Нейропептид - Neuropeptide

Нейропептид Y

Нейропептиды - это химические посредники, состоящие из небольших цепочек аминокислот , которые синтезируются и высвобождаются нейронами . Нейропептиды обычно связываются с рецепторами, связанными с G-белком (GPCR), чтобы модулировать нервную активность и другие ткани, такие как кишечник, мышцы и сердце.

Известно более 100 нейропептидов, представляющих самый большой и разнообразный класс сигнальных молекул в нервной системе. Нейропептиды синтезируются из крупных белков-предшественников, которые расщепляются и посттрансляционно процессируются, а затем упаковываются в плотные сердцевинные везикулы. Нейропептиды часто высвобождаются совместно с другими нейропептидами и нейротрансмиттерами в одном нейроне, вызывая множество эффектов. После высвобождения нейропептиды могут широко диффундировать, поражая широкий круг мишеней.

Синтез

Нейропептиды синтезируются из больших неактивных белков-предшественников, называемых препропептидами. Препропептиды содержат последовательности для семейства отдельных пептидов и часто содержат повторяющиеся копии одних и тех же пептидов в зависимости от организма. Помимо пептидных последовательностей-предшественников, препропептиды также содержат сигнальный пептид, спейсерные пептиды и сайты расщепления. Последовательность сигнального пептида направляет белок по секреторному пути, начиная с эндоплазматического ретикулума . Последовательность сигнального пептида удаляется в эндоплазматическом ретикулуме, давая пропептид. Пропептид попадает в аппарат Гольджи, где протеолитически расщепляется и превращается в несколько пептидов. Пептиды упакованы в везикулы с плотным ядром, где может происходить дальнейшее расщепление и процессинг, например С-концевое амидирование. Плотные сердцевинные везикулы транспортируются по нейрону и могут высвобождать пептиды в синаптической щели, теле клетки и вдоль аксона.

Механизм

Нейропептиды высвобождаются плотными сердцевинными везикулами после деполяризации клетки. Некоторые данные показывают, что нейропептиды высвобождаются после высокочастотного возбуждения или взрывов, что позволяет отличить плотный сердцевинный пузырь от высвобождения синаптического пузырька. Нейропептиды используют объемную передачу и не захватываются быстро, позволяя диффузии через широкие области (от нм до мм) для достижения целей. Почти все нейропептиды связываются с GPCR, вызывая каскады вторичных мессенджеров для модуляции нейронной активности в длительных временных масштабах.

Экспрессия нейропептидов в нервной системе разнообразна. Нейропептиды часто высвобождаются совместно с другими нейропептидами и нейротрансмиттерами, что дает разнообразие эффектов в зависимости от комбинации высвобождения. Например, вазоактивный кишечный пептид обычно высвобождается совместно с ацетилхолином. Высвобождение нейропептида также может быть специфическим. У личинок дрозофилы , например, гормон эклозии экспрессируется всего в двух нейронах.

Открытие

Первый нейропептид, Вещество P , был открыт Ульфом фон Эйлером и Джоном Гаддумом в 1931 году. В начале 1900-х годов химические посредники были грубо извлечены из всего мозга и тканей животных и изучены на предмет их физиологических эффектов. Пытаясь выделить и изучить ацетилхолин, фон Эйлер и Гаддум сделали неочищенный порошковый экстракт из цельного мозга и кишечника лошади и обнаружили, что он вызывает сокращение мышц и снижает кровяное давление. Атропин не устраняет эти эффекты и, следовательно, не может быть приписан только ацетилхолину. Вещество P было впервые очищено и секвенировано в 1971 году Майклом Чангом и Сьюзан Лиман, что позволило выявить его пептидную цепь из 11 аминокислот. Подобные методы использовались для идентификации других нейропептидов в начале 1950-х, таких как вазопрессин и окситоцин.

У насекомых проктолин был первым нейропептидом, который был выделен и секвенирован. В 1975 году Элвин Старрат и Брайан Браун извлекли пентапептид из мышц задней кишки таракана и обнаружили, что его применение усиливает мышечные сокращения. В то время как Старрат и Браун первоначально думали о проктолине как о возбуждающем нейротрансмиттере, позже проктолин был подтвержден как нейромодулирующий пептид.

Термин «нейропептид» впервые был использован в 1970-х Дэвидом де Видом , который изучал влияние пептидных гормонов АКТГ , МСГ и вазопрессина на обучение и память.

Рецепторные мишени

Большинство нейропептидов действуют на рецепторы, связанные с G-белком (GPCR). Нейропептиды-GPCR делятся на два семейства: родопсиноподобные и секретиновые. Большинство пептидов активируют один GPCR, в то время как некоторые активируют несколько GPCR (например, AstA, AstC, DTK). Отношения связывания пептид-GPCR высоко консервативны у животных. Помимо консервативных структурных взаимоотношений, некоторые функции пептид-GPCR также сохраняются во всем царстве животных. Например, передача сигналов нейропептида F / нейропептида Y структурно и функционально консервативна у насекомых и млекопитающих.

Хотя пептиды в основном нацелены на метаботропные рецепторы, есть некоторые свидетельства того, что нейропептиды связываются с другими рецепторами-мишенями. Пептидно-управляемые ионные каналы (FMRFамид-управляемые натриевые каналы) были обнаружены у улиток и гидры. Другие примеры мишеней, не связанных с GPCR, включают: инсулиноподобные пептиды и рецепторы тирозинкиназ у Drosophila, предсердный натрийуретический пептид и гормон эклозии с мембраносвязанными рецепторами гуанилилциклазы у млекопитающих и насекомых.

Примеры

Многие популяции нейронов имеют отличительные биохимические фенотипы. Например, в одном из субпопуляции около 3000 нейронов в дугообразном ядре в гипоталамусе , три аноректические пептиды совместной экспрессии: α-меланоцитов-стимулирующий гормон (α-МСГ), галанин-подобный пептид , и кокаин и-amphetamine- регулируемый транскрипт (CART), а в другой субпопуляции коэкспрессируются два орексигенных пептида, нейропептид Y и родственный агути пептид (AGRP). Это не единственные пептиды в дугообразном ядре; β-эндорфин , динорфин , энкефалин , галанин , грелин , гормон высвобождения гормона роста , нейротензин , нейромедин U и соматостатин также экспрессируются в субпопуляциях дугообразных нейронов. Все эти пептиды высвобождаются централизованно и действуют на другие нейроны на определенных рецепторах. Нейроны нейропептида Y также образуют классический тормозной нейромедиатор ГАМК .

У беспозвоночных также много нейропептидов. CCAP выполняет несколько функций, включая регулирование частоты сердечных сокращений, аллатостатин и проктолин регулируют потребление пищи и рост, бурсикон контролирует загар кутикулы, а коразонин играет роль в пигментации и линьке кутикулы.

Пептидные сигналы играют роль в обработке информации, которая отличается от таковой обычных нейротрансмиттеров, и многие из них, по-видимому, особенно связаны с определенным поведением. Например, окситоцин и вазопрессин оказывают поразительное и специфическое воздействие на социальное поведение, включая материнское поведение и парные связи. Ниже приводится список нейроактивных пептидов, сосуществующих с другими нейротрансмиттерами. Названия передатчиков выделены жирным шрифтом.

Норэпинефрин (норадреналин). В нейронах группы клеток А2 в ядре солитарного тракта норадреналин сосуществует с:

ГАМК

Ацетилхолин

Допамин

Адреналин (адреналин)

Серотонин (5-HT)

Некоторые нейроны производят несколько разных пептидов. Например, вазопрессин сосуществует с динорфином и галанином в магноцеллюлярных нейронах супраоптического ядра и паравентрикулярного ядра , а также с CRF (в парвоцеллюлярных нейронах паравентрикулярного ядра ).

Окситоцин в супраоптическом ядре сосуществует с энкефалином , динорфином , транскриптом, регулируемым кокаином и амфетамином (CART), и холецистокинином .