Нейрозащита - Neuroprotection

Нейропротекция относится к относительному сохранению структуры и / или функции нейронов . В случае продолжающегося инсульта (нейродегенеративного инсульта) относительное сохранение целостности нейронов подразумевает снижение скорости потери нейронов с течением времени, что может быть выражено в виде дифференциального уравнения. Это широко изученный вариант лечения многих заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), включая нейродегенеративные заболевания, инсульт , черепно-мозговые травмы , травмы спинного мозга и неотложное лечение потребления нейротоксинов (например, метамфетамина).передозировки). Нейрозащита направлена ​​на предотвращение или замедление прогрессирования заболевания и вторичных повреждений путем остановки или, по крайней мере, замедления потери нейронов . Несмотря на различия в симптомах или травмах, связанных с расстройствами ЦНС , многие механизмы нейродегенерации одинаковы. Общие механизмы повреждения нейронов включают снижение доставки кислорода и глюкозы в мозг, энергетический сбой, повышение уровня окислительного стресса , митохондриальную дисфункцию, эксайтотоксичность., воспалительные изменения, накопление железа и агрегация белков. Из этих механизмов нейропротекторное лечение часто направлено на окислительный стресс и эксайтотоксичность, оба из которых тесно связаны с расстройствами ЦНС. Окислительный стресс и эксайтотоксичность могут не только вызывать гибель нейронных клеток, но и в сочетании они имеют синергетические эффекты, вызывающие даже большую деградацию, чем сами по себе. Таким образом, ограничение эксайтотоксичности и окислительного стресса является очень важным аспектом нейрозащиты. Обычными нейрозащитными средствами являются антагонисты глутамата и антиоксиданты , которые направлены на ограничение эксайтотоксичности и окислительного стресса соответственно.

Эксайтотоксичность

Эксайтотоксичность глутамата является одним из наиболее важных механизмов, которые, как известно, вызывают гибель клеток при нарушениях ЦНС . Чрезмерное возбуждение рецепторов глутамата , в частности рецепторов NMDA , позволяет увеличить приток ионов кальция (Ca ²⁺ ) из-за отсутствия специфичности в ионном канале, открывающемся при связывании глутамата. Когда Са ²⁺ накапливается в нейроне, уровни буферизации митохондриальной секвестрации Са ²⁺ превышаются, что имеет серьезные последствия для нейрона. Поскольку Ca ²⁺ является вторичным посредником и регулирует большое количество последующих процессов, накопление Ca ²⁺ вызывает неправильную регуляцию этих процессов, что в конечном итоге приводит к гибели клеток. Считается, что Ca ²⁺ вызывает нейровоспаление, ключевой компонент всех расстройств ЦНС.

Антагонисты глутамата

Антагонисты глутамата являются основным средством лечения, используемым для предотвращения или помощи в контроле эксайтотоксичности при расстройствах ЦНС. Целью этих антагонистов является ингибирование связывания глутамата с рецепторами NMDA , так что можно избежать накопления Ca ²⁺ и, следовательно, эксайтотоксичности. Использование антагонистов глутамата представляет собой огромное препятствие, поскольку лечение должно преодолевать избирательность, так что связывание ингибируется только при наличии эксайтотоксичности. Ряд антагонистов глутамата был исследован в качестве вариантов при расстройствах ЦНС, но обнаружено, что многие из них неэффективны или имеют непереносимые побочные эффекты. Антагонисты глутамата - горячая тема для исследований. Ниже приведены некоторые методы лечения, которые имеют многообещающие результаты в будущем:

• Эстроген: 17β-эстрадиол помогает регулировать эксайтотоксичность, ингибируя рецепторы NMDA, а также другие рецепторы глутамата.
• Гинсенозид Rd: результаты исследования показывают, что гинсенозид Rd снижает эксайтотоксичность глутамата. Важно отметить, что клинические испытания препарата у пациентов с ишемическим инсультом показали его эффективность и неинвазивность.
• Прогестерон : хорошо известно, что введение прогестерона помогает предотвратить вторичные травмы у пациентов с черепно-мозговой травмой и инсультом.
• Симвастатин : было показано, что введение на моделях болезни Паркинсона оказывает выраженное нейропротекторное действие, включая противовоспалительное действие, из-за модуляции рецептора NMDA.
• Мемантин : как низкоаффинный антагонист NMDA, который является неконкурентоспособным, мемантин ингибирует индуцированную NMDA эксайтотоксичность, сохраняя при этом определенную степень передачи сигналов NMDA.
• Рилузол - антиглутаматергический препарат, используемый для замедления прогрессирования бокового амиотрофического склероза.

Окислительный стресс

Повышенный уровень окислительного стресса может быть вызвана частично нейровоспаления, который является высоко признанной частью ишемии головного мозга, а также многих нейродегенеративных заболеваний , включая болезнь Паркинсона , болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз . Повышенные уровни окислительного стресса широко используются при нейропротективном лечении из-за их роли в возникновении апоптоза нейронов. Окислительный стресс может напрямую вызывать гибель нейронных клеток или запускать каскад событий, который приводит к неправильному свертыванию белка, протеасомной дисфункции, митохондриальной дисфункции или активации глиальных клеток. Если запускается одно из этих событий, происходит дальнейшая нейродеградация, поскольку каждое из этих событий вызывает апоптоз нейронных клеток. Снижая окислительный стресс с помощью нейрозащитного лечения, можно подавить дальнейшую нейродеградацию.

Антиоксиданты

Антиоксиданты - это основное лечение, используемое для контроля уровня окислительного стресса. Антиоксиданты устраняют активные формы кислорода , которые являются основной причиной нейродеградации. Эффективность антиоксидантов в предотвращении дальнейшей нейродеградации не только зависит от болезни, но также может зависеть от пола, этнической принадлежности и возраста. Ниже перечислены распространенные антиоксиданты, которые показали свою эффективность в снижении окислительного стресса по крайней мере при одном нейродегенеративном заболевании:

• Ацетилцистеин : он нацелен на широкий спектр факторов, имеющих отношение к патофизиологии множества психоневрологических расстройств, включая глутаматергическую передачу, антиоксидантный глутатион, нейротрофины, апоптоз, митохондриальную функцию и воспалительные пути.
• Кроцин : полученный из шафрана , кроцин является мощным нейрональным антиоксидантом .
• Эстроген: было показано, что 17α-эстрадиол и 17β-эстрадиол являются эффективными антиоксидантами. Потенциал этих препаратов огромен. 17α-эстрадиол является неэстрогенным стереоизомером 17β-эстрадиола. Эффективность 17α-эстрадиола важна, потому что она показывает, что механизм зависит от присутствия конкретной гидроксильной группы, но не зависит от активации рецепторов эстрогена. Это означает, что можно разработать больше антиоксидантов с объемными боковыми цепями, чтобы они не связывались с рецептором, но при этом обладали антиоксидантными свойствами.
• Рыбий жир : он содержит n-3 полиненасыщенные жирные кислоты, которые, как известно, компенсируют окислительный стресс и митохондриальную дисфункцию. Он обладает высоким потенциалом нейропротективности, и в настоящее время проводится множество исследований, посвященных его влиянию на нейродегенеративные заболевания.
• Миноциклин : миноциклин - это полусинтетическое соединение тетрациклина, способное преодолевать гематоэнцефалический барьер. Он известен как сильный антиоксидант и обладает широкими противовоспалительными свойствами. Было показано, что миноцилин обладает нейропротективной активностью в ЦНС при болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и БАС.
• PQQ : пирролохинолинхинон (PQQ) как антиоксидант имеет несколько способов нейрозащиты.
• Ресвератрол : Ресвератрол предотвращает окислительный стресс, снижая цитотоксичность, вызванную перекисью водорода, и внутриклеточное накопление АФК. Было показано, что он оказывает защитное действие при множественных неврологических расстройствах, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз и БАС, а также при церебральной ишемии.
• Винпоцетин : Винпоцетин оказывает нейропротекторное действие при ишемии мозга за счет воздействия на катионные каналы, рецепторы глутамата и другие пути. Снижение уровня дофамина, продуцируемого винпоцетином, может способствовать его защитному действию от окислительного повреждения, особенно в структурах, богатых дофамином. Винпоцетин как уникальное противовоспалительное средство может быть полезным для лечения нейровоспалительных заболеваний. Увеличивает церебральный кровоток и оксигенацию.
• ТГК : Дельта-9-тетрагидроканнабинол оказывает нейропротекторное и антиоксидантное действие, подавляя нейротоксичность NMDA в культурах нейронов, подверженных токсическим уровням нейромедиатора глутамата.
• Витамин E : Витамин E как антиоксидант по-разному реагирует на лечение в зависимости от нейродегенеративного заболевания. Он наиболее эффективен при болезни Альцгеймера и, как было показано, имеет сомнительный нейрозащитный эффект при лечении БАС. Мета-анализ с участием 135 967 участников показал, что существует значительная взаимосвязь между дозировкой витамина E и смертностью от всех причин, при этом дозы, равные или превышающие 400 МЕ в день, показывают увеличение смертности от всех причин. Однако наблюдается снижение смертности от всех причин при более низких дозах, оптимальная - 150 МЕ в день. Витамин Е неэффективен для нейропротекции при болезни Паркинсона.

Стимуляторы

Стимуляторы рецепторов NMDA могут вызывать эксайтотоксичность глутамата и кальция и нейровоспаление . Однако некоторые другие стимуляторы в соответствующих дозах могут обладать нейрозащитным действием.

• Селегилин : было показано, что он замедляет раннее прогрессирование болезни Паркинсона и задерживает появление инвалидности в среднем на девять месяцев.
• Никотин : в исследованиях с участием обезьян и людей было показано, что он задерживает начало болезни Паркинсона.
• Кофеин : защищает от болезни Паркинсона. Кофеин индуцирует синтез глутатиона в нейронах, способствуя захвату цистеина, что приводит к нейропротекции.

Другие нейропротективные методы лечения

Существуют другие варианты нейрозащитного лечения, нацеленные на различные механизмы нейродеградации. Продолжаются исследования, направленные на поиск любого метода, эффективного для предотвращения возникновения или прогрессирования нейродегенеративных заболеваний или вторичных травм. Это включает:

• Ингибиторы каспазы : они в основном используются и изучаются из-за их антиапоптотического действия.
• Трофические факторы : изучается использование трофических факторов для нейропротекции при расстройствах ЦНС, особенно при БАС. Потенциально нейрозащитные трофические факторы включают CNTF , IGF-1 , VEGF и BDNF.
• Терапевтическая гипотермия : это изучается как вариант нейрозащитного лечения для пациентов с черепно-мозговой травмой и, как предполагается, помогает снизить внутричерепное давление.
• Сообщалось, что эритропоэтин защищает нервные клетки от индуцированной гипоксией токсичности глутамата (см. Эритропоэтин в нейрозащите ).
• Литий оказывает нейропротекторное действие и стимулирует нейрогенез через несколько сигнальных путей; он ингибирует киназу-3 гликогенсинтазы (GSK-3), активирует нейротрофины и факторы роста (например, нейротрофический фактор головного мозга (BDNF)), модулирует воспалительные молекулы, активирует нейропротективные факторы (например, B-клеточная лимфома-2 (Bcl- 2), белок теплового шока 70 (HSP-70)) и одновременно подавляет проапоптотические факторы. Было показано, что литий снижает гибель нейронов, активацию микроглии, индукцию циклооксигеназы-2, уровни амилоида-β (Aβ) и гиперфосфорилированного тау, сохраняет целостность гематоэнцефалического барьера, снижает неврологический дефицит и психические расстройства, а также улучшает обучение и результат памяти.
• Neuroprotectin D1 и другие neuroprotectins (см специализированной proresolving посредников # DHA-производные protectins / neuroprotectins ) и некоторые resolvins серии D (т.е. RvD1, RvD2, RvD3, RvD4, RvD5 и RvD6; см специализированной proresolving медиаторов # DHA , полученные Resolvins ) представляют собой докозаноидные метаболиты омега-3 жирной кислоты , докозагексаеновой кислоты (DHA), в то время как резольвины серии E (RvD1, RvD2 и RvD3; см. специализированные прорезолирующие медиаторы. Резольвины, полученные из EPA (т.е. RvE) ) являются эйкозаноидными метаболитами омега-3. жирная кислота, эйкозапентаеновая кислота (EPA). Эти метаболиты, которые образуются под действием ферментов клеточной липоксигеназы , циклооксигеназы и / или цитохрома P450 на DHA или EPA, обладают мощной противовоспалительной активностью и являются нейропротективными в различных моделях неврологических заболеваний, связанных с воспалением, таких как как различные дегенеративные заболевания, включая болезнь Альцгеймера. Метаболически устойчивый аналог RvE1 находится в разработке для лечения заболеваний сетчатки, а миметики нейропротектина D1 находятся в разработке для лечения нейродегенеративных заболеваний и потери слуха.

Смотрите также

• Нейродегенерация
• Нейрорегенерация

использованная литература

дальнейшее чтение

Статьи

Книги