Нейрокинин B - Neurokinin B

Нейрокинин B
Neurokinin B.png
Идентификаторы
3D модель ( JSmol )
ChemSpider
MeSH Нейрокинин + B
  • InChI = 1S / C55H79N13O14S2 / c1-30 (2) 21-38 (50 (77) 62-36 (47 (57) 74) 17-19-83-5) 61-43 (69) 28-59-55 ( 82) 46 (31 (3) 4) 68-54 (81) 40 (23-33-15-11-8-12-16-33) 65-51 (78) 39 (22-32-13-9- 7-10-14-32) 64-53 (80) 42 (26-45 (72) 73) 67-52 (79) 41 (24-34-27-58-29-60-34) 66-49 ( 76) 37 (18-20-84-6) 63-48 (75) 35 (56) 25-44 (70) 71 / h7-16,27,29-31,35-42,46H, 17-26, 28,56H2,1-6H3, (H2,57,74) (H, 58,60) (H, 59,82) (H, 61,69) (H, 62,77) (H, 63,75) (H, 64,80) (H, 65,78) (H, 66,76) (H, 67,79) (H, 68,81) (H, 70,71) (H, 72,73) / t35-, 36-, 37-, 38-, 39-, 40-, 41-, 42-, 46- / м0 / с1 ☒N
    Ключ: NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N ☒N
  • InChI = 1 / C55H79N13O14S2 / c1-30 (2) 21-38 (50 (77) 62-36 (47 (57) 74) 17-19-83-5) 61-43 (69) 28-59-55 ( 82) 46 (31 (3) 4) 68-54 (81) 40 (23-33-15-11-8-12-16-33) 65-51 (78) 39 (22-32-13-9- 7-10-14-32) 64-53 (80) 42 (26-45 (72) 73) 67-52 (79) 41 (24-34-27-58-29-60-34) 66-49 ( 76) 37 (18-20-84-6) 63-48 (75) 35 (56) 25-44 (70) 71 / h7-16,27,29-31,35-42,46H, 17-26, 28,56H2,1-6H3, (H2,57,74) (H, 58,60) (H, 59,82) (H, 61,69) (H, 62,77) (H, 63,75) (H, 64,80) (H, 65,78) (H, 66,76) (H, 67,79) (H, 68,81) (H, 70,71) (H, 72,73) / t35-, 36-, 37-, 38-, 39-, 40-, 41-, 42-, 46- / м0 / с1
    Ключ: NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHBC
  • CC (C) C [C @@ H] (C (= O) N [C @@ H] (CCSC) C (= O) N) NC (= O) ЧПУ (= O) [C @ H] ( C (C) C) NC (= O) [C @ H] (Cc1ccccc1) NC (= O) [C @ H] (Cc2ccccc2) NC (= O) [C @ H] (CC (= O) O) NC (= O) [C @ H] (Cc3c [nH] cn3) NC (= O) [C @ H] (CCSC) NC (= O) [C @ H] (CC (= O) O) N
Характеристики
C 55 H 79 N 13 O 14 S 2
Молярная масса 1210,43
Если не указано иное, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить  ( что есть   ?) проверятьY☒N
Ссылки на инфобоксы

Нейрокинин B ( NKB ) принадлежит к семейству тахикининовых пептидов . Нейрокинин B участвует во множестве функций и путей человека, таких как секреция гонадотропин-рилизинг-гормона . Кроме того, NKB ассоциируется с беременностью у женщин и созреванием у молодых людей. Репродуктивная функция сильно зависит от уровней как нейрокинина B, так и лиганда рецептора, связанного с G-белком, кисспептина . Первые проведенные исследования NKB попытались выяснить, почему высокие уровни пептида могут быть связаны с преэклампсией во время беременности. NKB, кисспептин и динорфин вместе находятся в дугообразном ядре (ARC), известном как субпопуляция KNDy . Эта субпопуляция является мишенью для многих стероидных гормонов и работает, чтобы сформировать сеть, которая возвращается к генератору импульсов гонадолиберин.

Синтез

Нейрокинин B встречается у людей в виде десятипептидной цепи (декапептида), присоединенной к концевой амидной группе. Формула пептида: H-Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2 (DMHDFFVGLM-NH2). Нейрокинин b (NKB) кодируется геном TAC3 у людей и Tac2 у грызунов. Нейрокинин b экспрессируется вместе с пептидами кисспептином и динорфином А в нейрональных клетках дугообразного ядра . Пять сегментов экзона в гене TAC3 кодируют предшественник NKB, известный как препротахикинин B. Затем препротахикинин B протеолитически расщепляется на пропептид пронейрокинин B. Второе протеолитическое расщепление пронейрокинина B дает конечный продукт нейрокинин B.

Роль в людях

Во время яичникового цикла секреция ГнРГ и лютеинизирующего гормона (ЛГ) строго регулируются. Это регулирование осуществляется системой отрицательной обратной связи. Нейрокинин B вместе с его сестринскими пептидами субпопуляции KNDy регулируют эту обратную связь. Было показано, что группа рецепторов NK3R при активации синтетическим агонистом NKB, сенктидом, стимулирует секрецию лютеинизирующего гормона . Кроме того, исследования показали, что NKB играет большую роль у женщин, чем у мужчин. Было обнаружено, что в мозге женщин дугообразное ядро содержит в два раза больше соединений с нейронами NKB, чем у мужчин.

Дугообразное ядро ​​обозначено как AR

Рецепторы

Основным рецептором, с которым взаимодействует нейрокинин B, является рецептор нейрокинина 3 (NK3R). Рецептор нейрокинина 3 является частью более крупного семейства рецепторов, связанных с G-белками, которые связывают все белки тахикинина. В то время как нейрокинин B обладает способностью связываться с другими рецепторами нейрокинина, наибольшее сродство имеет группа рецепторов NK3R. Подобно пептиду нейрокинина B, рецептор NK3R, с которым он связывается, кодируется в пяти экзонах гена TACR3 у людей и гена Tacr3 у мышей и других грызунов. Высокие концентрации рецептора NK3R обнаружены как в центральной нервной системе, так и в спинном мозге . Дополнительные рецепторы NK3R также были обнаружены в различных других частях тела, включая: матку, брыжеечную вену, нейроны кишечника и плаценту. Также было обнаружено, что нейрокинин B совмещает определенные рецепторы гонадных стероидных гормонов. К ним относятся рецептор эстрогена (ERα), рецептор прогестерона (PR) и рецептор андрогена . Было обнаружено, что совместная локализация нейронов NKB рядом с этими рецепторами имеет гораздо более высокую концентрацию, чем даже у других пептидов и химических веществ. Обнаружено, что группы клеток кисспептина, нейрокинина B и динорфина совместно локализованы более чем на 95% всех вышеупомянутых рецепторов в дугообразном ядре .

Роль гонадотропин-рилизинг-гормона

Мутации или дефекты в генах TAC3 или TAC3R могут привести к проблемам стероидной обратной связи в контуре генератора импульсов GnRH, вызывая недостаточную стимуляцию GnRH. Отсутствие ГнРГ в конечном итоге приводит к гипогонадизму. Обзор нейрокинина B и его сестринских пептидов, кисспептина и динорфина, у овец показал, что эти группы клеток KNDy (кисспептин, нейрокинин B, динорфин) находятся в прямом контакте с телами нейронов GnRH как в преоптической области, так и в медиобазальном гипоталамусе. Исследователи обнаружили, что эта особенность сохраняется среди видов, включая человека. Из-за высокого процента совместной локализации, обнаруженной с тельцами нейрокинина B и группами рецепторов, предполагается, что нейрокинин b вместе с кисспептином и динорфином играют роль в высвобождении GnRH. Эти результаты важны, поскольку высвобождение гонадолиберина играет ключевую роль в регуляции гормонального контроля в организме человека.

Роль в преэклампсии

Преэклампсия - это заболевание, обнаруживаемое примерно у 5% беременных женщин, обычно проявляющееся на 37-й неделе беременности, с прогнозом от легкого до тяжелого. В то время как легкие формы заболевания не оказывают значительного воздействия на мать или плод, более тяжелые случаи могут привести к сужению кровеносных сосудов, повышению артериального давления и снижению кровотока. Это, в свою очередь, может повредить различные системы органов, включая мозг, печень, почки и сердце. Опасность для плода возникает, когда ограниченный кровоток из-за высокого давления вызывает недостаток кровотока в матке. Это может привести к ряду проблем для плода, включая замедленный рост, недостаток околоплодных вод и отслойку плаценты.

Окраска плаценты H&E во время преэклампсии

Причина преэклампсии неизвестна. Исследования показывают, что тахикининовый пептид нейрокинин B может играть определенную роль, поскольку плацентарная экспрессия гена TAC3, который кодирует NKB, была обнаружена на высоких уровнях у женщин с преэклампсией.

Обычно не локализованный в периферической ткани, высокие уровни гена TAC3 были обнаружены как в плазме матери, так и в плацентарной крови, включая кровь из пуповины. TAC3 в этом случае был способен секретировать NKB, чтобы влиять на кровообращение плода. Дополнительные исследования, проведенные на грызунах с высоким уровнем NKB, показали вазорегуляторные свойства пептида, такие как сужение сосудов, обнаруживаемое при преэклампсии.

Повышенная секреция NKB, по-видимому, вызвана дефектной имплантацией или инвазией эмбриона на стадии трофобласта. В большинстве случаев преэклампсии трофобласт не мог полностью проникнуть в слизистую оболочку матки и был почти постоянным признаком в задокументированных случаях. Это приводит к усилению передачи сигналов факторов NKB. В случае дефектной имплантации NKB жизненно важен для увеличения притока крови к плаценте. Однако похоже, что в зависимости от того, какой рецептор NKB связывается, пептид может вызывать как сужение, так и расширение кровеносных сосудов. Рецептор NK1 был изучен и обнаружил, что он вызывает расширение сосудов, в то время как рецептор NK3 вызывает сужение сосудов. Более высокие уровни рецептора NK3, по-видимому, обнаруживаются у беременных женщин, страдающих преэклампсией. NKB, обычно обнаруживаемый в головном мозге, был обнаружен в плаценте в концентрации, в 2,6 раза превышающей концентрацию NKB в головном мозге, что, возможно, приводит к возникновению преэклампсии у матерей.

Исследования на нечеловеческих животных

Подобно человеческому гену TAC3, Tac2 у грызунов способствует экспрессии пептида нейрокинина B. Были проведены исследования на грызунах, которые сравнили с исследованиями на людях, чтобы выяснить функцию NKB. В случаях, когда исследования на людях невозможны, исследования на грызунах заменяются из-за консервативного сходства между TAC3 и Tac2 и NKB с генами рецепторов TAC3R и Tac2r.

Исследования показывают, что у женщин в постменопаузе наблюдается повышенная экспрессия тахикининовых нейронов в дугообразном ядре.

Чтобы воспроизвести состояние женщины в постменопаузе, используют крысу с удаленными яичниками . Удаление яичников имитирует состояние менопаузы у крыс и позволяет проводить сравнительные исследования. Было обнаружено, что у этих овариэктомированных крыс наблюдалось значительное увеличение количества нейронов NKB в дугообразном ядре.

Наряду с крысами, приматы исследование было проведено, исследуя влияние НКБА и другие пептиды субпопуляции KNDy. Из-за схожести строения мозга обезьяны были хорошими кандидатами для исследования. У людей, как упоминалось ранее, передача сигналов NKB играет жизненно важную роль в секреции гормонов, особенно лютеинизирующего гормона, до наступления полового созревания. На обезьянах было показано, что активация NK3R, рецептора NKB, была связана с высвобождением гормонов, которые происходят до наступления половой зрелости. Это включало первоначальный выпуск гонадолиберина. NKB, обнаруженный в основном в дугообразном ядре человека, находится в основном в гипоталамусе обезьяны. При введении аналогов NKB секретировался пульсирующий гонадолиберин, активирующий гипотальмогипофизарную систему и, следовательно, высвобождающий ЛГ. Исследователи обнаружили, что эти результаты одинаковы как для мозга обезьян, так и для человеческого мозга.

Рекомендации

  1. ^ а б Гудман, Р.Л .; Coolen, LM; Леман, Миннесота (июль 2014 г.). «Роль нейрокинина B в пульсирующей секреции гонадолиберина у овец» . Нейроэндокринология . 99 (1): 18–32. DOI : 10.1159 / 000355285 . PMC  3976461 . PMID  24008670 .
  2. Перейти ↑ Navarro, VM (2013). «Взаимодействие кисспептинов и нейрокинина B» . Adv Exp Med Biol . Успехи экспериментальной медицины и биологии. 784 : 325–347. DOI : 10.1007 / 978-1-4614-6199-9_15 . ISBN 978-1-4614-6198-2. PMC  3858905 . PMID  23550013 .
  3. ^ Ри, Сакамото; hisao, Osada; Ёсинори, Лицука; Кентароу, Масуда; Кенши, Каку; Кацуёси, Секи; Соуэй, Секия (17 апреля 2003 г.). «Профиль концентраций нейрокинина B в материнской и пуповинной крови при нормальной беременности». Клиническая эндокринология . 58 (5): 597–600. DOI : 10.1046 / j.1365-2265.2003.01758.x . PMID  12699441 . S2CID  30312551 .
  4. ^ Б с д е е Леман, Майкл; Coolen, Lique; Гудман, Роберт (август 2010). «Мини-обзор: Кисспептин / нейрокинин B / динорфиновые клетки дугообразного ядра: центральный узел в контроле секреции гонадоторпин-высвобождающего гормона» . Эндокринология . 151 (8): 3479–3489. DOI : 10.1210 / en.2010-0022 . PMC  2940527 . PMID  20501670 .
  5. ^ Хасимото, Тадаши; Учида, Йошики; Окимура, Кейко; Куросава, Кацуро (1986). «Синтез аналогов нейрокинина B и их активность как агонистов и антагонистов». Chem.Pharm .
  6. ^ Б с д е е г Navarro, VM (2013). «Взаимодействие кисспептинов и нейрокинина B» . Adv Exp Med Biol . Успехи экспериментальной медицины и биологии. 784 : 325–347. DOI : 10.1007 / 978-1-4614-6199-9_15 . ISBN 978-1-4614-6198-2. PMC  3858905 . PMID  23550013 .
  7. ^ a b «Преэклампсия» . бэбицентр.
  8. ^ а б в Пейдж, Найджел М (2010). «Нейрокинин B и преэклампсия: десятилетие открытий» . Репродуктивная биология и эндокринология . 8 (1): 4. DOI : 10,1186 / 1477-7827-8-4 . PMC  2817650 . PMID  20074343 .
  9. ^ "Tac2 Tachykinin 2" . NCBI . Проверено 23 апреля 2015 года .
  10. ^ a b Рэнс, Наоми Э .; Брюс, Тами Р. (1994). «Экспрессия гена нейрокинина B увеличивается в дугообразном ядре овариэктомированных крыс». Нейроэндокринология . 60 (4): 337–345. DOI : 10.1159 / 000126768 . PMID  7529897 .
  11. ^ Рамасвами, Суреш; Семинара, Стефани; Баркат Али; Филипп, Чиофи; Амин, Нисар; Плант, Тони (24 мая 2010 г.). «Нейрокинин B стимулирует высвобождение гонадолиберина у самцов обезьян и колокализуется с кисспептином в дугообразном ядре» . Эндокринология . 151 (9): 4494–4503. DOI : 10.1210 / en.2010-0223 . PMC  2940495 . PMID  20573725 .