Цероидный липофусциноз нейронов - Neuronal ceroid lipofuscinosis

Цероидный липофусциноз нейронов
Другие имена	NCL
Конфокальное изображение спинномозгового мотонейрона, на котором гранулы липофусцина окрашены синим и желтым цветом.
Специальность	Эндокринология

Нейрональный цероидный липофусциноз - это общее название для семейства по крайней мере из восьми генетически отдельных нейродегенеративных лизосомных болезней накопления, которые возникают в результате чрезмерного накопления липопигментов ( липофусцина ) в тканях организма. Эти липопигменты состоят из жиров и белков . Их название происходит от основы слова «липо-», которое представляет собой разновидность липида , и от термина «пигмент», используемого потому, что вещества приобретают зеленовато-желтый цвет при просмотре под микроскопом в ультрафиолетовом свете. Эти липофусциновые материалы накапливаются в нейрональных клетках и многих органах, включая печень , селезенку , миокард и почки.

Признаки и симптомы

Классическая характеристика группы нейродегенеративных лизосомных расстройств накопления, называемых нейрональными цероидными липофусцинозами (NCL), заключается в прогрессирующей, постоянной потере двигательных и психологических способностей с серьезным внутриклеточным накоплением липофусцинов, при этом у населения США и Северной Европы наблюдается незначительное увеличение количества липофусцинов. более высокая частота - один случай на 10000. Четыре классических диагноза привлекли наибольшее внимание исследователей и медицинских работников, различающихся по возрасту появления симптомов, продолжительности, ранним проявлениям, таким как слепота или судороги, а также по формам накопления липофусцина.

В раннем инфантильном варианте NCL (также называемом INCL или Santavuori-Haltia) пробанды кажутся нормальными при рождении, но ранняя потеря зрения, приводящая к полной слепоте сетчатки к возрасту 2 лет, является первым признаком заболевания; к 3 годам достигается вегетативное состояние, а к 4 годам изоэлектрические энцефалограммы подтверждают смерть мозга. Поздний инфантильный вариант обычно проявляется в возрасте от 2 до 4 лет припадками и ухудшением зрения. Максимальный возраст до смерти для позднего инфантильного варианта составляет 10–12 лет. Ювенильный NCL (JNCL, болезнь Баттена или Spielmeyer-Vogt) с распространенностью 1 на 100 000, обычно возникает в возрасте от 4 до 10 лет; первые симптомы включают значительную потерю зрения из-за дистрофии сетчатки с судорогами, психологической дегенерацией и возможной смертью в середине-конце 20-30-х годов. Взрослый вариант NCL (ANCL или болезнь Куфа ) менее изучен и обычно проявляется более легкими симптомами; однако, хотя симптомы обычно появляются в возрасте около 30 лет, смерть обычно наступает через 10 лет.

Все мутации, которые были связаны с этим заболеванием, были связаны с генами, участвующими в метаболизме нервных синапсов - чаще всего с повторным использованием белков везикул.

Генетика

NCL в детстве обычно представляют собой аутосомно-рецессивные расстройства; то есть они возникают только тогда, когда ребенок наследует две копии дефектного гена, по одной от каждого родителя. Когда оба родителя несут один дефектный ген , каждый из их детей сталкивается с четвертой вероятностью развития NCL. В то же время каждый ребенок имеет шанс один из двух унаследовать только одну копию дефектного гена. Люди, у которых есть только один дефектный ген, известны как носители, то есть у них не развивается болезнь, но они могут передать ген своим собственным детям. Чаще всего выявляются мутации в гене CLN3 , который расположен на коротком плече хромосомы 16 (16p12.1). Нормальная функция гена в настоящее время неизвестна, но приводит к трансмембранному белку.

NCL у взрослых может передаваться по аутосомно-рецессивному типу (Куф) или, реже, по аутосомно-доминантному типу (Парри). При аутосомно-доминантном наследовании болезнь развивается у всех людей, унаследовавших одну копию гена болезни. В результате ни один из носителей гена не остается незатронутым.

Многие авторитетные источники вместе называют NCL болезнью Баттена.

Диагностика

Поскольку потеря зрения часто является ранним признаком, сначала можно заподозрить NCL во время проверки зрения. Офтальмолог может обнаружить потерю клеток в глазу, которая возникает при трех детских формах NCL. Однако, поскольку такая потеря клеток происходит при других заболеваниях глаз, заболевание нельзя диагностировать только по этому признаку. Часто глазной специалист или другой врач, подозревающий NCL, может направить ребенка к неврологу, врачу, который специализируется на заболеваниях мозга и нервной системы. Чтобы диагностировать NCL, неврологу нужна история болезни пациента и информация из различных лабораторных тестов.

Диагностические тесты, используемые для NCL, включают:

• Отбор образцов кожи или тканей: врач может исследовать небольшой кусочек ткани под микроскопом, чтобы определить типичные отложения NCL. Эти отложения обнаруживаются во многих различных тканях, включая кожу , мышцы , конъюнктиву , прямую кишку и другие. Также можно использовать кровь. Эти отложения принимают характерные формы в зависимости от варианта, при котором они, как утверждается, возникают: зернистые осмофильные отложения (GROD) обычно характерны для INCL, в то время как криволинейные профили, профили отпечатков пальцев и включения смешанного типа обычно встречаются в LINCL, JNCL. , и ANCL соответственно.
• Электроэнцефалограмма или ЭЭГ: ЭЭГ использует специальные участки, помещаемые на кожу головы, для регистрации электрических токов внутри мозга. Это помогает врачам видеть характерные закономерности в электрической активности мозга, свидетельствующие о припадках у пациента .
• Электрические исследования глаз: эти тесты, которые включают в себя зрительно-вызванные реакции и электроретинограммы , могут обнаруживать различные проблемы со зрением, типичные для NCL у детей.
• Сканирование мозга: визуализация может помочь врачам найти изменения во внешнем виде мозга. Наиболее часто используемый метод визуализации - компьютерная томография (КТ), которая использует рентгеновские лучи и компьютер для создания сложной картины тканей и структур мозга. Компьютерная томография может выявить участки мозга, которые разрушаются у пациентов с NCL. Все более распространенным инструментом является магнитно-резонансная томография , при которой для создания изображения мозга используется комбинация магнитных полей и радиоволн вместо излучения.
• Ферментный анализ: недавней разработкой в ​​диагностике NCL является использование ферментных анализов, которые ищут определенные недостающие лизосомальные ферменты только для младенческих и поздних младенческих версий. Это быстрый и простой диагностический тест.

Типы

Старая классификация NCL делила состояние на четыре типа (CLN1, CLN2, CLN3 и CLN4) в зависимости от возраста начала, в то время как в более новых классификациях его разделяли по ассоциированному гену.

CLN4 (в отличие от CLN1, CLN2 и CLN3) не был картирован с конкретным геном.

Тип	Описание	OMIM	Ген
Тип 1	Инфантильная NCL ( болезнь Сантавуори – Халтии , INCL): начинается в возрасте от 6 месяцев до 2 лет и быстро прогрессирует. Больные дети не могут развиваться и имеют аномально маленькие головы ( микроцефалия ). Также типичны короткие резкие мышечные сокращения, называемые миоклоническими подергиваниями. Первоначальные признаки этого расстройства включают задержку психомоторного развития с прогрессирующим ухудшением, другие двигательные расстройства или судороги. Инфантильная форма развивается быстрее всего, и дети доживают до середины детства. Ген, ответственный за младенческий NCL, был идентифицирован в некоторых случаях ювенильного / взрослого начала. Считается, что у этих пациентов наблюдается частичная выработка ферментов, что приводит к длительному, менее тяжелому течению заболевания.	256730	PPT1
Тип 2	Поздняя младенческая NCL ( болезнь Янского- Бельшовского, LINCL) начинается в возрасте от 2 до 4 лет. Типичными ранними признаками являются потеря мышечной координации ( атаксия ) и судороги, а также прогрессирующее ухудшение умственного развития, хотя у пораженных детей может наблюдаться задержка речи от легкой до тяжелой. развитие задолго до появления других симптомов. Эта форма быстро прогрессирует и заканчивается смертью в возрасте от 8 до 12 лет.	204500	TPP1
Тип 3	Ювенильная NCL ( болезнь Баттена , JNCL) начинается в возрасте от 5 до 8 лет. Типичными ранними признаками являются прогрессирующая потеря зрения, судороги, атаксия или неуклюжесть. Эта форма прогрессирует менее быстро и заканчивается смертью в конце подросткового возраста или в начале 20-летнего возраста, хотя, как известно, некоторые доживают до 30-летнего возраста.	204200	CLN3
Тип 4	NCL у взрослых ( болезнь Куфса , ANCL) обычно начинается в возрасте до 40 лет, вызывает более легкие симптомы, которые медленно прогрессируют и не вызывают слепоты. Хотя возраст смерти варьируется среди пораженных людей, эта форма действительно сокращает продолжительность жизни.	204300 (AR), 162350 (AD)	CLN6 DNAJC5
Тип 5	Финский поздний младенец (Finnish late infantile option, vLINCL) - идентифицирован в Финляндии	256731	CLN5
Тип 6	Вариант позднего младенчества (поздний инфантильный вариант, vLINCL) - выявлен в Коста-Рике, Южной Америке, Португалии, Великобритании и других странах.	601780	CLN6
Тип 7	CLN7	610951	MFSD8
Тип 8	CLN8 Северная эпилепсия, прогрессирующая эпилепсия с умственной отсталостью (EPMR)	610003	CLN8
Тип 8	Турецкий поздний инфантильный возраст (турецкий поздний инфантильный вариант, vLINCL) - выявлен в Турции	600143	CLN8
Тип 9	Выявлен в Германии и Сербии	609055	Неизвестно, но возможно регулятор дигидроцерамидсинтазы
Тип 10	CLN10 (врожденный, дефицит катепсина D)	116840	CTSD

Мутации

Инфантильная форма

Нонсенс и мутации сдвига рамки считывания в гене CLN1 (расположенном в 1p32) всегда вызывают классический INCL, в то время как некоторые миссенс-мутации были связаны с ANCL в дополнение к младенческим и ювенильным формам. Мутация обычно приводит к недостаточной форме лизосомального фермента, называемого пальмитоил- протеинтиоэстеразой 1 (PPT1).

Дикого типа PPT1 является 306- аминокислоты полипептида , который , как правило , цель для транспорта в лизосомы по манноза - 6-фосфат рецептор-опосредованного пути (М6Р). Здесь белок, по-видимому, выполняет функцию удаления остатков пальмитата , расщепляя тиоэфирные связи в s-ацилированных (или пальмитоилированных) белках, способствуя их распаду. Дефектные полипептиды, однако, не могут выйти из эндоплазматического ретикулума (ER), скорее всего, из-за неправильной укладки ; дальнейший анализ этого пути может служить для классификации INCL среди недостаточности лизосомальных ферментов. Ген PPT человека показывает 91% сходства с PPT крупного рогатого скота и 85% сходства с PPT крысы ; Эти данные показывают, что ген PPT является высококонсервативным и, вероятно, играет жизненно важную роль в метаболизме клеток. Кроме того, было показано, что накопление дефектного PPT1 в ER вызывает повышенное высвобождение Ca2 +. Это событие, изменяющее гомеостаз, приводит к увеличению проницаемости митохондриальной мембраны и последующей активации каспазы-9 , что в конечном итоге приводит к накоплению поли (АДФ-рибозы) полимеразы в расщелине и без нее и, в конечном итоге, к апоптозу .

Поздняя младенческая форма

Ген CLN2 кодирует белок размером 46 кДа, называемый лизосомальной трипептидилпептидазой I ( TPP1 ), который отщепляет трипептиды от концевых аминогрупп частично развернутых белков. Мутации этого гена обычно приводят к фенотипу LINCL.

27 апреля 2017 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило церлипоназу альфа (Brineura) в качестве первого специального препарата для лечения NCL. Это заместительная ферментная терапия, производимая с помощью технологии рекомбинантной ДНК . Активный ингредиент Brineura, церлипоназа альфа , предназначен для замедления потери способности ходить у педиатрических пациентов с симптомами в возрасте 3 лет и старше с поздним инфантильным нейрональным цероидным липофусцинозом 2 типа (CLN2), также известным как дефицит TPP1. Бринейра вводится в спинномозговую жидкость путем инфузии через хирургически имплантированный резервуар и катетер в голове (устройство для внутрижелудочкового доступа).

Ювенильная форма

Все мутации , приводящие в варианте ювенильного из NCL было показано , что происходит в CLN3 гена на 16p12; из известных мутаций, вызывающих JNCL, 85% являются результатом делеции размером 1,02 kb с потерей аминокислот 154–438, тогда как оставшиеся 15%, по-видимому, являются результатом либо точечных мутаций, либо мутаций сдвига рамки считывания . Ген CLN3 дикого типа кодирует белок, функция которого неизвестна, но исследования дрожжевого ортолога CLN3 , продукт которого называется батенином (в честь его очевидной связи с болезнью Баттена или JNCL), показали, что этот белок может играть роль роль в гомеостазе лизосомального pH . Более того, недавние исследования также подтвердили роль белка в дефиците катепсина D ; сверхэкспрессия дефектного белка, по-видимому, оказывает значительное влияние на процессинг катепсина D, что предполагает накопление субъединицы C АТФ-синтазы. Только недавно исследования на людях показали дефицит лизосомальной аспартил протеиназы катепсина D.

Взрослая доминантная форма

От 1,3 до 10% случаев приходится на взрослую форму. Возраст начала варьирует (6–62 года). Описаны два основных клинических подтипа: прогрессирующая миоклоническая эпилепсия (тип A) и деменция с двигательными нарушениями, такими как мозжечковые, экстрапирамидные признаки и дискинезия (тип B). В отличие от других NCL, дегенерация сетчатки отсутствует. Патологически цероид-липофусцин накапливается в основном в нейронах и содержит субъединицу С митохондриальной АТФ-синтазы .

Было показано, что два независимых семейства имеют мутации в гене DNAJC5 - одно с трансверсией, а другое с делеционной мутацией. Мутации происходят в домене цистеиновой цепи, который необходим для нацеливания на мембрану / связывания, пальмитоилирования и олигомеризации кодируемого протеина цистеинового протеина цепи альфа (CSPα). Мутации резко снижают сродство CSPα к мембране. Во втором отчете также было обнаружено, что это заболевание связано с этим геном.

Уход

В настоящее время ни одно широко распространенное лечение не может вылечить, замедлить или остановить симптомы у подавляющего большинства пациентов с NCL, но припадки можно контролировать или уменьшить с помощью противоэпилептических препаратов. Кроме того, физиотерапия, речевая терапия и профессиональная терапия могут помочь пострадавшим пациентам сохранять работоспособность как можно дольше. Несколько экспериментальных методов лечения находятся в стадии исследования.

Цистагон

В 2001 году сообщалось , что лекарство, используемое для лечения цистиноза , редкого генетического заболевания, которое может вызвать почечную недостаточность, если его не лечить, было полезным при лечении детской формы NCL. Предварительные результаты сообщают, что препарат полностью очистил запасы лейкоцитов у первых шести пациентов, а также замедлил быструю нейродегенерацию младенческой NCL. В настоящее время проводятся два испытания препарата для младенческой NCL, в обоих из которых используется цистагон.

Генная терапия

Генная терапия испытание с использованием adenoassociated вектора вируса под названием AAV2CUhCLN2 началась в июне 2004 года в попытке лечить проявления позднего инфантильного NCL. Испытание проводилось Медицинским колледжем Вейля при Корнельском университете при финансовой поддержке Nathan's Battle Foundation. По сообщениям, в мае 2008 года генная терапия, назначенная реципиентам, была «безопасной и в среднем значительно замедлила прогрессирование болезни в течение 18-месячного периода наблюдения» и «предположила, что более высокие дозы и лучшая система доставки могут принесут большую пользу ».

Второе испытание генной терапии для поздней младенческой NCL с использованием аденоассоциированного вируса, полученного из макаки-резуса (разновидность обезьяны Старого Света ) под названием AAVrh.10, началось в августе 2010 года и снова проводится Медицинским колледжем Вейлла Корнельского университета. Модели на животных поздних младенческих NCL показали, что система доставки AAVrh.10 «была намного более эффективной, давая лучшее распространение генного продукта и значительно улучшая выживаемость».

Третье испытание генной терапии с использованием той же системы доставки AAVrh.10 началось в 2011 году и было расширено, чтобы включить пациентов с поздним младенческим возрастом NCL с умеренными и тяжелыми нарушениями или необычными генотипами, и использует новый метод введения, который сокращает время общей анестезии на 50%. чтобы свести к минимуму возможные неблагоприятные побочные эффекты.

Флупиртин

Было высказано предположение, что болеутоляющее, доступное в нескольких европейских странах, флупиртин , возможно, замедлит прогрессирование NCL, особенно в юношеских и поздних инфантильных формах. Однако официальной поддержки судебных разбирательств в этом месте не проводилось. В настоящее время препарат доступен для семей NCL из Германии, в Медицинском центре Университета Дьюка в Дареме, Северная Каролина , или в Больнице для больных детей в Торонто .

Стволовые клетки

20 октября 2005 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило первую фазу клинических испытаний нервных стволовых клеток для лечения болезни Баттена в младенческом и позднем возрасте. Последующее одобрение независимого наблюдательного совета также одобрило терапию стволовыми клетками в начале марта 2006 года. Это лечение будет первой трансплантацией фетальных стволовых клеток, проведенной людям. Терапия разрабатывается Stem Cells Inc и, по оценкам, обслуживает шесть пациентов. Лечение предполагалось провести в Орегоне.

Ювенильный NCL недавно был внесен в список на веб-сайте Федеральных клинических испытаний для проверки эффективности трансплантации костного мозга или стволовых клеток при этом заболевании. Была предпринята попытка трансплантации костного мозга при поздней младенческой форме NCL с неутешительными результатами; хотя трансплантат мог замедлить начало болезни, в конечном итоге у ребенка развилась болезнь и он умер в 1998 году.

Испытания, проверяющие эффективность трансплантатов костного мозга при младенческой NCL в Финляндии, также не оправдали ожиданий, и сообщалось лишь о небольшом замедлении заболеваемости.

Иммунодепрессанты

В конце 2007 г. д-р Дэвид Пирс и др. сообщили, что Селлсепт , иммунодепрессант, обычно используемый при трансплантации костного мозга , может быть полезен для замедления развития ювенильной NCL.

Заместительная ферментная терапия

27 апреля 2017 года FDA США одобрило церлипоназу альфа в качестве первого специального препарата для лечения NCL.

Эпидемиология

Заболеваемость может сильно варьироваться от типа к типу и от страны к стране.

В Германии одно исследование показало, что заболеваемость составляет 1,28 на 100 000 человек.

Исследование, проведенное в Италии, показало, что заболеваемость составляет 0,56 на 100 000 человек.

Исследование, проведенное в Норвегии, показало, что заболеваемость составила 3,9 на 100 000 за период с 1978 по 1999 год, с более низким уровнем в более ранние десятилетия.

История

19 век

Первые вероятные случаи этого состояния были описаны в 1826 году в норвежском медицинском журнале доктором Кристианом Стенгелем, который описал четырех пострадавших братьев и сестер в небольшом горнодобывающем поселении в Норвегии. Хотя никаких патологических исследований на этих детях не проводилось, клинические описания настолько лаконичны, что диагноз типа Шпильмейера-Шегрена (ювенильный) полностью оправдан.

1900-1950 гг.

Более фундаментальные наблюдения были сделаны Ф.Э. Баттеном в 1903 году и Генрихом Фогтом в 1905 году, которые выполнили обширные клинико-патологические исследования на нескольких семьях. Ретроспективно эти статьи показывают, что авторы сгруппировали вместе различные типы синдрома. Более того, Баттен, по крайней мере в течение некоторого времени, настаивал на том, что описанное им состояние явно отличается от болезни Тея-Сакса , прототипа нейронального лизосомного расстройства, которое теперь идентифицируется как ганглиозидоз GM2 типа A. Примерно в то же время Вальтер Шпильмейер подробно сообщил исследования трех братьев и сестер, страдающих типом Шпильмейера-Шегрена (подростковый), что привело его к очень твердому утверждению, что это заболевание не связано с болезнью Тея-Сакса . Впоследствии, однако, патоморфологические исследования Кароли Шаффера заставили этих авторов изменить свое мнение до такой степени, что они переклассифицировали свои соответствующие наблюдения как варианты болезни Тея – Сакса, что вызвало путаницу, продолжавшуюся около 50 лет.

В 1913–14 годах Макс Бельшовски описал позднюю инфантильную форму NCL. Однако все формы по-прежнему считались принадлежащими к группе «семейных амавротических идиотий», прототипом которой был Тай-Сакс.

В 1931 году шведский психиатр и генетик Торстен Сьегрен представил 115 случаев с обширной клинической и генетической документацией и пришел к выводу, что болезнь, которая теперь называется типом Spielmeyer-Sjogren (ювенильный), генетически отделена от болезни Тай-Сакса.

1950 по сегодняшний день

Исходя из тщательных морфологических наблюдений Spielmeyer, Hurst, Sjovall и Ericsson, Земан и Альперт предприняли решительные попытки задокументировать ранее предполагавшуюся пигментную природу нейронных отложений при определенных типах нарушений памяти. Одновременно Терри, Кори и Свеннергольм продемонстрировали специфическую ультраструктуру и биохимию болезни Тея-Сакса, и эти разработки привели к четкой идентификации, а также к отделению NCL от болезни Тея-Сакса Земаном и Донахью. В то время было высказано предположение, что поздняя инфантильная (Янский-Бельшовский), ювенильная (Шпильмейер-Фогт) и взрослая форма (Куфс) сильно отличались от болезни Тея-Сакса в отношении химической патологии и ультраструктуры, а также отличается от других форм сфинголипидозов .

Впоследствии Сантавуори и Халтия показали, что существует инфантильная форма NCL, которую Земан и Дайкен включили в тип Янского-Бельшовского.

использованная литература

внешние ссылки

• GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о нейрональном цероид-липофусцинозе

Классификация	D МКБ - 10 : E75.4 МКБ - 9-СМ : 330,1 MeSH : D009472
Внешние ресурсы	MedlinePlus : 001613 eMedicine : нейро / 498 Сиротка : 216