Нейрофиброматоз I типа - Neurofibromatosis type I

Нейрофиброматоз 1 типа
Другие имена	болезнь фон Реклингхаузена morbus Recklinghausen NF1
Кафе с молоком, характерное для NF1
Специальность	Нейрохирургия , дерматология
Обычное начало	При рождении

Нейрофиброматоз I типа ( NF-1 ) представляет собой сложное мультисистемное заболевание человека, вызванное мутацией гена на хромосоме 17, который отвечает за выработку белка, называемого нейрофибромином , который необходим для нормального функционирования многих типов клеток человека. NF-1 вызывает опухоли нервной системы, которые могут расти в любом месте тела. NF-1 является одним из наиболее распространенных генетических заболеваний и не ограничивается какой-либо расой или полом. NF-1 является аутосомно-доминантным заболеванием, что означает, что мутации или делеции одной копии (или аллеля) гена NF-1 достаточно для развития NF-1, хотя представление широко варьируется и часто различается даже между родственниками, страдающими заболеванием. пользователя NF-1.

По состоянию на 2015 год насчитывается не менее 100 000 человек в США и около 10 000 человек в Великобритании, которым был поставлен диагноз НФ. Общие симптомы NF-1 включают коричневато-красные пятна в цветной части глаза, называемые узелками Лиша , доброкачественные опухоли кожи, называемые нейрофибромами , и более крупные доброкачественные опухоли нервов, называемые плексиформными нейрофибромами , сколиоз (искривление позвоночника), нарушение обучаемости , зрение. расстройства , психические расстройства, множественные пятна с молоком и эпилепсия . Люди, пораженные NF-1, также имеют гораздо более высокий уровень рака и сердечно-сосудистых заболеваний, чем население в целом.

NF-1 - это синдром развития, вызванный мутациями в зародышевой линии нейрофибромина , гена, который участвует в пути RAS ( RASopathy ). Из-за его редкости и того факта, что генетическая диагностика использовалась только в последние годы, в прошлом NF-1 в некоторых случаях путали с синдромом Легиуса , другим синдромом с отдаленно похожими симптомами, включая пятна от кофе с молоком.

NF-1 - возрастное заболевание; большинство признаков NF-1 видны после рождения (в младенчестве), но многие симптомы NF-1 возникают с возрастом и гормональными изменениями. NF-1 ранее был известен как болезнь фон Реклингхаузена в честь исследователя ( Фридриха Даниэля фон Реклингхаузена ), который первым задокументировал это заболевание.

Тяжесть NF-1 широко варьируется, и мало что известно о том, что вызывает у человека более тяжелый или менее тяжелый случай. Даже в пределах одной семьи (поскольку существует 50% вероятность того, что родитель передаст свое состояние своему потомству), уровни серьезности могут сильно различаться. Однако 60% людей с NF-1 имеют легкие случаи с небольшим количеством симптомов, которые очень мало влияют на их повседневную жизнь. 20% пациентов с NF-1 имеют умеренные случаи с некоторыми симптомами, которые имеют не более чем косметический эффект. Остальные 20% имеют тяжелые случаи с несколькими симптомами, которые влияют на качество жизни человека. Даже в этой последней группе симптомы редко бывают опасными для жизни.

Признаки и симптомы

Человек с множественными небольшими нейрофибромами на коже и пятном от кофе с молоком (внизу фото, справа от центра). Была взята биопсия одного из очагов поражения.

Спина пожилой женщины с NF-1

Множественные нейрофибромы (болезнь фон Реклингхаузена)

Ниже приведен список состояний и осложнений, связанных с NF-1, и, если возможно, возрастной диапазон начала и прогрессирующего развития, процент встречаемости популяции NF-1, метод ранней диагностики, а также методы лечения и соответствующие медицинские специальности. Состояние примерно следующее:

1. Врожденные нарушения опорно-двигательного аппарата могут присутствовать или отсутствовать.
2. Кожные заболевания могут наблюдаться в раннем младенчестве.
3. В сетчатке могут возникать небольшие опухоли, которые в конечном итоге могут привести к слепоте. Также узелки Лиша могут расти на радужке, но они безвредны.
4. У детей дошкольного возраста могут возникнуть трудности с обучением.
5. Нейрофибромы могут возникать и иногда вызывать многие зависимые неврологические состояния, а также уродство кожи и скелета.
6. Депрессия и социальная тревожность могут возникать в результате инвалидности, вызванной этим заболеванием.
7. Нейрофибромы могут в 8-13% случаев переходить в рак, что может быть фатальным.

Клиническая программа NF в Сент - Луисе детской больнице поддерживает всесторонний список текущих исследований NF .

Нарушение опорно-двигательного аппарата

Скелетно-мышечные аномалии, поражающие череп, включают дисплазию клиновидной кости , врожденную гидроцефалию и связанные с ней неврологические нарушения. Эти аномалии не прогрессируют и могут быть диагностированы у плода или при рождении.

Заболевания, поражающие позвоночник, включают:

• При NF-1 может наблюдаться генерализованная аномалия мягких тканей плода , называемая мезодермальной дисплазией , приводящая к недоразвитию скелетных структур.
• Менингоцеле и образование кистозных дивертикулов твердой мозговой оболочки, не связанных с Spina bifida
• Рентгенологически эктазия твердой мозговой оболочки может привести к зубчатости задних тел позвонков и образованию кистозных дивертикулов твердой мозговой оболочки. Это может привести к временной или постоянной потере сенсомоторной функции нижних конечностей.
• Очаговый сколиоз и / или кифоз являются наиболее частым скелетным проявлением NF-1, встречающимся у 20% больных. Примерно 25% пациентов потребуются корректирующие операции.

Слабость скелетных мышц и нарушения моторного контроля

Дефицит двигательной функции в NF-1 давно признан и исторически связан с дисфункцией нервов. Однако в последние годы исследования показывают, что NF-1 связан с основной проблемой мышечной функции (миопатия).

Клинические данные у людей с NF-1 включают:

• Уменьшение размера скелетных мышц
• Сниженная физическая нагрузка
• Мышечная слабость (в самом последнем исследовании сообщается о снижении мышечной силы верхних и нижних конечностей на 30–50% у детей NF-1 по сравнению с контрольной группой).

Исследования на генетически модифицированных мышах подтвердили, что ген NF1 жизненно важен для нормального развития мышц и метаболизма. Нокаут гена NF1 в мышцах приводит к нарушению регуляции липидного обмена и мышечной слабости.

NF-1 - это заболевание из семейства заболеваний RASopathy , которое включает синдром Костелло, синдром Нунана и кожно-кардиофациальный синдром. РАСопатии также проявляются слабостью скелетных мышц. Вероятно, что нарушение мышечной функции при этих расстройствах связано с измененной передачей сигналов Ras / MAPK, однако точные молекулярные механизмы остаются неизвестными.

Кости лица и конечности

• Искривление длинной кости со склонностью ломаться, но не заживает, что приводит к псевдоартрозу . Чаще всего поражается большеберцовая кость, вызывающая врожденный псевдоартроз большеберцовой кости или СРТ. CPT встречается у 2–4% людей с NF-1. Лечение включает ампутацию конечности или коррекцию по методу Илизарова как методику сохранения конечностей .
• Пороки развития костей лица или глазниц (дефекты ламбдовидного шва, дисплазия клиновидной кости)
• Одностороннее разрастание конечности. Когда плексиформная нейрофиброма проявляется на ноге или руке, это вызывает дополнительное кровообращение и, таким образом, может ускорить рост конечности. Это может привести к значительной разнице в длине левой и правой конечностей. Чтобы уравновесить разницу в детстве, существует ортопедическая операция, называемая эпифизиодезом , при которой останавливается рост эпифизарной (ростовой) пластинки. Его можно выполнять на одной стороне кости, чтобы исправить угловую деформацию, или на обеих сторонах, чтобы полностью остановить рост этой кости. Операция также должна быть тщательно спланирована с учетом времени, поскольку она необратима. Цель состоит в том, чтобы конечности в конце роста были примерно одинаковой длины ...

Кожа

• Плоские пигментные поражения кожи, называемые пятнами с молоком , представляют собой гиперпигментированные поражения, которые могут варьироваться по цвету от светло-коричневого до темно-коричневого; это отражено в названии состояния, которое означает «кофе с молоком». Границы могут быть плавными или неровными. Эти пятна могут расти с рождения и могут расти на протяжении всей жизни человека. Они могут увеличиваться в размерах и количестве в период полового созревания и во время беременности. Они присутствуют примерно у 99% пациентов европейского происхождения и примерно у 93% пациентов индийского происхождения.
• Веснушки в подмышечных впадинах или паховых областях .
• Дермальная нейрофиброма , проявляющаяся в виде одиночных или множественных твердых резиноподобных бугорков разного размера на коже человека. Возраст начала - половое созревание. Прогрессивно по количеству и размеру. Не злокачественный. Можно лечить лазером CO ₂ или удалением пластическим хирургом, специализирующимся на NF1.

Болезнь глаз

• Узелки лиша в радужной оболочке .
• Глиомы зрительного нерва вдоль одного или обоих зрительных нервов или перекреста зрительных нервов могут вызывать выпучивание глаз, непроизвольное движение глаз, косоглазие и / или потерю зрения. Лечение может включать хирургическое вмешательство, облучение +/- стероиды или химиотерапию (у детей).

Нарушение нейроповеденческого развития

Наиболее частым осложнением у пациентов с NF-1 является нарушение когнитивных функций и обучаемости. Было показано, что эти когнитивные проблемы присутствуют примерно у 90% детей и взрослых с NF-1 и оказывают значительное влияние на их обучение в школе и повседневную жизнь. Было показано, что эти когнитивные проблемы стабильны во взрослом возрасте, в основном, в возрасте от 20 до 30 лет и не усугубляются в отличие от некоторых других физических симптомов NF-1. Наиболее распространенные когнитивные проблемы связаны с восприятием, исполнительными функциями и вниманием. Заболевания включают:

• Приблизительно 42% детей с NF-1 имеют симптомы аутизма , причем 36,78% из них являются тяжелыми случаями, 33,33% - легкими и средними случаями, а 29,89% из них имеют как симптомы аутизма, так и СДВГ.
• Было показано, что синдром дефицита внимания с гиперактивностью присутствует примерно у 40% детей с NF-1.
• Задержки речи и языка также были выявлены примерно у 68% дошкольников с NF1.
• Дефицит моторики - обычное явление. Дефицит моторики, вызванный NF-1, вероятно, не является мозжечковым .
• Пространственный дефицит. Ловастатин , обычно применяемый для лечения гиперхолестеринемии , в настоящее время находится на первой фазе клинических испытаний (NCT00352599). Было показано, что этот препарат устраняет пространственный дефицит у мышей . Симвастатин , препарат, подобный ловастатину, не показал положительного воздействия на когнитивные функции или поведение в двух рандомизированных контролируемых исследованиях с участием детей с NF1.

Заболевания нервной системы

Первичное неврологическое поражение NF-1 относится к периферической нервной системе и, во вторую очередь, к центральной нервной системе. Шванноматоз - это редкое заболевание, которое определяется наличием множественных доброкачественных опухолей нервов, которые часто очень болезненны. Помимо боли распространенной проблемой является слабость. Симптомы обычно появляются в молодом или среднем возрасте.

Периферическая невропатия

Нейрофиброма

Нейрофиброма является поражением периферической нервной системы. Его клеточная линия неизвестна и может происходить от шванновских клеток , других периневральных клеточных линий или фибробластов . Нейрофибромы могут возникать спорадически или в связи с NF-1. Нейрофиброма может возникнуть в любой точке периферического нерва. Для лечения этого состояния был изучен ряд лекарств .

Состояния нейрофибромы прогрессируют и включают:

• Плексиформная нейрофиброма : часто врожденная. Поражения состоят из слоев нейрофиброматозной ткани, которая может проникать в основные нервы, кровеносные сосуды и другие жизненно важные структуры и покрывать их. Эти поражения трудно, а иногда и невозможно резектировать в плановом порядке без значительного повреждения окружающих нервов и тканей. Тем не менее, раннее вмешательство может быть полезным: исследование 2004 года в Германии пришло к выводу, что «Раннее хирургическое вмешательство небольших поверхностных PNF несложно, не обременительно даже для детей и дает возможность полной резекции опухолей. Его можно рассматривать как превентивную стратегию для последующего обезображивания. и функциональный дефицит ».
• Солитарная нейрофиброма , поражающая 8–12% пациентов с NF-1. Это происходит в глубоком нервном стволе. Диагноз с помощью визуализации поперечного сечения (например, компьютерной томографии или магнитного резонанса ) как веретенообразное увеличение нерва.
• Шванномы , опухоли периферических нервных оболочек, которые чаще встречаются при NF-1. Основное различие между шванномой и солитарной нейрофибромой заключается в том, что шванному можно резецировать , не затрагивая нижележащий нерв, тогда как резекция нейрофибромы требует принесения в жертву нижележащего нерва.
• Нейрофиброма нервного корешка .
• Кости, особенно ребра, могут развить хронические эрозии (ямки) из-за постоянного давления соседней нейрофибромы или шванномы . Точно так же нервное отверстие позвоночника может быть расширено из-за наличия нейрофибромы нервного корешка или шванномы . Хирургическое вмешательство может потребоваться, когда опухоли, связанные с NF-1, сдавливают органы или другие структуры.

Опухоль нервной оболочки

Изображение МРТ, показывающее злокачественную опухоль оболочки периферических нервов в левой большеберцовой кости при нейрофиброматозе 1 типа.

• Хроническая боль, онемение и / или паралич из-за опухоли оболочки периферических нервов .

Прочие осложнения

• Аномалии почечной артерии или феохромоцитома и связанная с ними хроническая гипертензия
• Шваннома
• Плексиформные фибромы
• Оптическая глиома
• Эпилепсия

Заболевание центральной нервной системы

Эпилепсия

• Возникновение . Об эпилептических припадках сообщалось до 7% пациентов с NF-1 .
• Диагностика . Электроэнцефалограф, магнитно-резонансная томография, компьютерная томография, однофотонная эмиссионная КТ и позитронно-эмиссионная томография.
• Этиология . Из-за опухолей головного мозга, пороков развития коры головного мозга, мезиально-височного склероза.
• Терапия . Медикаментозная терапия (поддаются 57%) при отсутствии резистентности (29%).

Глиальные опухоли

Внутричерепно у пациентов с NF-1 есть предрасположенность к развитию глиальных опухолей центральной нервной системы, в первую очередь:

• Зрительный нерв глиома и связанная с ними слепота.
• Астроцитома

Фокально дегенеративный миелин

Другим проявлением NF-1 в ЦНС является так называемый «неопознанный яркий объект» или UBO, который представляет собой поражение, которое имеет повышенный сигнал на T2-взвешенной последовательности магнитно-резонансной томографии мозга. Эти НЛО обычно обнаруживаются в ножке головного мозга , мосту, среднем мозге, бледном шаре , таламусе и оптических лучах. Их точная личность остается загадкой, поскольку они исчезают со временем (обычно к 16 годам), и они обычно не подвергаются биопсии или резекции. Они могут представлять собой очаговую дегенерацию миелина .

Дуральная эктазия

Внутри ЦНС NF-1 проявляется как слабость твердой мозговой оболочки , которая представляет собой плотную оболочку мозга и позвоночника. Слабость твердой мозговой оболочки приводит к увеличению очага из-за хронического воздействия давления пульсации спинномозговой жидкости и обычно проявляется парестезией или потерей двигательной или сенсорной функции. Было показано, что эктазия твердой мозговой оболочки возникает около плексиформных нейрофибром, которые могут быть инфильтративными, что приводит к ослаблению твердой мозговой оболочки.

Ацетазоламид оказался многообещающим средством лечения этого состояния, и в очень немногих случаях эктазия твердой мозговой оболочки требует хирургического вмешательства.

Психическое расстройство

Дети и взрослые с NF-1 могут испытывать социальные проблемы, проблемы с вниманием, социальную тревогу, депрессию, абстинентность, проблемы с мышлением, соматические жалобы, нарушения обучаемости и агрессивное поведение. Лечение включает психотерапию , антидепрессанты и когнитивно-поведенческую терапию .

Половое созревание и рост

У детей с диагнозом NF-1 может наблюдаться отсроченное или преждевременное половое созревание. Недавние исследования коррелировали преждевременное половое созревание у людей с NF-1 с наличием опухолей зрительного пути. Кроме того, было показано, что рост детей, пораженных NF-1, обычно увеличивается до полового созревания, после чего рост уменьшается по сравнению со здоровыми сверстниками. Это в конечном итоге приводит к более низкому росту, чем ожидалось, у людей с NF-1.

Рак

Рак может возникнуть в виде злокачественной опухоли оболочки периферических нервов в результате злокачественного перерождения плексиформной нейрофибромы.

• Частота . Прижизненный риск трансформации плексиформной нейрофибромы в злокачественную опухоль составляет 8–12%.
• Диагностика . МРТ .
• Лечение . Хирургия (первичная), лучевая терапия.
• Смертность . Злокачественная опухоль оболочки нервов была основной причиной смерти (60%) в исследовании 1895 пациентов с NF-1 из Франции в период 1980–2006 гг., Показавшего повышенную смертность у пациентов с NF-1 по сравнению с населением в целом. Причина смерти известна у 58 (86,6%) пациентов. Исследование показало, что повышенная смертность наблюдалась среди пациентов в возрасте от 10 до 40 лет. Значительная избыточная смертность была обнаружена как у мужчин, так и у женщин.

Причина

Ген нейрофибромина 1

NF-1 представляет собой синдром микроделеционного , вызванная мутацией в виде гена , расположенный на хромосомном сегменте 17q11.2 на длинном плече хромосомы 17 , который кодирует белка , известные как Нейрофибромин (не следует путать с самим расстройством) , который играет роль в клеточная сигнализация . Ген нейрофибромина 1 является негативным регулятором пути передачи сигнала онкогена Ras . Стимулирует ГТФазную активность Ras . Он показывает большее сродство к активатору 1 белка р21 RAS , но более низкую удельную активность . МРНК для этого гена подлежит редактированию РНК ( ГОС -> UGA-> Arg1306Term) , что приводит к преждевременной терминации трансляции. Альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, кодирующие различные изоформы , также были описаны для этого гена.

В 1989 году в результате анализа сцепления и перекрестного анализа нейрофибромин был локализован в хромосоме 17. Он был локализован в длинном плече хромосомы 17 случайно, когда исследователи обнаружили обмены хромосом между хромосомой 17 и хромосомами 1 и 22. Этот обмен генетическим материалом предположительно вызвал мутация в гене нейрофибромина, приводящая к фенотипу NF1. Два рекуррентных типа микроделеции с точками разрыва микроделеции, расположенными в паралогичных областях, фланкирующих NF1 (проксимальный NF1-REP-a и дистальный NF1-REP-c для микроделеции 1,4 Мб типа 1 и SUZ12 и SUZ12P для микроделеции типа 2 1,2 Мб), встречаются в большинстве случаев.

Состав

Вскоре секвенировали ген нейрофибромина, и было обнаружено, что его длина составляет 350 000 пар оснований. Однако длина белка составляет 2818 аминокислот, что привело к концепции вариантов сплайсинга. Например, экзон 9a, 23a и 48a экспрессируется в нейронах переднего мозга, мышечных тканях и взрослых нейронах соответственно.

Гомологические исследования показали, что нейрофибромин на 30% похож на белки семейства GTPase Activating Protein (GAP). Эта гомологичная последовательность находится в центральной части нейрофибромина и, будучи сходной с семейством GAP, распознается как негативный регулятор киназы Ras .

Кроме того, поскольку белок такой большой, были идентифицированы более активные домены этого белка. Один такой домен взаимодействует с протеином аденилилциклазой , а второй - с белком-медиатором ответа на коллапсин . Вместе, вероятно, с доменами, которые еще предстоит открыть, нейрофибромин регулирует многие пути, ответственные за сверхактивную пролиферацию клеток, нарушения обучения, дефекты скелета и играет роль в развитии нейронов.

Наследование и спонтанная мутация

NF-1 наследуется по аутосомно-доминантному типу, хотя он также может возникать из-за спонтанной мутации.

Мутантный ген передается по аутосомно-доминантному типу наследования, но до 50% случаев NF-1 возникают из-за спонтанной мутации . Заболеваемость NF-1 составляет около 1 на 3500 живорождений.

Связанные медицинские условия

Мутации в гене NF1 связаны с NF-1, ювенильным миеломоноцитарным лейкозом и синдромом Ватсона . Состояние с отдельной мутацией гена, но схожими пятнами Café au lait - это синдром Легиуса, который имеет мутацию в гене SPRED1 .

Диагностика

Пренатальное тестирование и дородовые ожидания

Пренатальное тестирование может использоваться для определения наличия NF-1 у плода. Для эмбрионов, полученных путем экстракорпорального оплодотворения , с помощью доимплантационной генетической диагностики можно провести скрининг на NF-1.

Для выявления NF-1 у плода можно использовать образец ворсин хориона или амниоцентез .

Хотя присутствие NF-1 можно определить с помощью пренатального тестирования, тяжесть, с которой будет выражено состояние, определить невозможно.

Люди с NF-1 имеют 50% -ный шанс передать заболевание своим детям, но люди могут иметь ребенка, рожденного с NF-1, когда у них самих его нет. Это вызвано спонтанным изменением генов во время беременности.

Послеродовое тестирование

Национальные институты здоровья (NIH) разработали специальные критерии для диагностики NF-1. Для положительного диагноза необходимы две из этих семи «кардинальных клинических характеристик». Существует практическая блок-схема, позволяющая различать NF1, NF2 и шванноматоз.

• Шесть или более пятен с молоком более 5 мм в диаметре у лиц препубертатного возраста и более 15 мм в диаметре у лиц в постпубертатном возрасте. Обратите внимание, что наличие нескольких пятен кофе с молоком само по себе не является окончательным диагнозом NF-1, поскольку эти пятна могут быть вызваны рядом других состояний.
• Две или более нейрофибромы любого типа или 1 плексиформная нейрофиброма
• Веснушки в подмышечной ( признак Кроу ) или паховой областях
• Оптическая глиома
• Два или более узелка Лиша (пигментированные гамартомы радужки)
• Характерное костное поражение, такое как дисплазия клиновидной кости или истончение коры длинных костей с псевдоартрозом или без него .
• Родственник первой степени родства (родитель, брат, сестра или потомство) с NF-1 по вышеуказанным критериям.

Уход

Селуметиниб , продаваемый под торговой маркой Koselugo , является лекарством, одобренным FDA в апреле 2020 года для лечения NF-1 у детей в возрасте от 2 лет. Это ингибитор киназы, который показан для использования в педиатрической популяции с симптоматикой и плексиформными нейрофибромами, которые не поддаются оперированию.

От самого расстройства нет лекарства. Вместо этого людей с нейрофиброматозом сопровождает группа специалистов для лечения симптомов или осложнений. Текущие и недавно завершенные медицинские исследования NF-1 можно найти, выполнив поиск на официальном сайте Национальных институтов здравоохранения.

Прогноз

NF-1 - прогрессирующее и разнообразное заболевание, затрудняющее прогнозирование прогноза. Мутации гена NF-1 по-разному проявляют заболевание даже среди людей одной семьи. Это явление называется переменной выразительностью . Например, у некоторых людей симптомы отсутствуют, в то время как у других могут быть быстро прогрессирующие и тяжелые проявления.

Для многих пациентов с NF-1 основной проблемой является уродство, вызванное кожными / кожными нейрофибромами, пигментными поражениями и случайными аномалиями конечностей. Однако существует гораздо больше серьезных осложнений, вызванных NF-1, таких как повышенный риск рака, хотя большинство из них довольно редки. Многие пациенты с НФ живут совершенно нормальной и непрерывной жизнью.

Эпидемиология

По оценкам, от NF-1 страдают около 25 000 человек в Великобритании .

Смотрите также

• Нейрофиброматоз II типа

использованная литература

внешние ссылки

• Фридман, JM (1993). «Нейрофиброматоз 1» . GeneReviews® . Вашингтонский университет, Сиэтл.
• Легиус, Эрик; Стивенсон, Дэвид (1993). «Синдром Легиуса» . GeneReviews® . Вашингтонский университет, Сиэтл.