетки матки не показали значительных различий у женщин с повторным выкидышем по сравнению с контрольной группой. Однако у женщин с повторяющимися выкидышами процент периферических NK-клеток выше, чем в контрольных группах.

NK-клетки секретируют высокий уровень цитокинов, которые помогают опосредовать их функцию. NK-клетки взаимодействуют с HLA-C для выработки цитокинов, необходимых для пролиферации трофобластов. Некоторые важные цитокины, которые они секретируют, включают , среди прочего, TNF-α , IL-10 , IFN-γ , GM-CSF и TGF-β . Например, IFN-γ расширяет и истончает стенки спиральных артерий матери, чтобы усилить приток крови к месту имплантации.

Уклонение NK-клеток от опухолевых клеток

Проливая приманка NKG2D растворимые лиганды, опухолевые клетки могут избежать иммунного ответа. Эти растворимые лиганды NKG2D связываются с рецепторами NKG2D NK-клеток, активируя ложный NK-ответ и, следовательно, создавая конкуренцию за рецепторный сайт. Этот метод уклонения встречается при раке простаты . Кроме того, опухоли рака простаты могут уклоняться от распознавания клеток CD8 из-за их способности подавлять экспрессию молекул MHC класса 1. Этот пример уклонения от иммунитета фактически подчеркивает важность NK-клеток в надзоре за опухолью и ответной реакции, поскольку клетки CD8 могут, следовательно, действовать на опухолевые клетки только в ответ на NK-инициированную продукцию цитокинов (адаптивный иммунный ответ).

Избыточные NK-клетки

Экспериментальное лечение NK-клетками привело к чрезмерному производству цитокинов и даже к септическому шоку . Истощение воспалительного цитокина гамма-интерферона обращало эффект.

Приложения

Противоопухолевая терапия

Поскольку NK-клетки распознают клетки-мишени, когда они экспрессируют чужеродные антигены HLA (но не свои), инфузии аутологичных (собственных) NK-клеток не показали каких-либо противоопухолевых эффектов. Вместо этого исследователи работают над использованием аллогенных клеток из периферической крови, что требует, чтобы все Т-клетки были удалены перед инфузией пациентам, чтобы устранить риск реакции трансплантат против хозяина , которая может быть фатальной. Этого можно добиться с помощью иммуномагнитной колонки (CliniMACS). Кроме того, из-за ограниченного количества NK-клеток в крови (только 10% лимфоцитов являются NK-клетками), их количество необходимо увеличивать в культуре. Это может занять несколько недель, а доход зависит от донора. Более простой способ получить большое количество чистых NK-клеток - это размножение клеток NK-92, клетки которых непрерывно растут в культуре и могут быть увеличены до клинического уровня в мешках или биореакторах. Клинические исследования показали, что он хорошо переносится, и у пациентов с раком легких, меланомой и лимфомой наблюдались некоторые противоопухолевые реакции. Однако существуют значительные ограничения, связанные с иммунотерапией NK-92, поскольку клеточная линия была получена от пациента с неходжкинской лимфомой и, таким образом, должна быть облучена перед инфузией, что ограничивает сохранение in vivo. Кроме того, в клетках NK-92 отсутствует CD-16, что делает их неспособными выполнять ADCC, что не позволяет использовать эту терапию в сочетании с терапией моноклональными антителами. Однако они могут быть сконструированы так, чтобы включать CD16, таким образом, обеспечивая функцию ADCC и расширяя их потенциальную терапевтическую полезность.

Инфузии Т-клеток, сконструированных для экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR), который распознает молекулу антигена на лейкозных клетках, могут вызывать ремиссии у пациентов с запущенной лейкемией. Существуют логистические проблемы для увеличения количества Т-клеток, и исследователи работают над применением той же технологии к NK-клеткам периферической крови и NK-92. Клетки NK-92 могут быть сконструированы так, чтобы включать как CD16, так и CAR, чтобы позволить им выполнять как ADCC-опосредованное уничтожение с помощью антител IgG1, так и CAR-опосредованное уничтожение одной и той же клетки. Одна такая производная от NK-92 клеточная линия, называемая t-haNK, была сконструирована с использованием как CD16, так и анти-PD-L1 CAR, и в настоящее время находится в клинической разработке по показаниям в онкологии. НК-92 .

В исследовании, проведенном в Бостонской детской больнице в сотрудничестве с Институтом рака Дана-Фарбер , в котором мыши с ослабленным иммунитетом заразились лимфомами в результате инфекции EBV , NK-активирующий рецептор под названием NKG2D был слит со стимулирующей Fc- частью антитела против EBV. Слияние NKG2D-Fc оказалось способным снижать рост опухоли и продлевать выживаемость реципиентов. В модели трансплантации лимфом, подпитываемых LMP1, слияние NKG2D-Fc оказалось способным снижать рост опухоли и продлевать выживаемость реципиентов.

При лимфоме Ходжкина, при которой злокачественные клетки Ходжкина Рида-Штернберга обычно дефицитны по HLA класса I, уклонение от иммунитета частично опосредовано перекосом в сторону фенотипа истощенных NK-клеток PD-1hi, и повторная активация этих NK-клеток, по-видимому, является одним из факторов. механизм действия, вызванный блокадой контрольной точки.

Новые находки

Врожденная устойчивость к ВИЧ

Недавние исследования показывают, что специфические взаимодействия генов KIR-MHC класса I могут контролировать врожденную генетическую устойчивость к определенным вирусным инфекциям, включая ВИЧ и последующее развитие СПИДа . Было обнаружено, что определенные аллотипы HLA определяют прогрессирование ВИЧ в СПИД; примером являются аллели HLA-B57 и HLA-B27, которые, как было обнаружено, замедляют прогрессирование от ВИЧ к СПИДу. Это очевидно, потому что пациенты, экспрессирующие эти аллели HLA, имеют более низкую вирусную нагрузку и более постепенное снижение количества CD4 + Т- клеток. Несмотря на обширные исследования и собранные данные, измеряющие генетическую корреляцию аллелей HLA и аллотипов KIR, еще не сделано твердого вывода о том, какая комбинация обеспечивает снижение восприимчивости к ВИЧ и СПИДу.

NK-клетки могут оказывать иммунное давление на ВИЧ, что ранее было описано только для Т-клеток и антител. ВИЧ мутирует, чтобы избежать обнаружения NK-клеток.

Тканеворезидентные NK-клетки

Большая часть наших текущих знаний получена из исследований NK-клеток селезенки мышей и периферической крови человека. Однако в последние годы были описаны популяции резидентных в ткани NK-клеток. Эти резидентные в ткани NK-клетки обладают транскрипционным сходством с резидентными в ткани Т-клетками памяти, описанными ранее. Однако резидентные в ткани NK-клетки не обязательно имеют фенотип памяти, и на самом деле большинство резидентных в ткани NK-клеток функционально незрелы. Эти специализированные подмножества NK-клеток могут играть роль в гомеостазе органов. Например, в печени человека NK-клетки обогащены определенным фенотипом и участвуют в контроле фиброза печени. Резидентные в тканях NK-клетки также были идентифицированы в таких местах, как костный мозг, селезенка, а в последнее время - в легких, кишечнике и лимфатических узлах. В этих участках резидентные в ткани NK-клетки могут действовать как резервуар для поддержания незрелых NK-клеток у людей на протяжении всей жизни.

Смотрите также

использованная литература

дальнейшее чтение

  • Perera Molligoda Arachchige AS (2021 г.). NK-клетки человека: от развития к эффекторным функциям. Врожденный иммунитет , 17534259211001512. Предварительная онлайн-публикация. https://doi.org/10.1177%2F17534259211001512
  • Клеточная и молекулярная иммунология , Абул К. Аббас и Эндрю Лихтман Сондерс. Авторское право 2003 г.
  • Как работает иммунная система , 2-е издание, Лорен Сомпайрак, PhD Blackwell Publishing 2003
  • Иммунобиология: иммунная система в здоровье и болезнях Джейнвей, Трэверс, Уолпорт и Шломчик Черччилл Ливингстон Copyright 2005
  • Kuby Immunology , 6-е издание, Томас Дж. Киндт, Ричард А. Голдсби и Барбара А. Осборн, WH Freeman and Company, Нью-Йорк

внешние ссылки