Нейродегенерация - Neurodegeneration

Нейродегенерация
Парасагиттальная МРТ головы человека у пациента с доброкачественной семейной макроцефалией до травмы головного мозга (АНИМИРОВАННАЯ) .gif
Парасагиттальная МРТ головы у пациента с доброкачественной семейной макроцефалией
Специальность Неврология , Психиатрия

Нейродегенерация - это прогрессирующая потеря структуры или функции нейронов , которая в конечном итоге может привести к гибели клеток . Многие нейродегенеративные заболевания -such , как боковой амиотрофический склероз , рассеянный склероз , болезнь Паркинсона , болезнь Альцгеймера , болезнь Хантингтона и прионные болезни -occur в результате нейродегенеративных процессов. Нейродегенерация может быть обнаружена в мозге на многих различных уровнях нейронных цепей, от молекулярных до системных. Поскольку не существует известного способа обратить вспять прогрессирующую дегенерацию нейронов, эти заболевания считаются неизлечимыми. Биомедицинские исследования выявили много общего между этими заболеваниями на субклеточном уровне, включая атипичные белковые сборки (например, протеопатию ) и индуцированную гибель клеток. Эти сходства предполагают, что терапевтические достижения против одного нейродегенеративного заболевания могут облегчить и другие заболевания.

Специфические расстройства

Болезнь Альцгеймера

Сравнение ткани мозга здорового человека и пациента с болезнью Альцгеймера, демонстрирующее степень гибели нейронов

Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой хроническое нейродегенеративное заболевание , которое приводит к потере нейронов и синапсов в коре головного мозга и некоторых подкорковых структур, что приводит к общей атрофии в височной доле , теменной доли , и части лобной коры и поясной извилины . Даже с учетом того, что миллиарды долларов используются для лечения болезни Альцгеймера, эффективных методов лечения не найдено. Однако в ходе клинических испытаний были разработаны определенные соединения, которые потенциально могут изменить будущее лечения болезни Альцгеймера. В настоящее время диагностика болезни Альцгеймера не на должном уровне, и для различных аспектов клинической диагностики необходимо использовать более совершенные методы. Заболеваемость болезнью Альцгеймера составляет 20% случаев ошибочного диагноза.

Патология БА в первую очередь характеризуется наличием сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков . Бляшки состоят из небольших пептидов , обычно длиной 39–43 аминокислот, называемых бета-амилоидом (также обозначаемым как A-бета или Aβ). Бета-амилоид - это фрагмент более крупного белка, называемого белком- предшественником амилоида (APP), трансмембранным белком, который проникает через мембрану нейрона. APP, по-видимому, играет роль в нормальном росте нейронов, выживании и восстановлении после травм. APP расщепляется на более мелкие фрагменты такими ферментами , как гамма-секретаза и бета-секретаза . Один из этих фрагментов дает начало фибриллам бета-амилоида, которые могут самостоятельно собираться в плотные внеклеточные отложения, известные как сенильные бляшки или амилоидные бляшки.

болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) - второе по распространенности нейродегенеративное заболевание. Обычно это проявляется в виде брадикинезии , ригидности, тремора в покое и нестабильности позы. Сообщается, что общий уровень распространенности БП колеблется от 15 на 100 000 до 12 500 на 100 000, а заболеваемость БП - от 15 на 100 000 до 328 на 100 000, при этом заболевание менее распространено в азиатских странах.

БП в первую очередь характеризуется гибелью дофаминергических нейронов в черной субстанции , области среднего мозга . Причина этой избирательной гибели клеток неизвестна. Следует отметить, что альфа-синуклеин - убиквитин комплексы и агрегаты наблюдаются скапливается в тельцах в пораженных нейронах. Считается, что дефекты в механизмах транспорта и регуляции белков, таких как RAB1 , могут играть роль в механизме этого заболевания. Нарушение аксонального транспорта альфа-синуклеина также может приводить к его накоплению в тельцах Леви. Эксперименты показали снижение скорости транспорта как дикого типа, так и двух семейных мутантных альфа-синуклеинов, связанных с болезнью Паркинсона, через аксоны культивируемых нейронов. Повреждение мембраны альфа-синуклеином может быть еще одним механизмом болезни Паркинсона.

Главный известный фактор риска - возраст. Мутации в генах, таких как α-синуклеин (SNCA), богатая лейцином повторная киназа 2 (LRRK2), глюкоцереброзидаза (GBA) и тау-белок (MAPT), также могут вызывать наследственную БП или увеличивать риск БП. Хотя БП является вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием, проблемы с диагнозом все еще сохраняются. Проблемы с обонянием - распространенный симптом болезни Паркинсона (БП), однако некоторые неврологи сомневаются в его эффективности. Этот метод оценки вызывает разногласия среди медицинских работников. Кишка микробиом может играть определенную роль в диагностике БПА, и исследования показывают различные способы , которые могли бы революционизировать будущее лечения PD.

Болезнь Хантингтона

Болезнь Хантингтона (БХ) - редкое аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, вызванное мутациями в гене хантингтина (HTT) . HD характеризуется потерей нейронов со средними шипами и астроглиозом . Первой существенно затронутой областью мозга является полосатое тело , за которым следует дегенерация лобной и височной коры. Субталамические ядра полосатого тела посылают управляющие сигналы бледному шару , который инициирует и модулирует движение. Таким образом, более слабые сигналы от субталамических ядер вызывают снижение инициирования и модуляции движения, что приводит к характерным движениям расстройства, особенно хореи . Болезнь Хантингтона проявляется в более позднем возрасте, хотя белки, вызывающие заболевание, работают в направлении проявления на ранних стадиях у людей, пораженных этими белками. Помимо того, что HD является нейродегенеративным заболеванием, он связан с проблемами нервного развития.

HD вызывается расширением полиглутаминового тракта в гене хантингтина, что приводит к появлению мутантного хантингтина. Агрегаты мутантного хантингтина образуют в нейронах тельца включения и могут быть прямо токсичными. Кроме того, они могут повредить молекулярные моторы и микротрубочки, препятствуя нормальному транспорту аксонов , что приводит к нарушению транспорта важных грузов, таких как BDNF . Болезнь Хантингтона в настоящее время не имеет эффективных методов лечения, которые могли бы изменить болезнь.

Рассеянный склероз (МС)

Рассеянный склероз - это хроническое истощающее демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, вызванное аутоиммунной атакой, приводящей к прогрессирующей потере миелиновой оболочки на аксонах нейронов. Результирующее снижение скорости передачи сигнала приводит к потере функциональности, которая включает как когнитивные, так и двигательные нарушения в зависимости от местоположения поражения. Прогрессирование РС происходит из-за эпизодов нарастания воспаления, которое, как предполагается, связано с высвобождением антигенов, таких как гликопротеин олигодендроцитов миелина, основной белок миелина и протеолипидный белок, вызывая аутоиммунный ответ. Это запускает каскад сигнальных молекул, которые приводят к тому, что Т-клетки, В-клетки и макрофаги пересекают гематоэнцефалический барьер и атакуют миелин на аксонах нейронов, что приводит к воспалению. Дальнейшее высвобождение антигенов вызывает последующую дегенерацию, вызывающую усиление воспаления. Рассеянный склероз представляет собой спектр, зависящий от степени воспаления, большинство пациентов страдают от ранних рецидивов и эпизодов ослабления нейронов после периода выздоровления. Некоторые из этих людей могут перейти к более линейному прогрессированию болезни, в то время как около 15% других начинают с прогрессирующего течения в начале рассеянного склероза. Воспалительная реакция способствует потере серого вещества, и в результате современная литература посвящена борьбе с аутовоспалительным аспектом заболевания. Хотя существует несколько предполагаемых причинных связей между EBV и аллелем HLA-DRB1 * 15: 01 с возникновением рассеянного склероза, они могут влиять на степень аутоиммунной атаки и возникающее в результате воспаление, они не определяют начало рассеянного склероза.

Боковой амиотрофический склероз (БАС)

Боковой амиотрофический склероз (БАС или болезнь Лу Герига ) - это заболевание, при котором двигательные нейроны избирательно подвергаются дегенерации. Боковой амиотрофический склероз (БАС) - это нейродегенеративное заболевание, которое негативно влияет на верхние двигательные нейроны (UMN) и нижние двигательные нейроны (LMN). В 1993 году миссенс-мутации в гене, кодирующем антиоксидантный фермент Cu / Zn супероксиддисмутазу 1 ( SOD1 ), были обнаружены у подгруппы пациентов с семейным БАС. Это открытие заставило исследователей сосредоточиться на раскрытии механизмов заболеваний, опосредованных SOD1. Однако патогенетический механизм, лежащий в основе токсичности мутанта SOD1, еще не выяснен. Совсем недавно агрегаты белков TDP-43 и FUS были вовлечены в некоторых случаях заболевания, и мутация в хромосоме 9 ( C9orf72 ) считается наиболее распространенной известной причиной спорадического БАС. Он диагностируется по слабости скелетных мышц, которая постепенно прогрессирует. Ранняя диагностика БАС сложнее, чем других нейродегенеративных заболеваний, поскольку не существует высокоэффективных средств определения его раннего начала. В настоящее время проводятся исследования по диагностике БАС с помощью тестов верхних мотонейронов. Оценка верхних моторных нейронов Пенна (PUMNS) состоит из 28 критериев с диапазоном баллов от 0 до 32. Более высокий балл указывает на более высокий уровень нагрузки на верхние двигательные нейроны. PUMNS оказался достаточно эффективным в определении нагрузки, которая существует на верхние двигательные нейроны у пораженных пациентов.

Независимые исследования предоставили доказательства in vitro, что первичные клеточные сайты, в которых действуют мутации SOD1, расположены на астроцитах . Затем астроциты вызывают токсическое воздействие на двигательные нейроны . Конкретный механизм токсичности все еще нуждается в исследовании, но полученные результаты имеют важное значение, поскольку они вовлекают в нейродегенерацию клетки, отличные от нейронных.

Болезнь Баттена

Болезнь Баттена - редкое и смертельное рецессивное нейродегенеративное заболевание, которое начинается в детстве. Болезнь Баттена - это общее название группы лизосомных нарушений накопления, известных как нейрональные цероидные липофусцинозы (NCL), каждая из которых вызвана определенной мутацией гена, которых тринадцать. Поскольку болезнь Баттена встречается довольно редко, ее распространенность во всем мире составляет примерно 1 на 100 000 живорождений. В Северной Америке болезнь CLN3 (ювенильная NCL) обычно проявляется в возрасте от 4 до 7 лет. Болезнь Баттена характеризуется двигательными нарушениями, эпилепсией, слабоумием, потерей зрения и сокращением продолжительности жизни. Потеря зрения - частый первый признак болезни Баттена. Потере зрения обычно предшествуют когнитивные и поведенческие изменения, судороги и потеря способности ходить. По мере прогрессирования болезни у людей часто возникают сердечные аритмии и трудности с приемом пищи. Диагноз болезни Баттена зависит от сочетания многих критериев: клинических признаков и симптомов, оценки состояния глаза, электроэнцефалограммы (ЭЭГ) и результатов магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга. Диагноз, установленный этими результатами, подтверждается генетическим и биохимическим тестированием. До последних нескольких лет не существовало эффективных методов лечения, чтобы предотвратить широкое распространение болезни. В последние годы было создано больше моделей для ускорения процесса исследования методов лечения болезни Баттена.

Фактор риска

Самый большой фактор риска нейродегенеративных заболеваний - это старение . Мутации митохондриальной ДНК, а также окислительный стресс способствуют старению. Многие из этих заболеваний проявляются поздно, а это означает, что существует некоторый фактор, который меняется с возрастом для каждой болезни. Одним из постоянных факторов является то, что при каждом заболевании нейроны постепенно теряют функцию по мере того, как болезнь прогрессирует с возрастом. Было высказано предположение, что накопление повреждений ДНК обеспечивает основную причинную связь между старением и нейродегенеративными заболеваниями. Около 20-40% здоровых людей в возрасте от 60 до 78 лет испытывают заметное снижение когнитивных функций в нескольких областях, включая рабочую, пространственную и эпизодическую память, а также скорость обработки данных.

Механизмы

Генетика

Многие нейродегенеративные заболевания вызваны генетическими мутациями , большинство из которых находятся в совершенно неродственных генах. При многих различных заболеваниях мутировавший ген имеет общую особенность: повторение триплета нуклеотидов CAG. CAG кодирует аминокислоту глутамин . Повторение CAG приводит к образованию полиглутаминового (polyQ) тракта . Заболевания, связанные с такими мутациями, известны как нарушения с использованием тринуклеотидных повторов .

Повторы полиглутамина обычно вызывают доминирующий патогенез. Дополнительные остатки глутамина могут приобретать токсические свойства различными путями, включая нерегулярные пути сворачивания и деградации белков, измененную субклеточную локализацию и аномальные взаимодействия с другими клеточными белками. В исследованиях PolyQ часто используются различные модели на животных, потому что существует такой четко определенный триггер - повторное распространение. Обширное исследование было сделано с использованием модели из нематоды ( C. Элеганс ) и плодовой мушки ( Drosophila ), мышей и нечеловеческие приматы.

Девять наследственных нейродегенеративных заболеваний вызваны экспансией тринуклеотида CAG и тракта polyQ, включая болезнь Хантингтона и спиноцеребеллярную атаксию .

Неправильная упаковка белка

Несколько нейродегенеративных заболеваний классифицируются как proteopathies , поскольку они связаны с агрегацией из неправильно свернутых белков . Белковая токсичность - один из ключевых механизмов многих нейродегенеративных заболеваний.

Внутриклеточные механизмы

Пути деградации белков

Болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона проявляются поздно и связаны с накоплением внутриклеточных токсичных белков. Заболевания, вызванные агрегацией белков, известны как протеинопатии , и в основном они вызываются агрегатами в следующих структурах:

Есть два основных способа, которыми эукариотические клетки удаляют проблемные белки или органеллы:

  • убиквитин-протеасома: белок убиквитин вместе с ферментами играет ключевую роль в деградации многих белков, вызывающих протеинопатии, включая экспансии polyQ и альфа-синуклеины. Исследования показывают, что протеасомные ферменты не могут правильно расщеплять эти нерегулярные белки, что может привести к образованию более токсичных видов. Это основной путь, по которому клетки расщепляют белки.
    • Снижение протеасомной активности согласуется с моделями, в которых образуются внутриклеточные белковые агрегаты. До сих пор неизвестно, являются ли эти агрегаты причиной или результатом нейродегенерации.
  • Пути аутофагии-лизосомы: форма запрограммированной гибели клеток (PCD), это становится благоприятным путем, когда белок склонен к агрегации, что означает, что это плохой субстрат протеасомы. Это можно разделить на две формы аутофагии: макроаутофагия и опосредованная шапероном аутофагия (CMA) .
    • макроаутофагия связана с рециркуляцией питательных веществ макромолекул в условиях голодания, определенных путей апоптоза и, если они отсутствуют, приводит к образованию убихинизированных включений. Эксперименты на мышах с нокаутами генов макроаутофагии, ограниченными нейронами, развивают внутринейрональные агрегаты, ведущие к нейродегенерации.
    • Опосредованные шапероном дефекты аутофагии также могут привести к нейродегенерации. Исследования показали, что мутантные белки связываются с рецепторами пути CMA на лизосомальной мембране и тем самым блокируют собственное разложение, а также разложение других субстратов.

Повреждение мембраны

Повреждение мембран органелл мономерными или олигомерными белками также может способствовать возникновению этих заболеваний. Альфа-синуклеин может повреждать мембраны, вызывая искривление мембран, и вызывать обширные канальцы и везикуляцию при инкубации с искусственными фосфолипидными везикулами. Трубки, образованные из этих липидных пузырьков, состоят как из мицеллярных, так и из двухслойных трубок. Обширная индукция кривизны мембраны вредна для клетки и в конечном итоге может привести к ее гибели. Помимо трубчатых структур, альфа-синуклеин также может образовывать липопротеиновые наночастицы, подобные аполипопротеинам.

Митохондриальная дисфункция

Наиболее распространенная форма гибели клеток при нейродегенерации - это внутренний митохондриальный путь апоптоза. Этот путь контролирует активацию каспазы-9, регулируя высвобождение цитохрома с из межмембранного пространства митохондрий . Активные формы кислорода (АФК) являются нормальными побочными продуктами активности митохондриальной дыхательной цепи. Концентрация АФК опосредуется митохондриальными антиоксидантами, такими как супероксиддисмутаза марганца (SOD2) и глутатионпероксидаза . Избыточное производство АФК ( окислительный стресс ) является центральным признаком всех нейродегенеративных расстройств. Помимо генерации ROS, митохондрии также участвуют в жизнеобеспечивающих функциях, включая гомеостаз кальция, PCD, деление и слияние митохондрий , концентрацию липидов в митохондриальных мембранах и переход митохондриальной проницаемости. Митохондриальное заболевание, ведущее к нейродегенерации, вероятно, по крайней мере на некотором уровне, затрагивает все эти функции.

Существуют убедительные доказательства того, что митохондриальная дисфункция и окислительный стресс играют причинную роль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, в том числе в четырех наиболее известных заболеваниях Альцгеймера , Паркинсона , Хантингтона и боковом амиотрофическом склерозе .

Нейроны особенно уязвимы для окислительного повреждения из-за их сильной метаболической активности, связанной с высоким уровнем транскрипции , высоким потреблением кислорода и слабой антиоксидантной защитой.

Повреждение ДНК

Мозг метаболизирует до пятой части потребляемого кислорода, а активные формы кислорода, образующиеся в результате окислительного метаболизма, являются основным источником повреждения ДНК в головном мозге . Повреждение клеточной ДНК особенно вредно, потому что ДНК является основой для производства белка и, в отличие от других молекул, не может быть просто заменена повторным синтезом. Уязвимость постмитотических нейронов к повреждению ДНК (например, окислительным повреждениям или определенным типам разрывов цепей ДНК) в сочетании с постепенным снижением активности механизмов восстановления может привести к накоплению повреждений ДНК с возрастом и способствовать старению мозга. и нейродегенерация. Однонитевые разрывы ДНК являются обычным явлением и связаны с атаксией нейродегенеративного заболевания - глазодвигательной апраксией . Повышенное окислительное повреждение ДНК в головном мозге связано с болезнью Альцгеймера и Паркинсона . Дефектное восстановление ДНК было связано с нейродегенеративными расстройствами, такими как болезнь Альцгеймера , боковой амиотрофический склероз , атаксия, телеангиэктазия , синдром Кокейна , болезнь Паркинсона и пигментная ксеродермия .

Аксональный транспорт

Набухание аксонов и сфероиды аксонов наблюдались при многих различных нейродегенеративных заболеваниях. Это говорит о том, что дефектные аксоны не только присутствуют в пораженных нейронах, но также могут вызывать определенный патологический инсульт из-за накопления органелл. Транспорт аксонов может быть нарушен множеством механизмов, включая повреждение кинезина и цитоплазматического динеина , микротрубочек , грузов и митохондрий . Когда транспорт аксонов серьезно нарушен, часто запускается дегенеративный путь, известный как дегенерация Валлерова.

Запрограммированная гибель клеток

Запрограммированная смерть клетки ( PCD ) - это смерть клетки в любой форме, опосредованная внутриклеточной программой. Этот процесс может быть активирован при нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Паркинсона, боковой амитрофический склероз, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона. PCD, наблюдаемый при нейродегенеративных заболеваниях, может быть непосредственно патогенным; альтернативно, PCD может возникать в ответ на другие травмы или болезненные процессы.

Апоптоз (тип I)

Апоптоз - это форма запрограммированной гибели клеток в многоклеточных организмах. Это один из основных типов запрограммированной клеточной смерти (PCD), который включает серию биохимических событий, ведущих к характерной морфологии и гибели клеток.

  • Внешние пути апоптоза: возникают, когда факторы вне клетки активируют рецепторы смерти на поверхности клетки (например, Fas), что приводит к активации каспаз -8 или -10.
  • Внутренние пути апоптоза: результат митохондриального высвобождения цитохрома с или нарушения функции эндоплазматического ретикулума, каждый из которых приводит к активации каспазы-9. Ядро и аппарат Гольджи и другие органеллы , которые имеют датчики повреждения, которые могут привести клетки вниз апоптоз.

Каспазы (протеазы цистеина-аспарагиновой кислоты) расщепляются по очень специфическим аминокислотным остаткам. Есть два типа каспаз: инициаторы и эффекторы . Инициаторные каспазы расщепляют неактивные формы эффекторных каспаз. Это активирует эффекторы, которые, в свою очередь, расщепляют другие белки, что приводит к инициации апоптоза.

Аутофагический (тип II)

Аутофагия - это форма внутриклеточного фагоцитоза, при которой клетка активно потребляет поврежденные органеллы или неправильно свернутые белки, инкапсулируя их в аутофагосому , которая сливается с лизосомой для разрушения содержимого аутофагосомы. Поскольку при многих нейродегенеративных заболеваниях наблюдаются необычные белковые агрегаты, предполагается, что дефекты аутофагии могут быть общим механизмом нейродегенерации.

Цитоплазматический (тип III)

PCD также может происходить через неапоптотические процессы, также известные как тип III или гибель цитоплазматических клеток. Например, PCD типа III может быть вызвано трофотоксичностью или гиперактивацией рецепторов трофических факторов. Цитотоксины, вызывающие ПКС, могут вызывать некроз при низких концентрациях или апонекроз (сочетание апоптоза и некроза) при более высоких концентрациях. До сих пор неясно, какая именно комбинация апоптоза, неапоптоза и некроза вызывает различные виды апонекроза.

Трансглутаминаза

Трансглутаминазы - это человеческие ферменты, повсеместно присутствующие в организме человека и, в частности, в мозге.

Основная функция трансглутаминаз заключается в связывании белков и пептидов внутри- и межмолекулярно, с помощью типа ковалентных связей, называемых изопептидными связями , в реакции, называемой трансамидированием или сшиванием .

Связывание этих белков и пептидов трансглутаминазой заставляет их слипаться. Полученные в результате конструкции становятся чрезвычайно устойчивыми к химическим и механическим повреждениям.

Наиболее важные нейродегенеративные заболевания человека имеют свойство иметь аномальные структуры, состоящие из белков и пептидов .

Каждое из этих нейродегенеративных заболеваний имеет один (или несколько) специфический основной белок или пептид. В болезни Альцгеймера , это бета-амилоида и тау . При болезни Паркинсона это альфа-синуклеин . При болезни Хантингтона это хантингтин .

Трансглютаминазы субстраты : амилоид-бета , тау , альфа-синуклеин и гентингтина были оказались субстраты из трансглутаминазы в пробирке или в естественных условиях, то есть, они могут быть соединены с помощью trasglutaminases пути ковалентных связей другдругом и потенциально к любой другой трансглютаминазе подложке в мозгу.

Трансглутаминазы дополненной выражение: Было доказаночто в этих нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона) в выражении из трансглютаминазы фермента увеличивается.

Наличие изопептидных связей в этих структурах: присутствие изопептидных связей (результат трансглутаминазной реакции) было обнаружено в аномальных структурах, которые характерны для этих нейродегенеративных заболеваний .

Совместная локализация. Совместная локализация опосредованных трансглутаминазой изопептидных связей с этими аномальными структурами была обнаружена при вскрытии мозга пациентов с этими заболеваниями.

Управление

Процесс нейродегенерации еще недостаточно изучен, поэтому болезни, связанные с ним, пока не излечиваются.

Модели на животных в исследованиях

В поисках эффективных методов лечения (в отличие от паллиативной помощи ) исследователи используют модели болезней на животных для тестирования потенциальных терапевтических агентов. Модельные организмы предоставляют недорогие и относительно быстрые средства для выполнения двух основных функций: идентификации цели и проверки цели. Вместе они помогают показать ценность любых конкретных терапевтических стратегий и лекарств при попытке уменьшить тяжесть заболевания. Примером может служить препарат Димебон от Medivation, Inc. В 2009 году этот препарат проходил III фазу клинических испытаний для применения при болезни Альцгеймера, а также клинические испытания фазы II для применения при болезни Хантингтона. В марте 2010 года были опубликованы результаты III фазы клинических испытаний; исследуемый препарат от болезни Альцгеймера Димебон потерпел неудачу в ключевом исследовании CONNECTION с участием пациентов с легким или умеренным заболеванием. Что касается CONCERT, то оставшееся испытание Pfizer и Medivation Phase III для димебона (латрепирдин) при болезни Альцгеймера в 2012 году провалилось, что фактически положило конец развитию этого показания.

В другом эксперименте с использованием модели болезни Альцгеймера на крысах было продемонстрировано, что системное введение гипоталамического пептида, богатого пролином (PRP) -1, оказывает нейропротекторное действие и может предотвратить нейродегенерацию в бета-амилоиде гиппокампа 25–35. Это говорит о том, что PRP-1 может иметь терапевтическое значение.

Другие способы расследования

Распад белка предлагает терапевтические возможности как для предотвращения синтеза, так и для распада нерегулярных белков. Существует также интерес к активации аутофагии, чтобы помочь очистить агрегаты белка, участвующие в нейродегенерации. Оба эти варианта включают очень сложные пути, которые мы только начинаем понимать.

Цель иммунотерапии - укрепить иммунную систему. Как активные, так и пассивные вакцинации были предложены против болезни Альцгеймера и других состояний; однако необходимо провести дополнительные исследования, чтобы доказать безопасность и эффективность у людей.

В настоящее время терапевтической мишенью для лечения болезни Альцгеймера является протеаза β-секретаза, которая участвует в пути амилоидогенного процессинга, который приводит к патологическому накоплению белков в головном мозге. Когда ген, кодирующий белок-предшественник амилоида (APP), сплайсирован α-секретазой, а не β-секретазой, токсичный белок β-амилоид не продуцируется. Целенаправленное ингибирование β-секретазы может потенциально предотвратить гибель нейронов, ответственных за симптомы болезни Альцгеймера.

Смотрите также

использованная литература

Классификация